DK143897B

DK143897B - Analogifremgangsaade til fremstilling af substituerede 3-amino-prop-1-ener

Info

Publication number: DK143897B
Application number: DK650972AA
Authority: DK
Inventors: Paul A Barrett
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1971-12-29
Filing date: 1972-12-28
Publication date: 1981-10-26
Also published as: FR2166122B1; CH598191A5; CH599105A5; CH609326A5; IL41200A0; HU166958B; BE793469A; CA1009255A; SE395142B; SE410311B; FI58490C; DE2263817A1; CH598192A5; FI58490B; FI794000A7; FR2166122A1; NL7217642A; US3932663A; DK143897C; AR205550A1

Description

(19) DANMARK

IP (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143897 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 6509/72 (51) IntCI'.· C 07 C 87/29 (22) Indleveringsdag 28. dec. 1972 (24) Løbedag 28. dec. 1972 (41) Aim. tilgængelig 30. jun. 1 973 (44) Fremlagt 26. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 29. dec. 1971, 60315/71, GB 23- okt. 1972, 48748/72, GB

(71) Ansøger THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London N.W.1 ., GB.

(72) Opfinder Paul Anthony Barrett, GE.

(74) Fuldmægtig internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af substituerede 3-aml= no-prop-1-ener.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 3-amino-prop-l-ener med den almene formel I

id

0 C = CH - CH9N . I

1 2 r2"^ \R4 hvori K og R er ens eller forskellige og hver betegner en halogen- eller nitrosubstitueret eller usubstitueret biphenylyl- eller fluorenylgruppe, eller ét og 12 , ' kun ét af symbolerne R og R betegner en halogen- eller nitrosubstxtueret eller D 12 usubstitueret phenylgruppe, med det forbehold at ikke begge symbolerne R og R J) betegner en halogen- eller nitrosubstitueret biphenylylgruppe, og at, når ét ^ af symbolerne R og R betegner en halogen- eller nitrosubstitueret biphenylyl- ί gruppe, det andet betegner en halogen- eller nitrosubstitueret eller usubstitue- — 3 4 .

ret phenylgruppe, og R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hy- ^ drogen atom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en benzylgruppe, eller far- 3 2 143897 maceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.

De ifølge fremgangsmåden fremstillede substituerede 3-amino-prop-l-ener har vist sig at have trypanocid virkning. Navnlig har de vist sig at dræbe Trypanosoma cruzi, når de indgives på mus, der er inficeret med denne organisme. Dette vil fremgå af de nedenstående forsøgsdata.

Der kendes med forbindelserne I nært beslægtede forbindelser, men der foreligger imidlertid ikke noget om, at disse kendte forbindelser har trypanocid virkning. I britisk patentskrift nr. 1.135.926 er det således anført, at visse diphenylalkenylaminderivater med formlen 1 2

-- C = CH - CH2 - NR R

1 2 ^ hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, alkyl eller benzyl, og den ene af eller begge phenylgruppeme A og B eventuelt kan være substitueret med én eller to substituenter, har vist sig at have antidepressiv virkning. Endvidere er det i USA-patentskrift nr. 3.345.411 anført, at visse propyl-aminderivater med formlen

C = C - CH„N

H

1 2 Xw—' hvori R er alkyl, R er hydrogen, alkyl eller cyclobenzyl, og R er hydrogen, alkyl, alkoxy eller chlor, er nyttig til forøgelse af blodtrykket, stimulering af hjertemusklen, accelerering af hjertehastigheden og forøgelse af minutvolumenet.

Infektioner med Trypanosoma cruzi er ret almindelige i Sydamerika, hvor de forårsager Chagas' sygdom hos mennesker, hvilken sygdom hidtil har vist sig at være yderst vanskelig at behandle effektivt.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvori R^ 2 betegner en halogen- eller nitrosubs titueret 4-biphenylylgruppe,og R betegner en halogen- eller nitrosubstitueret phenylgruppe, har vist sig at være i høj grad aktive. Sådanne forbindelser udviser geometrisk isomeri, og det skal bemærkes,

at cis-isomeren, dvs. isomeren med formlen II

1 3 4

R s. ^>CH„NRR

^ = 'S, 12 3 4

hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, almindeligvis udviser en højere aktivitet, i nogle tilfælde en meget højere aktivitet, end den tilsvarende trans-isomer med formlen III

3 143897 0 ,c = C , . I Cl R2"^ 'V^CH2NR3R4 der i nogle tELfelde kan have en kun ringe virkning mod Trypanosoma-cruzi-infektioner.

Denne egenskabgelder også for andre af de omhandlede forbindelser, hvor der fore- 12 ligger mulighed for isomeri af typen cis (hvor den større R /R “gruppe ligger på 3 4 samme side af dobbeltbindingen som GH?NR R -gruppen) og trans (Hvor den større 12. .

R /R -gruppe ligger på den modsatte side). I overensstemmelse med det ovenstående består en hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen i, 1 2

at R og R er forskellige, og at man adskiller cis-isomeren fra trans-isomeren. Forbindelser med formlen IV

*π-<ΏΧθ>\

C = C IV

hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og R*^ og R^ er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en nitrogruppe, har f.eks. vist sig at have bemærkelsesværdig høj virkning.

1 2

Forbindelser, hvor R og R er identiske, udviser ikke geometrisk isomeri· 1 2 I denne forbindelsesgruppe er de forbindelser, hvori R og R begge betegner bi-phenylylgrupper, fortrinsvis 4-biphenylylgrupper, særlig bemærkelsesværdige·

Tre sadanne forbindelser er 1,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-l-en, l,l-di-(4-biphenylyl)-3-methylamino-prop-l-en og l,l-di-(4-biphenylyl)-3-amino-prop-l-en.

I de ovennævnte foretrukne forbindelsesgrupper betegner R3 og R4 et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Der er noget der tyder på, at efterhånden som størrelsen af alkylgruppen 3 4 i R og/eller R forøges, har forbindelsernes virkning tilbøjelighed til at for- 3 4 mindskes. Følgelig foretrækkes forbindelser, hvori R og R betegner hydrogenato

3 A

mer og/eller methylgrupper. Forbindelser, hvori både R og R betegner hydrogenatomer, er særlig foretrukne.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, 1 2 (A) at en forbindelse med formlen V (se krav 1), hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, Q og G tilsammen betegner en enkeltbinding, og M betegner en nitrilgruppe, en gruppe med formlen CYNR3R4, hvor Y er et oxygen- eller 3 9 3 3 svovlatom, eller en gruppe med formlen CI^NR. COR eller CE^NR COOR, hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbon- 9 atomer, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbon- 4 143897 atomer, reduceres selektivt, således at dobbeltbindingen i molekyldelen 1 2 R R C=C forbliver ureduceret; eller . 1 2 (B) at en forbindelse med formlen V, hvori R og R og Q og G har den ovenfor anførte betydning, og M betegner en gruppe med formlen CI^Z, hvor Z betegner en let udskiftelig gruppe, fortrinsvis et bromatom eller en tosyloxygrup- 3 4 3 4 pe, omsættes med en amin med formlen HNR R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning; eller . 1 2 (C) at man i en forbindelse med formlen V, hvori R og R , Q og G har den 3 3 ovenfor anførte betydning, og M betegner en gruppe med formlen C^NR B, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og B er en beskyttelsesgruppe, fortrinsvis en acylgruppe, fjerner beskyttelsesgruppen, eller 1 2 (D) at man fra en forbindelse med formlen V, hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, Q betegner en nucleophil gruppe, fortrinsvis en hydroxy-gruppe eller et chlor-, brom- eller iodatom, G betegner et hydrogenatom, og M betegner en gruppe med formlen CH2NR3r\ hvor R3 og har den ovenfor angivne betydning, eliminerer et molekyle GQ; eller 3 (E) at man omsætter en phosphoran med formlen VI (se krav 1), hvori R og R^ har den ovenfor angivne betydning, og R^, R^ og R3 betegner alkyl- eller phe- nylgrupper, med en keton med formlen VII (se krav 1), hvorefter om ønsket en ved en vilkårlig af fremgangsmåderne A) til E) opnået forbindelse med formlen I, 3 a hvori ét eller hvert af symbolerne RJ og R^ betegner hydrogen, mono- eller dialky-„ 3 4 leres til opnåelse af forbindelser, hvori R og R betegner alkyl med 1-4 carbon- atomer eller benzyl, og/eller en opnået isomerblanding med formlen I, hvori R^ og 2 R er forskellige, om ønsket adskilles i de respektive cis- og trans-isomere, og/eller en opnået forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syréadditions salt.

I det tilfælde, hvor M betegner en nitrilgruppe, og Q og G betegner en eir-keltbinding, har forbindelsen med formlen V strukturen IX (jfr. fremgangsmåde (A))

= CHCN IX

Reduktion af denne forbindelse fører til den primære amin med formlen I, hvor R3 og R^ begge betegner hydrogenatomer. Denne reduktion kan udføres ved anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet af Jones og Maisey i J. Med.

Chem. 1971, U, 161.

3 4 Når M betegner gruppen CYNR R , og Q og G betegner en enkeltbinding, har forbindelsen med formlen V strukturen 1 3

Rt_ >*R

C = CH-CYNjf X

^ R4 5 143897 Når Y er et oxygenatom, og X således er et amid, kan reduktionen f.eks. udføres ved hjælpaf et metalhydrid, såsom natriumborhydrid eller lithiumaluminium-hydrid, eller med diboran. Når Y er et svovlatom, kan reduktionen f.eks. udføres ved hjælp af en Raney-nikkel-katalysator. Amiderne kan fremstilles ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde, som den der er beskrevet i Chemical Abstracts 65^ 615 g, 1966. De tilsvarende svovlforbindelser kan fremstilles ved omsætning af et passende nitril med hydrogensulfid i ethanol under tryk eller ved omsætning af det tilsvarende amid med P-S,.· 1 3 3 9 3 Når M betegner gruppen CH^NR COR eller Cl^NR COOR, og Q og G betegner en enkeltbinding, har forbindelsen med formlen V strukturen XI eller XII (jfr. fremgangsmåde (A)) n1 R1 R S. o o ^ V 2

C = CH-CH-NR COR* XI NC - CH-CH„NRJCOOR XII

Forbindelserne kan opnås ud fra de tilsvarende aminer ved anvendelse af en vilkårlig passende, af fagmanden kendt fremgangsmåde. Reduktionen kan foretages ved anvendelse af f.eks. lithiumaluminiumhydrid.

Når M betegner en gruppe med formlen Cl^Z, og Q og G betegner en enkeltbinding, har forbindelsen med formlen V strukturen XIII (jfr. fremgangsmåde (b)) r1^

, C = CH-CH,Z XIII

Forbindelser, hvor Z betegner et bromatom, kan fremstilles ud fra de tilsvarende prop-l-ener ved anvendelse af N-bromsuccinimid og azobisisobutyronitril. Forbindelser, hvor Z betegner en tosyloxygruppe, kan fremstilles ud fra den tilsvarende alkohol ved anvendelse af p-toluensulfonylchlorid. Denne alkohol, der 1 2 har strukturen R R 0=01^0^011, kan fremstilles ved reduktion af en α,β-umættet 12 ester med formlen R R C=CHC0pCHq, der selv kan fremstilles ved en Wittig-reaktion 1 2 mellem en keton med formlen R R CO og diethylphosphonoacetat, 3 Når M betegner en gruppe med formlen Cl^NR B, og Q og G betegner en enkeltbinding, kan forbindelsen med formlen V gengives ved formlen XIV (jfr. fremgangsmåde (C))

Rl\

C = CH-CH9-NR3B XIV

Som eksempler på beskyttelsesgrupper kan der nævnes acyl- og phenylgrupper (hvoraf de førstnævnte grupper kan fjernes ved en vilkårlig kendt fremgangsmåde, og de sidstnævnte kan fjernes ved nitrosering og påfølgende behandling med natriumhydroxid). Disse forbindelser med formlen XIV kan let fremstilles ud fra de tilsva- 6 143897 rende aminer ved anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder.

3 4 Når M betegner en gruppe med formlen Cl^NRR , Q betegner en nueleophil gruppe, og G betegner et hydrogenatom, kan forbindelsen med formlen V gengives ved formlen XV (jfr· fremgangsmåde (D)) R1 v R3 2 \ /

R — c - GH, - CH9 - N XV

„ / \ 4

Q R

I ovenstående forbindelse foretrækkes det, at Q er en hydroxygruppe, da vand 'kan fjernes fra sådanne forbindelser simpelthen ved behandling med en stærk syre, såsom koncentreret saltsyre i iseddikesyre. Således kan 1,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-l-en fremstilles ved de-hydratisering af 1,1-di-(4~biphenylyl)-3-dimethylamino-propan-l-o1.

Forbindelser med formlen XV, hvor Q er en hydroxygruppe, kan fremstilles ved omsætning af et organometallisk reagens med formlen R Z, hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, og hvor Z f.eks. er et magnesiumhalogenid eller lithium, med en ester med formlen XVI

R3 5 /

R 00C(GH2)2N XVI

XR4

eller en keton med formlen XVII

/R3

R2C0(GH2)2N XVII

\r4 hvor R3 betegner en alkylgruppe, fortrinsvis en alkylgruppe med 1-4 carbcnatomer.

Forbindelser med formlen I kan også fremstilles ved en Wittig-reaktion mellem en phosphoran med formlen VI og en keton med formlen VII (jfr. fremgangsmåde (e))· Til denne fremgangsmåde kan der anvendes de sædvanlige kendte betingelser for Wittig-reaktionen. Phosphoranen kan om ønsket fremstilles in situ ved omsætning af et passende phosphoniumhalogenid med en stærk base, såsom en organisk metalforbindelse, f.eks, butyllithium.

Mono- eller dialkylering af en opnået forbindelse med formlen I, hvori - 34 et eller hvert af symbolerne R og R betegner hydrogen, kan udføres ved velkendte fremgangsmåder. F.eks. kan monoalkylering udføres ved anvendelse af Forster-Deckér-reaktionen (jfr. Name Index of Organic Reactions af Gowan og Wheeler, Lon- 143897 7 don 1960, side 92). Fuldstændig alkylering kan udføres ved behandling af aminen med en blanding af formaldehyd og myresyre.

1 2

Ketonerne med formlen VII, hvor R og R ikke begge betegner biphenylyl-grupper, er hidtil ukendte forbindelser. F.eks. er gruppen af som mellemprodukter optrædende ketoner med formlen XVIII

C - 0 XVIII

hvori R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, hidtil ukendte.

Disse hidtil ukendte ketoner kan fremstilles ved en vilkårlig passende fremgangsmåde, f.eks. ved en Friedel-Crafts-reaktion mellem et passende substitueret biphenylderivat og et benzoylchlorid eller ved en Friedel-Crafts-reaktion mellem et syrechlorid med formlen XIX

r1<?—<^o)>—<coy—coci xix og et passende substitueret benzenderivat.

Alternativt kan de fremstilles ved halogenering, f.eks. chlorering eller bromering, eller nitrering af 4-biphenylyl-phenyl-ketonen eller et passende monosubstitueret derivat heraf.

1 2

Ved den ovennævnte fremgangsmåde udviser produkter, hvor R og R er forskellige, geometrisk isomeri. Cis- og trans-isomerene kan adskilles ved anvendelse af f.eks. fraktioneret krystallisation af baserne, hydrochloriderne eller oxalateme. Alternativt kan der i nogle tilfælde anvendes en basebytterharpiks til udførelse af den ønskede adskillelse.

Når man ønsker at fremstille forbindelser med formlen I, hvor både R3 og R^ er hydrogenatomer, er de foretrukne fremstillingsveje dem, der er betegnet med (A), (B) og (C) ovenfor.

3

Mellemprodukterne med formlen VI, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R^ betegner et hydrogenatom, med formlen V, og med formlen VII, hvor ikke begge symbolerne R og R betegner usubstituerede blphenyly1grupper, er hidtil ukendte forbindelser.

Forbindelserne med formlen I kan præsenteres i farmaceutiske præparater til indgift på individer inficeret med T. cruzi. De kan fremstilles ved sammen- s- 8 143897 blanding af bestanddelene under anvendelse af en vilkårlig konventionel fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater.

En forbindelse med formlen I kan således præsenteres i særskilte enheder, såsom tabletter, kapsler, cachetter eller ampuller, der hver indeholder en forudbestemt mængde af forbindelsen. Disse præparater kan omfatte en eller flere af følgende bærere: faste fortyndingsmidler, smagsstoffer, bindemidler, dispergerings-midler, overfladeaktive midler, fortykkelsesmidler, overtræksmidler, konserveringsmidler, antioxidanter og bakteriostatiske midler.

En foretrukken præsentationsform er en tablet, som er fremstillet ved granulering af den aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel og, fortrinsvis, et smøremiddel og presning af granulatet til tabletter. Præparater til subcutan indgift er en anden foretrukken præsentationsform, og disse præparater kan fremstilles ved at præsentere forbindelsen som et sterilt pulver i en tæt tillukket beholder til fortynding med sterilt vand.

Til anvendelse ved behandling af infektioner af T. cruzi hos mennesker anslås det ud fra data opnået ved in-vivo-forsøg med mus, at de doser, der kan indgives dagligt, er af en størrelse på 5 mg til 500mg/kg , fortrinsvis 25 mg til 200 mg/kg, og mere foretrukket 50 mg til 100 mg/kg. F.eks. anslås det, at en dosis på 50 mg/kg givet dagligt i en måned vil vise sig effektiv imod infektioner af T· cruzi.

De ovenfor anførte dosisniveauer kan selvsagt varieres efter lægens skøn alt efter infektionsgraden og andre foreliggende omstændigheder.

En række af de omhandlede forbindelser afprøvedes for virkning mod Trypanosoma cruzi på følgende måde.

Mus blev podet subcutant med 1 x 10** T. cruzi. 1 Uge senere, efter at infektionen var blevet befæstet, deltes musene i grupper på 10, Hver gruppe fik en forskellig dosis.af prøveforbindelse, og én gruppe holdtes tilbage som kontrol. Musene fik indgivet prøveforbindelsen oralt i 5 på hinanden følgende dage. Musene blev vejet ugentlig og blev derpå aflivet 30 dage efter den sidste behandling, og blodet dyrkedes til påvisning af éLIersikke påviselig parasitaemi. I nedenstående tabel er aktiviteten hos mus angivet som den dosis i mg/kg, der kræves til udryddelse af sygdommen hos 100% af dyrene, med mindre andet er anført i tabellen, når prøveforbindelsen som ovenfor nævnt indgives i 5 på hinanden følgende dage.

143897 9

O

o r-l β) Φ M m i—I >—1

O) <U

»t3 *d Ό "g S ί £ 1 1 1 o K £5 2 in vo σι ω m m <n vo σ' S^assa^sggssasåi t6 "

»H

•P

<!

— I "— ' - . " " /~N

t> 'O B

•r-l T-l dj

MK S

O O o d 5 -u - ~ 2

•S O Λ g “V

*J O 4J O Γ-l 4J B .5« Τ' tB B Λ B « Ιβ Y £ >r| § s b I* Ib Jb F g 1 g § b g - °n?iiS!o2i2iaSoS •-’g -b -co?a La Pi L| § s “i λ s ·? c flj'BrjO ni O r| O flj O I O β O jj | 2 J ej 2iS2igS2i2>B2§2tdB« +» £ (

hS lY I V Λ-f I Y I V H S I « 1 V

k§74'n&03V0ID4“o“V2x§2 dop, S SBg'Sgug'ogukBo'if’.HB O ·π g -S *d •S Sw ft~ b~ ow 8~ β ~ L ~ g· g -g

H g&g&g.S&f’sSS 5 S

•g .g -g .s -g I .S V ® Λ 0 o 5

>> r-l t—I 5>^ Æ r—4 B P<0 >> B

Yl Ji. TJ r< jj m jd O U P*4-J jp >o aj’Saj’Soie^S^QS L ΐ

.g s .g s .g -B i -g g .g .g § L

o -S -d ·η -o i ·β § ·β a y Si f I TJ l Ό 1 m ^ ^ I « I ? 1>

CO I CO I CO I

I CO I CO I t—lCOJlJr-1 I I

Jj I _J I t—i >s 1 ^cj *—* I ΟΛ

Q £ u & U O

SøSdS-cd-SggoBOft _r* S r* ¢) £} D, 0) "O g-H^S £* £ 2 ft J3 ft JS ft B J3 I ·Η -p S' 2 'a .g

SftBftMOfttn-tJl B w g □

Boao-aooB i i tp p *d ® i (UBO'-iOiH'-iO'-itniB § -b nj

»5 B Æ ·Β ,C <B rB & .L Y Υ ,2 Y

r-lIrDOl Olr^^'^El-LTi’ftP

•s ?*'*·*** i i % ϊ ϊ; % ϊ i .svi^virf-e' i i r s ! -s O >» i—i >> >i i—i >> -r-v -Ο 0 B !*» tn tp tp

Ctj rH >,1—li—I rB t—Ιϋ·ι-1,ήΓΗ I I I

£ >·. ti ti >, β >B ft ft ft C -B rB lB

ΦΡίιυωβω^ιΐισ^^^

Æ ΦΛ,σ aIX! Cr-lr-lrB,gr-lr-l,B

ft X! ft ft ,ΰ ft O I '•g'fe’n'd

•B ft ·Β ·Β ft ·Η Λ ^ '-y ·Β c B B

il-d-O-l'tfÆrtrW'-l-lfftftft i <1- i i o- I I >. b I ·Β ·Β ·Β

Li li Li i LisfcicSøi-irQ»^^

0 fe O O E O I <U © g O > L L

r-l §r-lrH

Λ ΒΛΛ ΒΛ Ο p,B‘5*mYYY

ϋ η ο ϋ rO Ο ·Η *Η ·*-ι ·«-< ο I I ! J J j J j j j f f f J i 3 i Λ i i 1 i 1 1 1 i i i, i ' ' j Y j ,—i ,—I t—r ,—i T—I t—I 1—i 1—« t—i i—i '—i I < «—1 ^ 1 143897 ίο m

<N

H

0)

CO

r~t <u T3 >> to 3 π3 S 3 tn o m o\ ca o% 60 * i 4J ^ O vo !>.

0) —·. O \Q

4J 60 •s:s •ri •u <! 13 m •ri g ^ 13 J4 §

43 ·Η O O

Cfl u r-4 2 OJ O 43 '1

4J Hl O I

Vj 42 o « O O R'" ih O 13 y VH H ¢0^ 13 Λ

r-l ΪΟ I

<D 42 S

43 I <1)

cd B I

E-ι (U 1-4

I I

T—1 CU

I o O* u t3

0 p< *H

M O U

01 C o 0 -ri 1-* Β B 42

•ri CO O

S I o

cd CO H

r-l I Ό >1 r-l 43 b 42 4J β 1

<U (U B

B 42 <J>

•ri ft I

13 U 1-4

1 O I

CO r-l ft

I 42 O

r-l O Vt to I ft

Μ B ft O

<lj cj i B

tO T-4 ·Η

Hl ft I g

<D fc /"V S

13 O r-l I

B i—l JO CO

*rl 43 r-l I

43 O >> r~S

U I B r4 O ft <U >>

ft I 42 I-I

tH ft ft

I -ri B

λ 43 a) r-t I 42 to. sr ft Β I "ri <1) Sj 43 H O 1 0 r-l <3- 3 42 Ή r-l O i M-4 t *rl 1 - 13 cm sr i ·—' ·—' r-l

I I

r-l r—I i—I

143897 11

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses normere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvoraf eksempel 7-18 og 30 dog omhandler fremstillingen af udgangsforbindelser,

Eksempe1 1

Til 45,6 g β-dimethylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid, der omrørtes under nitrogen i 200 ml tør ether, sattes ved stuetemperatur 77,0 ml af en 1,42 N opløsning af butyllithium i petroleumsether (kogeområde 60-80°C). Efter omrøring i 10 minutter tilsattes der en suspension af 33,4 g di-4-biphenylylketon i 400 ml tør benzen i løbet af 10 minutter. Blandingen opvarmedes til kogning, og der af-destilleredes 320 ml opløsningsmiddel, medens der samtidigt tilsattes 200 ml tør benzen. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 5 timer, afkøledes og sønderdeltes ved forsigtig tilsætning af 100 ral vand og 100 ml 2N saltsyre. Efter henstand ved 0°C natten over blev det rå l,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-l-en-hydrobromid frafiltreret, vasket med benzen, ether og vand og omdannet til basen, der størknede. Efter omkrystallisation af let benzin (kogeområde 40-60°C) havde det smp. 94-95°C. Hydrochloridet udkrystalliserede af ethanol som farveløse prismer, smp. 228°C. Hydrochlorid-monohydratet udkrystalliserede af vandigt ethanol som nåle med ubestemt smeltepunkt.

Det nødvendige β-dimethylaminoethyltriphenylphosphomiumbromid fremstilledes ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 1.161.201, og di-4-biphenylylketon fremstilledes ved den fremgangsmåde,der er angivet af Matveev et al., Chemical Abstracts 55, 6434^.

Eksempel 2

Ud fra β-diethylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid (fremstillet ved den i britisk patentbeskrivelse nr. 1.161.201 anførte fremgangsmåde) fremstilledes der ved den 1 eksempel 1 anførte fremgangsmåde l,l-di-(4-biphenylyl)-3-diethyl-aminoprop-1-en-hydrochlorid, der udkrystalliserede af ethanol som prismer med smp. 183°C.

Eksempel 3

Til et Grignard-reagens, fremstillet ud fra 7,3 g magnesium og 69,9 g 4-bromdiphenyl i 300 ml ether, sattes der ved 0°C 14,5 g ethyl^-dimethylaminoprop-ionat i 50 ml ether. Efter omrøring under tilbagesvaling i 3 timer afkøledes blandingen og sønderdeltes ved tilsætning af 50 ml vand, 50 ml 25%'s vandigt ammonium-chlorid og 42 ml iseddikesyre.

Efter henstand natten over ved 0°C bfev det rå l,l-di-(4-biphenylyl)-3-di-methylamino-propan-l-ol-hydrobromid frafiltreret og vasket med ether og vand. Basen, omkrystalliseret af ethanol, havde smp. 160°C.

12 143897 15 g af carbinol-basen kogtes under tilbagesvaling i en halv time med 100 ml iseddikesyre og 30 ml koncentreret saltsyre. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen blev gjort basisk til opnåelse af 1,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-l-en, smp. 94-95°C efter omkrystallisation af let benzin (kogeområde 40-60°C). Hydrochloridet» der udkrystalliserede af ethanol som farveløse prismer med smp. 228°C, var identisk med det i eksempel 1 beskrevne;

Eksempel 4

Ud fra ethyl-β-methylaminopropionat fremstilledes der ved den i eksempel 3 beskrevne metode l,l-di-(4-biphenylyl)-3-methylaminopropan-l-ol, der udkrystalliserede af benzen som nåle med smp. 154-156°G. Ved dehydratisering heraf opnåedes 1,1-di-(4-biphenylyl)-3-methylaminoprop-1-en med smp. 94°C. Dets hydrochlorid-monohydrat udkrystalliserede af ethanol som nåle med smp. 160 C.

Eksempe1 5 β-Methylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid omsattes med di-4-biphenylyl-keton ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde til opnåelse af 1,l-di-(4-biphe-nylyl)-3-methylaminoprop-l-en, der var identisk med det i eksempel 4 beskrevne.

Det nødvendige β-methylaminoethyltriphenylphosphoniumbromid fremstilledes ved opvarmning af en blanding af 46,2 g β-phenoxyethyltriphenylphosphoniumbromid opløst i 80 ml ethanol og 130 ml 33%'s ethanolisk methylamin i en autoklav ved 100°C i 3 timer. Efter afkøling udfældedes produktet ved tilsætning af 2 liter tør ether, frafiltreredes, vaskedes med ether og tørredes, hvorefter det havde et smeltepunkt på 226°C.

Eksempel 6 43,8 g p-Chlorbenzoylchlorid sattes dråbevis til en omrørt blanding af 41,5 g fluoren, 33,4 g aluminiumchlorid og 100 ml carbondisulfid. Efter at den voldsomme reaktion var aftaget, omrørtes blandingen og kogtes under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen afkøledes og hældtes ud på is, carbondisulfidet afdesti lieredes på dampbad, og det faste produkt frafiltredes, vaskedes, tørredes og omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af 2-p-chlorbenzoylfluoren med smp. 183°C. Dette produkt omsattes ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde til opnåelse af trans-l-(2-fluorphenyl)-l-p-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en, hydrochlorid af ethanol, smp. 236-237°G. Isomer homogenitet bekræftedes ved NMR-spektroskopi.

143897 13

Eksempel 7 (udgangsforbindelse) p-Iodbenzoylchlorid omsattes med 4-chlorbiphenyl ved den 1 eksempel 6 angivne fremgangsmåde til opnåelse af 4'-chlor-4-biphenylyl-p-iodphenylketon, smp. 218°C efter omkrystallisation af benzen.

Eksempel 8 til 18 (udgangsforbindelser)

Under anvendelse af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes der følgende ketoner, hver med formlen 1 2 hvori R og R har de i nedenstående tabel anførte betydninger: 1 2

Eksempel nr. R R Smeltepunkt

af keton, C

8 Cl p-Cl 187 9 Cl p-Br 197 10 Br p-C 1 194 11 Br p-Br 212 12 Cl p-F 166 13 Cl p-N02 128 14 I p-Cl 213 15 I p-I 265 16 Cl o-Br 145 17 Br o-Cl 158 18 Cl m-Br 144

Eksempel 19 19,6 g 4'-Chlor-4-biphenylyl-p-chlorphenylketon, fremstillet ved den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde, behandledes med 27,3 g af det af [ΐ-dimethy lami-noethyltriphenylphosphoniumbromld afledte phosphoran ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Efter sønderdeling og henstand natten over ved 0°C blev massen af farveløse nåle af de blandede hydrobromider af de to geometriske isomere af 1-(4'-chlor-4-biphenylyl)-l-p-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en frafiltreret, vasket med benzen, vand og ether og omdannet til blandede isomere baser. Dette produkt størknede delvis og gav efter flere omkrystallisationer af ethanol trans-1- 143897 14 (4'-chlor-4-biphenylyl)-l-p-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-l-en (dimethylamino-gruppen er trans-stillet i forhold til biphenylylgruppen) som farveløse prismer, smp. 139°C, hydrochlorid af ethanol, smp. 245°C. Det ethanoliske filtrat fra den første omkrystallisation inddampedes til tørhed, og blandingen af cis-l-(4'-chlor-4-biphenylyl)-l-p-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en og triphenylphosphinoxid omdannedes til hydrochlorid i ether. Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes cis-l-(4'-chlor-4-biphenylyl)-tp-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en-hydrochlorid-triphenylphosphinoxid-kompleks, prismer, smp. 191°C. Det genomdannedes til basen og omdannedes derefter til det sure oxalat, smp. 215-216°G, der udskiltes fra e-thanol fri for triphenylphosphinoxid. Ved passende behandling opnåedes cis-l-(4*-chlor-4-biphenylyl)-l-p-chlorphenyl-3-dimethylaminoprop-l-en-hydrochlorid, måttedannende nåle af ethanol/ether, smp. 205°C. NMR-spektroskopi viste, at både trans-og cis-isomeren var isomerisk homogen.

Eksempel 20

Den i eksempel 7 fremstillede keton omsattes med phosphoranet ifølge eksempel 19 under anvendelse af den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde med mindre ændringer under hensyntagen til de relative opløseligheder af baserne, hydrochlo-riderne, hydrochlorid-triphenylphosphinoxid-komplekserne og de sure oxalater af isomerene af slutproduktet.

På denne måde opnåedes trans-l-(4'-chlor-4-biphenylyl)-l-p-iodphenyl-3- dimethylaminoprop-l-en-hydrochlorid med smp. 235°C og cis-l-(4'-chlor-4-biphenylyl)- l-p-iodphenyl-3-dimethylaminoprop-l-en-oxalat med smp. 188°C. Hydrochloridet ud- o krystalliseret af ethanol/ether havde smp. 225 G, og NMR-spektroskopi viste, at det havde en isomerisk renhed på >·96%.

Eksempel 21-23

Fremgangsmåden ifølge eksempel 19 blev gentaget med små ændringer som angivet i eksempel 20, under anvendelse af forskellige af ketonerne ifølge eksempel 9-15. Strukturerne og smeltepunkterne af de opnåede prop-l-ener var som angivet i følgende tabel, trans ‘-OOw· c=c / ^ CH2NMe2 143897 15

G=C

Xa

Eksempel ^ 2 _ trans __cis __ nr. R R base/salt smp. C isomerisk base/ smp· isomerisk renhed % '* salt °C renhed 7, * 21 Cl Br base 90 83 oxalat 205 88 22 Br Br base 137 >98 oxalat 197 63 23 II base 200 >98 base 114 85 $ ved NMR-spektroskopi

Konfigurationen af de i eksemplerne 19-23 beskrevne isomere er fastsat ud fra deres ultraviolette spektrer. Trans-isomerene, hvori biphenylylgruppen frit kan antage dobbeltbindingens plan, udviser et ultraviolet spektrum, der har stor lighed med det ultraviolette spektrum af 4-vinylbiphenyl. Cis-isomerene, hvori biphenylylgruppen er hindret, udviser en maksimal ultraviolet absorption ved lavere bølgelængde, hvori der kan skelnes bidrag fra p-halogenstyrenet og biphenyl-chromophorer.

Eksempel 24-29

Fremgangsmåden ifølge eksempel 19 blev gentaget med pasaende ketoner, med små andringer alt efter omstændighederne, til opnåelse af de i nedenstående tabel anførte 3-dimethylaminoprop-l-en-isomere: trans XCH2NMe2 R2 143897 16 cis r1^C/>-^C3x\ z0"2""*2 C—c O' _I2 _ trans ___pis__„

Eksempel , 2 isomerisk isomerisk nr*____base/salt smp.°C renhed % base/salt Smp. G renhed %_.

24 Η H HC1 225 >98 HC1 170 88 25 H p-Cl HC1 241 >98 oxalat 187 78 26 H p-Br HC1 235 >98 HCl 200 86 27 H ρ-I HCl 232 >98 base 114 >98 HCl 224 28 H o-Br oxalat 145 78 oxalat 183 >98 o

29 H o-Ph oxalat (blandede isomere 63:37) smp. 158-170 C

f I

ved NMR-spektroskopi

De i eksemplerne 24-29 anvendte ketoner blev fremstillet som følger: phenyl-4-biphenylyl-keton blev fremstillet ved den fremgangsmåde, der er angivet af Montagne, Rec. Trav. Chim., 27, 357; p-chlorphenyl-4-biphenylyl-keton blev fremstillet ifølge Schoepfle og Trapp, J.A.C.S., 54, 4064; o-bromphenyl-4~biphenylyl“ keton og p-bromphenyl-4-biphenylyl-keton blev fremstillet ifølge Gomberg og Bailar, J.A.C.S., Jil, 2233; p-iodphenyl-4-biphenylyl-keton, smp. 211°C, blev fremstillet o ved fremgangsmåden ifølge eksempel 7; 4-biphenylyl-2-biphenylyl-keton, smp. 110 C, gule prismer af ethanol, blev fremstillet ved Grignard-reaktion af 4-biphenylyl-magnesiumbromid med 2-cyanobiphenyl ved fremgangsmåden ifølge Tchitchibabin og Koragin, Chem. Zent., 1914, 1658.

Eksempel 30 (udgangsforbindelse) 4,-Chlorbiphenyl-4”carboxylsyrechlorid (Musante og Parrini, Gazz, Chim. ital., 1949, 49, 453) omsattes med chlorbenzen ved fremgangsmåden ifølge eksempel 7 til opnåelse af 4-chlorphenyl-4'-chlor-4-biphenylyl-keton, der var identisk med den i eksempel 8 beskrevne.

Eksempel 3i 6,68 g di-4-biphenylyl-keton sattes til en blanding af 4,46 g N,N-di-methyl-carbamoylmethyl-phosphonsyre-diethylester (C.A. .65, 615 g. 1966), 0,8 g natrium- 143897 17 hydrid (60%) og 400 ml benzen. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 60 timer. Benzenlaget gav efter dekantering og inddampning en olie, hvorfra der ved kolonne-chromatografi på silicagel MFC i benzen og eluering med ethylacetat isoleredes N,N-dimethyl-3,3-di-(4-biphenylyl)-acrylamid, smp. 121°C efter omkrystallisation af let benzin (kogeområde 80-100°C). Ved reduktion heraf med lithiumaluminiumhydrid i ether/tetrahydrofuran ved -30°C opnåedes l,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-l-en, der var identisk med den i eksempel 1 beskrevne.

Eksempe1 32

Di-4-biphenylyl-keton omsattes med acetonitril i benzen i nærværelse af natriumamid ved fremgangsmåden ifølge Lettre og Wich (Annalen, 1957, 603, 194) til opnåelse af 3-hydroxy-3,3-di-(4-biphenylyl)-propionitril, smp. 168-170 C efter omkrystallisation af benzen. 8,0 g af nitrilen, opløst i en blanding af 80 ml tetrahydrofuran og 80 ml ether, sattes i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur under nitrogen til en omrørt suspension af 2,88 g lithiumaluminiumhydrid i 75 ml ether. Efter omrøring i yderligere 1 time sønderdeltes blandingen ved tilsætning af 2,8 ml vand og 12 ml vandig IN natriumhydroxidopløsning. Efter filtrering fraskiltes det organiske lag og inddampedes til opnåelse af et fast stof, som ved omkrystallisation af benzen/let benzin (kogeområde 80-100°G)gav l,l-di-(4^-biphenylyl)- 3-aminopropan-l-ol, prismer, smp. 176-178°C, Xmax (ethanol) =* 260 nm. 6,5 g af carbinolen kogtes under tilbagesvaling i 1 time med 40 ml iseddikesyre og 10 ml koncentreret saltsyre til opnåelse af l,l-di-(4-hiphe nylyl)-3-aminoprop-l-en-hydrochlorid, nåle af n-propanol, smp. 231-232°C. Basen, af ethanol, havde smp. 127-128°C, “Jc max (ethanol) = 274 nm.

Eksempel 33 3.61 g l,l-di-(4-biphenylyl)-3-aminoprop-l-en i baseform (eksempel 32) og 1,9 g 35%, vandigt formaldehyd sattes til 2,6 g myresyre. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 12 timer. Der tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre, blandingen inddampedes til tørhed, og den faste remanens omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af l,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-l-en-hydrochlorid, der var identisk med det i eksempel 1 beskrevne.

Eksempel 34 3.61 g l,l-di-(4-biphenylyl)-3-aminoprop-l-en i baseform (eksempel 32)og 1,06 g benzaldehyd opløstes i 25 ml ethanol og kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Efter fjernelse af opløsningsmidlet tilsattes der 1,5 g methyliodid, og o blandingen opvarmedes i en tilproppet kolbe i 5 timer ved 100 C. Det viskose produkt kogtes under tilbagesvaling med 25 ml 90%'s vandigt ethanol i 1 time, ethanol og benzaldehyd fjernedes ved dampdestillation, remanensen blev gjort alkalisk med 143897 18 ammoniak, og den frigjorte base isoleredes med ether. Ved omdannelse til hydrochlori-det og omkrystallisation af ethanol opnåedes l,l-di-(4-biphenylyl)-3-methylaminoprop-1-en-hydrochlorid, der var identisk med det i eksempel 3 beskrevne.

Eksempel 35

Til 0,85 g l,l-di-(4-biphenylyl)-prop-l-en (Pfeiffer og Schneider, J. prakt. chem., 1931, 129. 129) i 25 ml carbontetrachlorid og opvarmet under nitrogen til 50°C sattes 0,45 g fint formalet N-bromsuccinimid og 50 mg azobisisobutyronitril, og blandingen omrørtes ved 50°C i 24 timer. Det dannede succinimid frafiltreredes, og filtratet inddampedes til opnåelse af l,l-dr(4-biphenylyl)-3-bromprop-l-en som et flødefarvet fast stof. Det opløstes i 10 ml acetone og 1 ml 25%'s vandig dimethyl-amin. Blandingen opvarmedes på dampbad i 10 minuttet, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen opløstes i ether, og etheropløsningen vaskedes to gange med vand, tørredes og syrnedes med etherisk HC1. Det udfældede hydrochlorid frafiltreredes og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af l,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-l-en-hydrochlorid, der var identisk med det i eksempel 1 beskrevne.

Eksempel 36-39

Fremgangsmåden ifølge eksempel 19 anvendtes, med små ændringer som angivet i eksempel 20, til fremstilling af bl. a. cis-isomere med formlen: og med de i følgende tabel anførte strukturer og fysiske egenskaber.

Eksempel nr. R^ base/salt smp. °C isomerisk renhed % * 36 Br Cl oxalat 214 >98 37 Cl F oxalat 213 >-98 38 Cl NO2 base 110 73 39 I Cl oxalat 177 82 ved NMR-spektroskopi

De i eksemplerne 36 til 39 anvendte ketoner var de i henholdsvis eksempel 10, 12, 13 og 14 anførte.

1A 3 8 9 7 19

Eksempel 40 og 41

Fremgangsmåden ifølge eksempel 19 blev gentaget med små ændringer som anført i eksempel 20, idet der anvendtes hver af de i eksemplerne 16 og 18 anførte ketoner. Strukturerne og smeltepunkterne af de opnåede prop-l-ener var følgende:

Eksempel nr. R'*' R^ o 40 Cl o-Br Trans-isomer-oxalat, smp. 150 C, 91% rent cis-isomer-oxalat, smp. 2l4°C, 98% rent.

41 Cl nr-Br Blandet isomer-oxalater (50:50), smp. 163-186 C

Eksempel 42

Til 3,75 g natriumhydrid (60%), suspenderet i 75 ml tør dimethoxyethan og omrørt under nitrogen, sættes der dråbevis ved 0°C 15,9 g diethoxyphosphonoaceto-nitril efterfulgt af en suspension af 25 g dibiphenylylketon i 200 ml dimethoxy-ethan i løbet af 1 time· Omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur og

O

yderligere 1 time ved 50 til 60 C. Blandingen afkøledes, sønderdeltes ved tilsætning af vand og ekstraheredes med ether, opløsningsmidlet fjernedes, og det tilbageværende faste stof omkrystalliseredes af n-propanol/benzen til opnåelse af 3,3-di-(4-biphenylyl)-acrylonitril, smp. 154°C. Dette reduceredes med lithiumaluminium-hydrid ved -20°C ved fremgangsmåden ifølge Jone, Maisey et al., (J. Med. Chem., 1971, _14, 161) til opnåelse af et produkt, hvorfra der ved præparativ lagchromato- grafi kunne isoleres l,l-di-(4-biphenylyl)-3-aminopro-l-en, der var identisk med den i eksempel 32 beskrevne.

Eksempel 43 1 ml eddikesyreanhydrid sattes til en opløsning af 1 g 1,l-di-(4-biphenylyl)- 3-amino-prop-l-en i 5 ml 99%'s myresyre, og blandingen tilbagesvaledes i 1 time og hældtes derpå ud på is. Det faste stof opsamledes, vaskedes med vand, tørredes og onikrystalliseredes derpå af benzen/n-propanol til opnåelse af l,l-di-(4^- biphenylyl)-3-formamido-prop-l-en, smp. 171-173°C. Ved reduktion af denne forbiir- o delse med lithiumaluminiumhydrid i ether/tetrahydrofuran ved -30 C opnåedes 1,1-di-(4-biphenylyl)-3-methylamino-prop-l-en, der var identisk med den i eksempel 4 beskrevne.

Eksempel 44 1 g 1,l-di-(4-biphenylyl)-3-amino-prop-l-en sattes til en blanding af 1 g vandfrit natriumacetat, 10 ml eddikesyre og 1 ml eddikesyreanhydrid, ogblandingen tilbagesvaledes i 1 time og inddampedes derpå i vakuum. Remanensen vaskedes med vand og tørredes og omkrystalliseredes af n-propanol til opnåelse af l,l-di-(4-biphenylyl)-3-acetamido-prop-l-en, smp. 246-249°C. Denne forbindelse reduceredes på lignende måde som beskrevet i eksempel 43 til opnåelse af 1,l-di-(4-biphenylyl)-3~e thy1amino-p rop-1-en.

20 143897

Eksempel 45

Til 1,8 g 1,1-di-(4-biphenylyl)-prop-l-en-3-ol i 10 ml tørt pyridin ved -5 til 0°C sattes under omrøring 1 g 4-toluensulfonylchlorid i løbet af 15 minutter. Blandingen omrørtes ved 0°G i 30 minutter, indtil den var fast, og henstilledes derefter ved samme temperatur natten over. Den hældtes derpå ud i 50 ml 2 N saltsyre, filtreredes og vaskedes med vand. Det faste stof tørredes og ekstraheredes med kogende ethylacetat, filtreredes og vaskedes med kogende ethylacetat. Udbyttet af tørt produkt var 1,2 g, smp. 170-172°C. Det opnåede l,l-di-(4-biphenylyl)-3--oxytosylprop-l-en (0,01 mol) og 10 ml 33%'s ethanolisk dimethylamin tilbagesva-ledes i 40 ml tørt benzen i 16 timer. Efter afkøling ekstraheredes blandingen med 3 x 30 ml 10%'s natriumcarbonatopløsning og 2 x 30 ml vand og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat og inddampedes i vakuum.

Remanensen blev taget op i 50 ml tør ether, og der tilsattes etherisk hydrogenchlorid til congosur reaktion. Det hvide bundfald frafiltreredes og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af l,l-di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-l-en, smp. 227°C.

Eksempel 46 16,4 g (4T-chlor-4-biphenylyl)-4-chlorphenyl-keton og 2,25 g acetonitril omsattes i benzen i nærværelse af 2,5 g natriumamid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 32 til opnåelse af 3-hydroxy-3-(4'-chlor-4-biphenylyl)-3-p-chlorphenylpropionitril, smp. 123°G efter omkrystallisation af benzen,Λ_ (ethanol) = 260 nm.

max

Nitrilet reduceredes med lithiumaluminiumhydrid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 32 til opnåelse af l-(4'-chlor-4-biphenylyl)-l-(4-chlorphenyl)-3-amino-propan-l-ol, smp. 131-132°C efter omkrystallisation af ethanol, 7lmax (ethanol) = 261 nm.

Aminopropanolen gav ved dehydratation ved fremgangsmåden ifølge eksempel 32 en blanding af cis- og trans-l-(4'-chlor-4-biphenylyl)-l-p-chlorphenyl-3-amino-prop-l-en. Blandingen omdannedes til hydrochloriderne, som adskiltes ved fraktioneret krystallisation af ethanol til opnåelse af det tungtopløselige trans-isomer-hydrochlorid, smp. 224-226°C, (ethanol) = 284 nm, isomerisk renhed ifølge NMR-spektroskopi: >98%, og det mere opløselige cis-isomer-hydrochlorid, smp.

204-206°C, λ (ethanol) = 260 nm, isomerisk renhed ifølge NMR-spektroskopi: max 85%.

Eksempel 47 0,74 g (0,0018 mol) l,l-di-(4-biphenylyl)-3-acetamidoprop-l-en behandles med 5,0 ml iseddikesyre og 3,0 ml koncentreret saltsyre og tilbagesvales derefter i 4 timer. Efter inddampning i vakuum omkrystalliseres den faste remanens af n-propanol til opnåelse af 0,53 g 1,1-di-(4-biphenylyl)-3-amino-prop-l-en-hydro- chlorid, smp. 231-232°C.

Claims

143897 21

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-amino-prop-l-ener med formlen I R1 R3 C = CH - CH?N I 2 ^ '''N 4 R R hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner en halogen- eller ni trosubstitueret eller usubstitueret biphenylyl- eller fluorenylgruppe, eller ét og kun ét af symbolerne R1 og R betegner en halogen- eller nitrosubstitueret eller 1 2 usubstitueret phenylgruppe, med det forbehold at ikke begge symbolerne R og R betegner en halogen- eller nitrosubstitueret biphenylylgruppe, og at, når ét 12 ... af symbolerne R og R betegner en halogen- eller nitrosubstitueret biphenyly- gruppe, det andet betegner en halogen- eller nitrosubstitueret eller usubstitue- 3 4 ret phenylgruppe, og R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en benzylgruppe,eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, (A) at en forbindelse med formlen V R\ , C - CHM V RZ/| I Q G 12 . . -hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, Q og G tilsammen betegner en . 3 4 enkeltbinding, og M betegner en mtrilgruppe, en gruppe med formlen CYNR R , hvor 3 9 Y er et oxygen- eller svovlatom, eller en gruppe med formlen CHLNR COR eller 3 3 4 CH7NR COOR, hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner en alkyl-L 9 gruppe med 1-4 carbonatomer, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, reduceres selektivt, således at dobbeltbindingen 1 2 i molekyldelen R R C=C forbliver ureduceret; eller . 1

2 (B) at en forbindelse med formlen V, hvori R og R og Q og G har den ovenfor anførte betydning, og M betegner en gruppe med formlen Ci^Z, hvor Z betegner en let udskiftelig gruppe, fortrinsvis et bromatom eller en tosyloxy- .

3 4 3 4 gruppe, omsættes med en amm med formlen HNR R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning; eller 1 2 (C) at man i en forbindelse med formlen V, hvori R og R , Q og G har den 3 ovenfor anførte betydning, og M betegner en gruppe med formlen CH2NR B, hvor 3 . . R har den ovenfor anførte betydning, og B er en beskyttelsesgruppe, fortrinsvis en acylgruppe, fjerner beskyttelsesgruppen, eller