DK143854B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-hydroxy-alfa-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre eller derivater deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-hydroxy-alfa-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre eller derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143854B DK143854B DK150273AA DK150273A DK143854B DK 143854 B DK143854 B DK 143854B DK 150273A A DK150273A A DK 150273AA DK 150273 A DK150273 A DK 150273A DK 143854 B DK143854 B DK 143854B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- acid
- tetrazol
- alfa
- Prior art date
Links
- -1 1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL-THIOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 9
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143854 b
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1502/73 (51) lnt.CI.3 C 07 D 601/36 (22) Indleveringsdag 20. mar. 1973 ® D 501/04 (24) Løbedag 20. mar. 1973 (41) Aim. tilgængelig 22. s ep. 1973 (44) Fremlagt 1 9 · °kt · 1 981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag ** (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. **
(30) Prioritet 21. mar. 1972, 23^764, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder James Michael Greene, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 7-(alfa-hydroxy-alfa-phenyl)-ace= tamido-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl= syre eller derivater deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-(a-hydroxy-a-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller derivater deraf med den i krav l’s indledning anførte almene formel (IV). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's 0Ω kendetegnende del anførte.
d-
D
30 Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 132119 er det kendt at fremstil- ^ le 3,7-substituerede cephalosporansyrederivater ved at omsætte 7- r- amino-cephalosporansyre, der eventuelt er acyleret i 7-stillingen, med en thiol, specielt 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol, efterfulgt 3 af en acylering af en usubstitueret 7-aminogruppe med et acyle- 2 143854 ringsmiddel, specielt et D-mandelsyre-derivat, f.eks. syrechloridet eller et anhydrid. Det omtalte fremlæggelsesskrift nævner imidlertid ikke en 7-formamido-forbindelse som et muligt udgangsmateriale, hvorfor reaktionsforløbet er et andet end det reaktionsforløb, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og heller ikke anvendelsen af anhydro-O-carboxymandelsyre som acyleringsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan beskrives ved følgende reaktionsskema:
n N-N
H -C-KH «A. Λ
11 CH
tf—Nsxji--CH20-C-CH3 -3-^
COOR
o
II
H -C-NHs.
Π L J—f eh?h COOR CH* di)
Or—i
I 1 I II
QS-Kf- -2-, COOR 4h (II) /=\ s
'-' OH I I
I I
(IV) COOR CH3 ' 3 143854 I ovennævnte reaktionsskema har R samme betydning som angivet i krav 1. X betegner hydrogen, ammonium eller et alkali- eller jordalka-limetal, med passende modifikation afhængig af de indgående valen-ser. R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes en 7-formamido-3-acetoxymethylforbindelse med den ovenfor viste formel (i). Denne forbindelse kan opnås ved kendte metoder, f.eks. ud fra 7-aminocephalosporansyre (7-ACA) og myresyre, der omsættes til dannelse af den formylerede 7-ACA. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et vandbindende middel, da der dannes 1 mol vand pr. mol formyleret 7-ACA. Til dette formål anvendes fortrinsvis et syreanhydrid, og man kan bekvemt anvende myresyreeddi-kesyreanhydrid som kombineret formyleringsmiddel og vandbindende middel. Dette blandede syreanhydrid kan fremstilles ved at omsætte natriumformiat med acetylchlorid. Udgangsmaterialet kan også opnås ud fra cephalosporin C på kendt måde.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes ovennævnte 7-forma-mido-3-acetoxy-methylforbindelse med formlen (I) med 1-methyl-lH-tetrazolr5-thiol, typisk i form af et ammonium-, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf. Typiske salte, der kan anvendes, er salte af natrium, kalium, lithium, ammonium, calcium, magnesium og lignende. Substitutionen af acetoxygruppem med methyltetrazolyl-thiogruppen udføres normalt i et vandigt medium ved neutral pH-værdi, eventuelt en lille smule sur, hvilket vil sige i området pH
5,0 - 7,0. Fortrinsvis er pH i reaktionsblandingen 6,5-7,0 og vil gradvis falde i løbet af reaktionen til en pH-værdi på 5,5 - 7,0.
N-formyl-7-ACA sættes fortrinsvis til det vandige medium, og den ønskede pH-værdi i blandingen opnås ved tilsætning af egnede puffermidler, såsom phosphat, for eksempel trinatriumphosphat, trikalium-phosphat eller lignende. Andre egnede pH-reguleringsmidler omfatter moderat svage baser, såsom ammoniumhydroxid, natriumcarbonat, natriumcarbonat og lignende. Når den ønskede pH-værdi i reaktionsblandingen er opnået, sker reaktionen ved at opvarme blandingen til en temperatur på 50-100°C, fortrinsvis til ca. 70°C. Reaktionen er 163854 4 tilendebragt i løbet af 2-8 timer, fortrinsvis på 2-4 timer.
Under reaktionen, hvor gruppen i 3-stilling substitueres, falder pH i reaktionsmediet normalt langsomt. Dette fald under reaktionen har ingen betydning for den totale reaktion, og derfor er det ikke nødvendigt at tilsætte reagenser, der kan holde reaktionsblandingen ved konstant pH.
Det næste trin i reaktionssekvensen er en direkte fraspaltning af formylfunktionen i 7-stilling til frembringelse af den frie amin-funktion. Hvis det ønskes, kan denne fraspaltning udføres uden isolering af methyltetrazolylthioderivatet fra det foregående trin. Fortrinsvis isoleres derivatet ikke, og i dette tilfælde sænkes pH i reaktionsblandingen til.pH 1-3 ved tilsætning af syre. Fortrinsvis udføres fraspaltningen af formylfunktionen ved pH ca. 2,0. Generelt anvendes en mineralsyre såsom saltsyre, svovlsyre, phos-phorsyre eller lignende. Formylfunktionen fraspaltes under sure betingelser i nærværelse af en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol, isopropylalkohol eller lignende. Når udgangsmaterialet og derfor det endelige produkt er den frie syre, isoleres den 3-substituerede 7-amino-cephalosporin fra reaktionsblandingen ved indstilling af pH i reaktionsmediet til det isoelektriske punkt (ca. 3,9). Det fremkomne produkt udfælder ved denne pH-værdi og fjernes nemt fra reaktionsblandingen. I det tilfælde, hvor udgangsmaterialet og derfor slutproduktet er en ester af den 3-substituerede-7-amino-cephalo-sporin, kan dette produkt isoleres fra reaktionsblandingen ved simpelthen at gøre reaktionsmediet basisk ved tilsætning af en egnet base.
143854 5
Det sidste trin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter acyl-ering af 7-aminofunktionen i cephalosporinen til frembringelse af en a-hydroxy-a-phenylacetamidogruppe i 7-stilling. Det har vist sig, at det er meget fordelagtigt at anvende anhydro-O-carboxy-mandelsyre til dette formål. U.S.A.-patent nr. 3.167-549 beskriver den mulige anvendelse af anhydro-O-carboxymandelsyre til acylering af 7-aminofunktionen i en cephalosporin, men angiver ikke dens ekceptionelle egnethed til acylering den 3-substituerede thiomethyl- 7-aminocephalosporin· Det har vist sig, at der opnås et forøget produktudbytte samt en forbedret produktrenhed ved at acylere 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre eller et derivat deraf under anvendelse af anhydro-O-carboxymandelsyre i forhold til andre kendte acyleringsmidler, såsom syrechlori-der, blandede anhydrider og lignende. Anhydro-0--carboxy-mandelsyre fås let ved reaktion mellem mandelsyre og phosgen.
Skal den fri syre af den 3-substituerede 7-aminocephalosporin anvendes som udgangsmateriale i acyleringstrirmet, udføres reaktionen normalt i et vandigt medium i neutrale eller let sure omgivelser. pH vil normalt ligge i området 5,0-7,0, fortrinsvis 6,5-7»0. pH i reaktionsblandingen opnås og holdes ved at anvende et egnet reagens, for eksempel et salt af en stærk base og en svag syre, såsom natriumbicarbonat. pH kan også opnås og vedligeholdes ved at anvende en egnet puffer, såsom enhver velkendt puffer. Hvilken puffer der anvendes er ikke kritisk ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Reaktionen mellem 7-amino-cephalosporinen og anhydro-O-carboxymandelsyre er ækvimolær; imidlertid anvendes et ringe molært overskud på 10-50$ anhydro-O-carboxymandelsyre for at sikre minimale tab og maksimal omsætning af den noget dyrere cephalospo-rinforbindelse. Reaktionstiden er normalt meget kort, og reaktionen vil være tilendebragt på 0,5-2 timer. Den nødvendige reaktionstid afhænger af temperaturen, ved hvilken reaktionen udføres, idet lavere temperaturer giver længere reaktionstider. Acyleringen udføres generelt ved en temperatur på 20-50eC, hvor stuetemperatur særligt foretrækkes. Det fremkomne produkt opnås som fri syre eller i form af et egnet alkalimetal- eller Jordalkalimetalsalt afhængig af de anvendte betingelser ved isolering af produktet. Un- 143854 6 der moderat sure betingelser opnås den fri syre, medens der opnås et salt ved tilsætning af et egnet salt indeholdende den ønskede kation, såsom for eksempel natriumacetat eller kaliumacetat.
Når 7-aminocephalosporinen anvendes i form af sin ester, isoleres den som sådan. For at opnå et aktivt antibiotikum vil det være nødvendigt at fraspalte esterfunktionen for at frembringe den frie syre eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
Som nævnt ovenfor er udgangsmaterialet til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en 7-formamido-3-acetoxymethylforbindelse. Der kendes inden for cephalosporin-kemien mange carboxybeskyttende grupper, hvoraf enhver kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Hvis der anvendes en carboxybeskyttende gruppe, er en sådan fortrinsvis en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, 2,2,2-tri-halogenethyl, tert.-alkenyl med 5-7 carbonatomer, tertiær alkynyl med 5-7 carbonatomer, benzyl, nitrobenzyl, tetrahydropyranyl, suc-cinimidomethyl, phthalimidomethyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, cyanomethyl, nitrophenyl, dinitrophenyl, 2,4,β-trinitrophenyl, bis-(p-methoxy-phenyl)methyl, triphenylmethyl, benzhydrylT benzyloxy-methyl, alkanoyloxymethyl med 2-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-4-carbonatomer. phenacetyl eller en lignende gruppe.
.Følgende eksempel illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 7-formamido-cephalosporansyre I en 2 liter 1 halset kolbe afkøle des 800 ml 98 io myresyre til -10° C i et is-acetonebad. Der tilsattes 150 ml eddikesyreanhydrid i løbet af 10 minutter, medens temperaturen holdtes under 0° C.
Der tilsattes 100 g (0,57 mol) 7-aminocephalosporansyre, og blandingen omrørtes i 10 minutter, indtil opløsningen næsten var til- 143854 7 endebragt. R.eaktionsblandingen anbragtes tinder vakuum, og volumenet reduceredes til 225 g som skum. Der tilsattes 500 ml ethylacetat, og blandingen omrørtes og filtreredes dernæst for at fjerne en lille mængde uopløseligt materiale, og blev herefter reduceret til 135 g skum. Der tilsattes ca. 500 ml ethylacetat, og blandingen omrørtes på et isbad. Et fast stof krystalliserede ud. Dette opsamledes, vaskedes med 200 ml ethylacetat og tørredes til opnåelse af 95,8 g (80 56) 7-formamidocephalosporansyre, smp.: 135 - 137° C.
Der observeredes følgende værdier for NMR-spektret, det infrarøde spektrum, det ultraviolette spektrum og produktets grundstofanalyse: NMR ^(DMSOdg) 2,00 (s, 3, acetyl-CH3) 3,54 (s, 2, C2 methylen) 4,55, 5,12 (m, 3, 03 methylen, 06 proton) 5,63, 5,86 (q, 1, 07 proton) 8,12 (s, 1, formylproton) 9,78, 10,0 (d, 1, amidproton) IR Absorptionsmaksima: 1770 (β-lactam), 1748, 1710, 1655 (ester, carboxyl og amid -carbonyl) -1 cm UV (pH 6 puffer) 6259—^000
Analyse beregnet for 0-^^.^12^2^6^5 ^ ^4,00 “ ^ 4,03 - N 9,33 - S 10,68 fundet: C 43,84 - H 3,76 - N 9,20 - S 10,54 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre I en 500 ml, 3-halset kolbe forsynet med omrører og termometer suspenderedes 21,0 g (0,07 mol) 7-formamido-cephalosporansyre og 9,68 g (0,07 mol) l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol, natriumsalt i 200 ml vand. pH indstilledes til 6,9 med koncentreret ammoniumhydroxid, og blandingen opvarmedes i 3 1/2 time til ca. 70° C. Den endelige pH-værdi i blandingen var 5,9. Blandingen afkøledes og vaskedes med to 100 ml 163854 8 portioner ethylacetat. Den organiske fase vaskedes og kastedes bort, hvorefter den vandige fase frasepareredes med en blanding af 140 ml ethylacetat og 160 ml tetrahydrofuran. pH indstilledes til 2,8 med koncentreret HC1, faserne separeredes og den organiske fase vaskedes med to 40 ml portioner vand og dernæst med 100 ml mættet natrium-chlorid. Den organiske fase tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til opnåelse af 18,0 g af et gult skum. Dette opløstes i en blanding af 160 ml methanol og 24 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen omrørtes i 2 1/2 time, der tilsattes 300 ml vand og opløsningen vaskedes med to 300 ml portioner ethylacetat.
Den vandige fase anbragtes under vakuum for at fjerne de organiske opløsningsmidler og afkøledes dernæst. pH-indstilledes til 3,9 ved tilsætning af koncentreret ammoniumhydroxid. Et fast stof udfældede umiddelbart. Blandingen omrørtes i 1 time på et isbad, filtreredes, vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af 10,12 g (44 <f) 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre.
MR 0r(D20/HaHC03) 3,58, 3,71 (d, 2, C2) 4,12 (s, 3, tetrazol CH3) 4,17, 4,30 (d, 2, C3 methylen) 5,03, 5,12 (d, 1, C6 proton) 5,43, 5,52 (d, 1, C7 proton) UV (pH 6 puffer) '^272—10,000 anhydro-O-carboxymandelsyre I en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en tøris-acetone-tilbage-svaler, en omrører, et termometer og en tilledningstragt opløstes 15.2 g (0,1 mol) D(-)mandelsyre i 150 ml tør tetrahydrofuran (THP).
14.2 ml, 19,7 g (0,2 mol) phosgen opsamledes fra en cylinder under en tøris-acetone-tilbagesvaler. Phosgenet fik lov at destillere ind i reaktionskolben igennem tilledningskanalen over overfladen af væsken. Destillationen tog ca. 1 time, og temperaturerne steg fra 23 til 32° C. Opløsningen opvarmedes dernæst til 45° C i løbet af 7 timer. Reaktionsblandingen reduceredes til 17,5 g hvide krystal-.
9 U33&4 ler. Disse opløstes i 70' ml varm carbontetrachlorid. Efter afkøling udkrystalliserede et fast stof, der filtreredes og vaskedes med kold carbontetrachlorid til opnåelse af 14,8 g (83 $) anhydro-0-carboxymandelsyre, smp.: 74 - 76° C under dekomponering.
NMR 4(CDC1^) 6,00 (s, 1, benzylproton) 7,50 (m, 5, aromatisk) IR (CHCl^) absorptionsmaksima: 1885, 1815 (carbonylgrupper) 1235, 1060 (C-O-C)cm-1
Analyse beregnet for C^HgO^: C 60,67 - H 3,59 fundet: C 60,97 - H 3,39 7-(cc-hydroxy-a-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl--thiomethyl)-5-eephem-4-carboxylsyre, natriumsalt_ I et 800 ml bægerglas suspenderedes 20,9 g (0,07 mol) 7-amino-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i 320 ml vand. pH indstilledes til 6,8 med 5 $ natriumbicarbonatopløsning. Anhydro- O-carboxymandelsyre (14,95 g, 0,084 mol), 20 % overskud, tilsattes i løbet af 10 minutter. pH holdtes i 1 time på 6,6 - 6,8 ved tilsætning af 5 °/> natriumbicarbonatopløsning. Por at hindre skumning filtreredes blandingen over 300 ml ethylacetat indeholdt i en sugeflaske. pH indstilledes til 2,0 med koncentreret saltsyre.
Faserne separeredes, og den vandige fase vaskedes med 300 ml ethylacetat. De kombinerede organiske faser vaskedes med 200 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen inddampedes til 30 g gult skum, der opløstes i 400 ml ethanol. Natriumsaltet udfældedes ved tilsætning af 70 ml 1 M natriumacetatopløsning i absolut methanol. Den tykke blanding omrørtes i isbad i 1 time, filtreredes, vaskedes med 200 ml kold ethanol og tørredes til opnåelse af 23,7 g (70,5 $) 7-(a**hydroxy-a-phenylacetamido)- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, natriumsalt.
10 1*3854 NMR <i(D20) 3,30, 3,44 (d, 2, C2) 3,82 (s, 3, tetrazol-CH^) 4,00, 4,07 (d, 2, C3 methylen) 4,86, 4,94 (d, 1, C6 proton) 5,17 (s, 1, benzylproton) 5,47, 5,54 (d, 1, 07 proton) 7,33 (s, 5, aromatisk proton) UV (h2o) 26g—10500
Et polarografisk forsøg indicerede 90,3 % produkt.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-(a-hydrcXy-a-pheny1)acet-amido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl**hiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre eller derivater deraf med den almene formel: 0 / \-CH-C-NH J '-—S OH ( IV) V_ch2-s- uv; / T xk/
0 N COOR ' oh3 hvori R betegner hydrogen eller en carboxybeskyttende gruppe, kendetegnet ved, at man (1) omsætter en 7-formamido-3-acetoxymethylforbindelse med den almene formel: 0 N J-ί-γ*L_ch2o-o.oh3
0 COOH (I) hvori R har ovennævnte betydning, med l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol eller et alkali-, jordalkalimetal-eller ammoniumsalt deraf ved en pH-værdi på 5»0 til 7,0 og en temperatur på omkring 50 - 100° C til frembringelse af en 7-formami-do-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-forbindelse med den almene formel: 0 ti H-O-KH ^ χ N_If j—ch2-sJJ J ° COOH ' (H) CH3 12 143854 (2) spalter sidstnævnte forbindelse i nærværelse af en lavere alka-nol under sure betingelser til frembringelse af en 7-amino-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-forbindelse med den almene formel: H2N n- o ) Nn COOR * CH3 og (3) acylerer den fremkomne 7-aminoforbindelse med anhydro-O-car-boxymande1syre med formlen 0 0 \ / G K 0 til frembringelse af ovennævnte cephalosporinforbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fraspaltningen af formylfunktionen udføres under anvendelse af methanol og koncentreret saltsyre.
3 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at acyleringen af 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-forbindelsen med anhydro-O-carboxymandelsyre udføres i et vandigt medium ved en pH-værdi på 6,5 - 7,0 og ved stuetemperatur.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00236764A US3840531A (en) | 1972-03-21 | 1972-03-21 | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
| US23676472 | 1972-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143854B true DK143854B (da) | 1981-10-19 |
| DK143854C DK143854C (da) | 1982-04-05 |
Family
ID=22890856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK150273A DK143854C (da) | 1972-03-21 | 1973-03-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-hydroxy-alfa-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller derivater deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3840531A (da) |
| JP (1) | JPS5541237B2 (da) |
| AR (1) | AR193934A1 (da) |
| AT (1) | AT330347B (da) |
| AU (1) | AU465689B2 (da) |
| BE (1) | BE796788A (da) |
| BG (1) | BG20609A3 (da) |
| BR (1) | BR7301970D0 (da) |
| CA (1) | CA994327A (da) |
| CH (1) | CH557382A (da) |
| CS (1) | CS182782B2 (da) |
| DD (1) | DD105240A5 (da) |
| DE (1) | DE2312997A1 (da) |
| DK (1) | DK143854C (da) |
| ES (1) | ES412859A1 (da) |
| FR (1) | FR2182884B1 (da) |
| GB (1) | GB1400697A (da) |
| HU (1) | HU165339B (da) |
| IE (1) | IE37402B1 (da) |
| IL (1) | IL41711A (da) |
| NL (1) | NL7303917A (da) |
| PH (1) | PH9650A (da) |
| PL (1) | PL85244B1 (da) |
| RO (1) | RO62621A (da) |
| SE (1) | SE416473B (da) |
| SU (1) | SU632295A3 (da) |
| YU (1) | YU35601B (da) |
| ZA (1) | ZA731644B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| DE2512284A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| US3933808A (en) * | 1974-05-20 | 1976-01-20 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin esters |
| US3928334A (en) * | 1974-06-06 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
| US3928337A (en) * | 1974-08-07 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
| US3947415A (en) * | 1974-12-23 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | Cefamandole derivatives |
| US3947414A (en) * | 1974-12-23 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | Cefamandole derivatives |
| US4035361A (en) * | 1976-03-17 | 1977-07-12 | Eli Lilly And Company | Bis-trimethylsilyl cefamandole and process therefor |
| GB1565941A (en) * | 1977-02-08 | 1980-04-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
| US4115644A (en) * | 1977-09-19 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pure cefamandole from alkali metal and ammonium salts thereof |
| JPS6027677B2 (ja) * | 1978-07-06 | 1985-06-29 | 富山化学工業株式会社 | ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
| JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
| US4351947A (en) * | 1980-03-06 | 1982-09-28 | Asahi Chemical Industry Co., Ltd. | Tetrazole derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167549A (en) * | 1961-05-18 | 1965-01-26 | Smith Kline French Lab | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
-
1972
- 1972-03-21 US US00236764A patent/US3840531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-03-06 GB GB1082673A patent/GB1400697A/en not_active Expired
- 1973-03-06 IL IL41711A patent/IL41711A/en unknown
- 1973-03-07 AU AU53060/73A patent/AU465689B2/en not_active Expired
- 1973-03-08 ZA ZA731644A patent/ZA731644B/xx unknown
- 1973-03-13 CA CA165,968A patent/CA994327A/en not_active Expired
- 1973-03-13 IE IE404/73A patent/IE37402B1/xx unknown
- 1973-03-15 BE BE1004892A patent/BE796788A/xx unknown
- 1973-03-15 DE DE2312997A patent/DE2312997A1/de active Pending
- 1973-03-15 SE SE7303601A patent/SE416473B/xx unknown
- 1973-03-16 YU YU710/73A patent/YU35601B/xx unknown
- 1973-03-16 PH PH14434*UA patent/PH9650A/en unknown
- 1973-03-19 HU HUEI468A patent/HU165339B/hu unknown
- 1973-03-20 CH CH404573A patent/CH557382A/fr not_active IP Right Cessation
- 1973-03-20 NL NL7303917A patent/NL7303917A/xx unknown
- 1973-03-20 AR AR247144A patent/AR193934A1/es active
- 1973-03-20 ES ES412859A patent/ES412859A1/es not_active Expired
- 1973-03-20 DD DD169574A patent/DD105240A5/xx unknown
- 1973-03-20 AT AT246073A patent/AT330347B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-20 CS CS7300002032A patent/CS182782B2/cs unknown
- 1973-03-20 SU SU731899018A patent/SU632295A3/ru active
- 1973-03-20 RO RO7300074233A patent/RO62621A/ro unknown
- 1973-03-20 DK DK150273A patent/DK143854C/da active
- 1973-03-20 BR BR731970A patent/BR7301970D0/pt unknown
- 1973-03-21 FR FR7310112A patent/FR2182884B1/fr not_active Expired
- 1973-03-21 BG BG023051A patent/BG20609A3/xx unknown
- 1973-03-21 PL PL1973161410A patent/PL85244B1/pl unknown
- 1973-03-22 JP JP3197673A patent/JPS5541237B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2312997A1 (de) | 1973-11-15 |
| DK143854C (da) | 1982-04-05 |
| NL7303917A (da) | 1973-09-25 |
| PH9650A (en) | 1976-01-27 |
| BE796788A (fr) | 1973-09-17 |
| SU632295A3 (ru) | 1978-11-05 |
| IL41711A (en) | 1976-03-31 |
| IE37402B1 (en) | 1977-07-20 |
| AR193934A1 (es) | 1973-05-31 |
| BR7301970D0 (pt) | 1974-08-29 |
| CA994327A (en) | 1976-08-03 |
| AT330347B (de) | 1976-06-25 |
| ZA731644B (en) | 1974-10-30 |
| FR2182884A1 (da) | 1973-12-14 |
| YU71073A (en) | 1980-10-31 |
| CH557382A (fr) | 1974-12-31 |
| JPS495987A (da) | 1974-01-19 |
| JPS5541237B2 (da) | 1980-10-22 |
| PL85244B1 (da) | 1976-04-30 |
| RO62621A (fr) | 1978-05-15 |
| IE37402L (en) | 1973-09-21 |
| AU5306073A (en) | 1974-09-12 |
| GB1400697A (en) | 1975-07-23 |
| AU465689B2 (en) | 1975-10-02 |
| FR2182884B1 (da) | 1977-01-28 |
| YU35601B (en) | 1981-04-30 |
| US3840531A (en) | 1974-10-08 |
| ATA246073A (de) | 1975-09-15 |
| IL41711A0 (en) | 1973-05-31 |
| DD105240A5 (da) | 1974-04-12 |
| HU165339B (da) | 1974-08-28 |
| ES412859A1 (es) | 1976-06-01 |
| SE416473B (sv) | 1981-01-05 |
| CS182782B2 (en) | 1978-05-31 |
| BG20609A3 (bg) | 1975-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143854B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-hydroxy-alfa-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre eller derivater deraf | |
| NO157933B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser. | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| NO832387L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere | |
| JPS6153356B2 (da) | ||
| JPS6027677B2 (ja) | ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 | |
| CA1092095A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| CA1077934A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide and its use as an intermediate | |
| US4036833A (en) | 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives | |
| US4564676A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| JPH01110678A (ja) | ２、４、６−トリナトリウムメルカルカプト−ｓ−トリアジン−９水和物の３ナトリウム塩およびその製造方法 | |
| JPH0214358B2 (da) | ||
| US4415567A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the same | |
| CN1321109C (zh) | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法 | |
| JPH0521912B2 (da) | ||
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JPS5934199B2 (ja) | ビス−トリメチルシリルセフアマンド−ルおよびその製造方法 | |
| JPS58105993A (ja) | 異性体構造を有する新規β−ラクタム誘導体 | |
| JPS5946236B2 (ja) | 化学的方法 | |
| US4091217A (en) | 7-((5'-N-Methylthioacetamido)-adipoamido)cephalosporin derivatives | |
| KR810000290B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR810000291B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| JPH0354110B2 (da) |