DK143997B - Fremgangsmaade til stabilisering af sulfonamid/potentiatoroploesninger - Google Patents

Description

i 143997

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til stabilisering af vandholdige og/eller med vand under dannelse af klare opløsninger fortyndbare sulfonamid/potentiatoropløsninger, som opløst i glycerolformal indeholder ca. 5 til 10 vægt% af kombinationen af aktive stoffer med et aktivstof-vægtforhold mellem sulfonamid og potentiator fra 4:1 til 6:1.

Kombinationer af sulfonamider med bestemte pyrlmidinderivater har fået stor praktisk betydning som antibakterielle midler, da de har et bredt virkningsspektrum og hyppigt tåles bedre end antibiotika.

De har vist sig særlig gunstige til behandling af bakterielle sygdomme i urinvejene samt i åndingsorganerne.

Som sulfonamid kan kombinationspræparaterne indeholde de kendte forbindelser i denne stofklasse, jf, sammenligningen i Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, bind 4, side 88 og 89 (1972). Særligt foretrukne er de nyere sulfonamider, især 3-sulfanilamino-5-methylisoxazol (sulfameth* oxazol), 2rsulfanilamino-4,5-dimethyloxazol (sulfamoxol), 4-sulfanilis amino^2,6^dimethoxypyrimidin (sulfadimethoxin) og 4-sulfanilamino- 5,6-dimethoxypyrimidin (sulformethoxin), men også 2-sulfanilaminopy= rimidin (sulfadiazin) og 4,6-dimethylsulfapyrimidin (sulfadimi* din) .

Som potentiatorer kommer i første række 2,4-diaminopyrimidiner i betragtning, som i 5-stillingen er substitueret med en substitueret benzyl- eller phenylgruppe, og i 6-stillingen kan indeholde en alkyl* substituent. Særligt foretrukne forbindelser er 2,4-diamino-5(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (trimethoprim), 2,4-diamino-5(3,4-dimeth« oxybenzyl)pyrimidin (diaveridin), 2,4-diamino**5(3,4,6-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-diamino-5(2-methyl-4,5^dimethoxybenzyl)pyrimidin (orme-thoprim) og 2,4-diamino^5(4-chlorphenyl)6-ethylpyrimidin (pyrimethamin).

Særlig foretrukne kombinationer, som også gennem længere tid har været benyttet i praksis, indeholder sulfamethoxazol eller sulfamoxol og tri= methoprim. I alle tilfælde foreligger sulfonamidet i et væsentligt overskud i forhold til potentiatoren. I almindelighed ligger forholdet mellem sulfonamid og potentiator ved 4:1 til 6:1, især ved 5;1. Såvel 143997 2 af toksikologiske som af farmakologiske grunde har det vist sig vigtigt, at det optimale forhold mellem de aktive stoffer overholdes nøjagtigt.

Dette krav kan opfyldes uden større vanskeligheder ved fremstillingen af tabletter til oral administration. Derimod optræder væsentlige problemer ved sammensætningen af safter eller sirupper, som navnlig er ønskelige ved den lægelige behandling af børn, samt ved sammensætningen af injicerbare præparater, som behøves såvel inden for humanmedicinen (med henblik på parenteral injektion eller som tilsætning til en infusionsopløsning) som inden for veterinærmedicinen. Vanskelighederne beror på, at begge klasser aktive stoffer kun har en meget ringe opløselighed i de sædvanlige opløsningsmidler som f.eks. vand, og desuden er tilbøjelige til dannelse af tungt opløselige komplekser. Alle hidtil kendte præparater i saftform foreligger som suspensioner. Bortset fra de teknologiske vanskeligheder ved fremstillingen af sådanne suspensioner (jf. H.J. Dechow et al,, Arzneim.-Forsch. 26, 596 til 612, især 605 (1976)), er det en stor ulempe, at en fuldstændig homogen fordeling af de aktive stoffer ikke kan garanteres med sikkerhed. Før brugen må sådanne suspensioner rystes, men faren for unøjagtig dosering er stor. Især foreligger den risiko, at der ved behandlingens begyndelse bliver doseret for lavt som følge af utilstrækkelig rystning, og at der derfor under det senere forløb doseres for højt, samt at forholdet mellem de aktive stoffer forskydes.

De forsøg på fremstilling af opløsninger af de aktive stoffer, som er blevet kendt fra litteraturen, har hidtil ikke ført til nogen tilfredsstillende resultater, hvilket allerede bevises af den kendsgerning, at indtil i dag er et oralt administrerbart præparat i form af en klar saft eller sirup, hvori de aktive stoffer er opløst, ikke kommet på markedet. I irsk patentskrift nr. 198/66 beskrives fremstilling af opløsninger, som indeholder sulfaquinoxalin i form af natriumsaltet samt diaveridin. Som opløsningsmidler benyttes propylenglycol, polyethylen= glycol og lignende organiske opløsningsmidler sammen med indtil 10 vægt% vand. Opløsningerne udviser kun en forholdsvis lav koncentration af aktivt stof og viser sig ved længere tids henstand at have en utilstrækkelig stabilitet. Særlig tungtvejende er det, at de ved fortynding med større mængder vand øjeblikkelig får en udfældning af det aktive stof. Som følge af anvendelsen af sulfonamidet i form af et alkalisalt, reagerer opløsningerne stærkt alkalisk, hvilket begrænser deres anvende 143997 3 lighed og påvirker deres stabilitet ugunstigt. I luften forandrer opløsningerne sig under gulfarvning, således at de må opbevares under oxygenudelukkelse.

Det samme gælder for de opløsninger, som kendes fra østrigsk patentskrift nr. 270.869, hvilke opløsninger indeholder natriumsaltet af sulfonamidet samt potentiatoren i en opløsningsmiddelblanding af vand og et organisk, med vand blandbart opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler er blandt andet nævnt polyethylenglycolethere af te= trahydrofurfurylalkohol, bestemte glycoler samt glycerolformal (blandinger af 4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan og 5-hydroxy-l,3-dioxan), sædvanligvis i et forhold på ca. 1:3. På grund af deres høje pH-vaerdi fra 8 til 11, og som i reglen ligger over 10, må disse opløsninger fyldes lufttæt i ampuller og hurtigst muligt forbruges efter tilsætning til en infusionsbæreopløsning. De er ikke egnede til fremstilling af oralt administrerbare præparater.

De i GB patentskrift nr. 1.290.291 beskrevne opløsninger af sulfa= dimidin og pyrimethamin i forskellige glycoler, blandt andet glyce= rolformal, kan ganske vist til at begynde med fortyndes med vand, men ved længere tids henstand udskilles de aktive stoffer.

De klare opløsninger af sulfonamider og monosyreadditionssalte af sulfonamidpotentiatorer ifølge DE offentliggørelsesskrift nr.

2.400.218 er indstillet på en sur pH-værdi med en farmaceutisk acceptabel syre med henblik på at undgå dannelse af et uopløseligt sulfonamid-sulfonamidpotentiatorkompleks. Disse opløsningers pH-værdi andrager fortrinsvis 2 til 6, især 4 til 6 og helst 4,5 til 5,5. Ifølge offentliggørelsesskriftets angivelser dannes uopløse-lige komplekser af sulfonamid og sulfonamidpotentiator, når opløsningernes pH-værdi nærmer sig den nedre ende af den basiske skala, dvs. neutrale pH-værdier.

Opfindelsen tager derimod i første række sigte på at angive sulfonamid/ potentiatoropløsninger, som reagerer neutralt og er fuldstændig stabile. Opløsningerne skal være vandholdige eller fortyndbare med vand, således at de om ønsket kan tilsættes vandige infusionsbæreopløsninger.

4 U 3997

Det har overraskende vist sig, at dette på trods af de hidtidige forgæves forsøg på det omhandlede område kan opnås, når man til fremstillingen af opløsningerne som opløsningsmiddel anvender gly= cerolformal i kombination med bestemte opløsningsformidlere eller bringer den surt reagerende glycerolformal (pH 5,6) på en neutral pH-værdi (ca. 6,5 til 7,5) ved tilsætning af alkanolamin, fortrinsvis triethanolamin.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til stabilisering af vandholdige og/eller med vand under dannelse af klare opløsninger fortyndbare sulfonamid/potentiatoropløsninger, som opløst i glyce= rolformal indeholder ca. 5 til 10 vægt% af kombinationen af aktive stoffer med et aktivstof-vægtforhold mellem sulfonamid og potentiator fra 4:1 til 6:1, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man til glycerolformalopløsningen - regnet i forhold til mængden af glycerolformal - sætter 20 til 50 vægt% ethanol og/eller 4 til 10 vægt% polyvinylpyrrolidon og/eller 4 til 10 vægt% af en neutral blanding af et alkali- eller aminsalt af en mono- eller flerbasisk organisk oxysyre med den frie syre og/eller en alkanolamin, i sådanne mængder, at opløsningen får en pH-værdi fra 6,5 til 7,5. I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen kan stabiliteten af opløsningerne under bestemte forhold, især ved anvendelse af glyce= rolformal/ethanol eller glycerolformal/alkanolamin som opløsningsmiddelsystem, yderligere forøges ved tilsætning af en ethylenoxid/ propylenoxid-blokcopolymer.

I modsætning til angivelserne i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.400.218 fører de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger på trods af deres næsten neutrale til svagt basiske og derfor i fysiologisk henseende foretrukne pH-værdier ikke til uønskede udfældninger. De kan fortyndes med vand i ethvert forhold, medens dette ikke i samme omfang gælder for præparaterne i-følge DE offentliggørelsesskrift nr. 2.400.218. I disse undgår man kun udfældninger, når der fremstilles tilstrækkelig fortyndede opløsninger .

Opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan både fremstilles som vandfri koncentrater, der kan fortyndes med vand uden udfældningsfænomener, og som vandholdige præparater. Især for fortyndbarheden med større vandmængder er de ved fremgangsmåden 143997 5 ifølge opfindelsen benyttede yderligere opløsningsformidlere af afgørende betydning, da der ellers iagttages en udfældning af de aktive stoffer. Således opnås eksempelvis en klar blandbarhed med vand eller vandige bæreopløsninger, når man til opløsningen af kombinationen af 'aktive stoffer i glycerolformal alene eller i en blanding af glycerolformal og ethanol sætter polyvinylpyrrolidon. Den samme virkning opnår man ved tilsætning af alkali- eller aminsalte af organiske oxysyrer, såsom mælkesyre, citronsyre, salicylsyre, glucuronsyre eller glucuronsyrelacton. Som aminer kommer især al= kylaminer, f.eks. diethylenamin, og alkanolaminer, såsom triethanol= amin, på tale. Særlig foretrukne forbindelser er natriumlactat, -citrat og -salicylat samt diethylenamin- eller triethanolaminlactat. Forholdet mellem base og oxysyre vælges således, at blandingen rea= gerer neutralt. For det meste kræves der hertil et overskud af syre.

I og med den foreliggende opfindelse er det for første gang blevet muligt at fremstille oralt administrerbare sirupper eller safter, hvori de aktive stoffer ikke er suspenderet, men foreligger klajrt opløst. Dette opnås derved, at ikke alene de aktive stoffer, men også de til sådanne præparater nødvendige smagsstoffer (f.eks. anisolie, karamelolie, vanillin) og sødemidler (sukker, natriumcyklamat, saccharin), kan opløses i den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttede opløsningsmiddelkombination i den krævede koncentration. Dette er særdeles overraskende, da sødemidlerne ikke kan opløses i glycerolformal. Ved tilsætning af ethanol og vand lykkes det imidlertid at bringe disse tilsætningsstoffer i opløsning, uden at de aktive stoffer selv fælder ud. Endog en ringe mængde kogsalt, som er nyttig til smagsafrunding, kan uden videre tilsættes.

En oralt administrerbar saft kan fremstilles ved, at man opløser ca. 5 vægt% af aktivstof-kombinationen og endvidere sædvanlige smagsstoffer og sødemidler i ca. 45 til 55 vægt% glycerolformal, ca. 15 til 20% ethanol, ca. 1 til 4 vægt% ethylenoxid/propylenoxid-blokcopolymer samt vand som supplement til opnåelse af 100 vægt%.

I den galeniske litteratur vedrørende sulfonamid/potentiatorkombi-nationer diskuteres spørgsmålet om kornstørrelsen for de aktive stoffer samt nødvendigheden af tilsætning af overfladeaktive hjælpestoffer meget bredt, idet det ikke kun drejer sig om holdbarheden 6 143997 af suspensionerne, men også om de aktive stoffers bio-anvendelighed eller -disponerbarhed. Det vil fremgå, at anvendeligheden af opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er væsentlig forbedret i forhold til de kendte suspensioner.

Ved anvendelsen af opløsningerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til parenteral administration, f.eks. som tilsætning til infusionsbæreopløsninger (fysiologiske kogsaltopløsninger eller druesukkeropløsninger) er det kun nødvendigt at gøre opløsningerne kim- og pyrogenfri. Da opløsningerne er varmestabile, frembyder deres sterilisation ingen vanskeligheder. Til denne anvendelsesform egner sig især sådanne opløsninger, som yderligere indeholder polyvinylpyrrolidon og/eller en neutral blanding af et salt af en organisk oxysyre med den frie syre og/eller alkanolamin indtil neutral reaktion.

De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Eksempel 1.

Følgende bestanddele blev bragt i opløsning med hinanden til fremstilling af en saft: 4.000 g sulfamethoxazol 0,800 g trimethoprim 48,600 g glycerolformal 48% 17,400 g ethylalkohol r^, 17% 2.000 g ethylenoxid/propylenoxid-blokcopolymer, molekylvægt 6.800 til 8.975 (går t handelen under betegnelsen "Pluronic F 68"®) 0,500 g saccharinnatrium 1,500 g natriumcyklamat 0,030 g anisolie 0,030 g natriumchlorid destilleret vand indtil 100.000 ml. ca. 25%

Der opnåedes en saft, hvori alle aktive stoffer var klart opløst, og som også efter længere tids lagring viste sig at være fuldstændig stabil. Den bitre smag af de aktive stoffer er tilstrækkelig korrigeret ved hjælp af smagsstofferne og sødemidlerne. Opløsningens pH-værdi var 7,2.

7

Eksempel 2.

f 143997

Til fremstilling af et koncentrat blev 2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim opløst i 15 ml glycerolformal. Denne opløsning blev tilsat en opløsning af 2 g polyvinylpyrrolidon i 10 ml ethylalkohol, hvorpå der med glycerolformal blev fyldt op til 30 ml opløsning. Opløsningens pH-værdi var 7,2.

Eksempel 3.

Til fremstilling af et koncentrat blev 2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim opløst i 15 ml glycerolformal og tilsat en opløsning af 2 g polyvinylpyrrolidon i 10 ml vand. Derpå blev der fyldt op til 30 ml opløsning med glycerolformal. Opløsningens pH-værdi var 6,7.

Eksempel 4.

Til fremstilling af et koncentrat blev 2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim opløst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herfra blev 2 ml triethanolamin indstillet på pH-værdien 7 med mælkesyre, hvorefter der med vand blev fyldt op til 10 ml. Derpå blev de to opløsninger blandet med hinanden, hvorefter der blev fyldt op til 30 ml opløsning med glycerolformal.

Eksempel 5.

2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim blev opløst i 15 ml glycerol= formal. Adskilt herfra blev 1 ml diethylenamin bragt på pH-værdien 7 med mælkesyre, hvorefter der blev fyldt op til 10 ml med vand. De to opløsninger blev blandet med hinanden, hvorefter der blev fyldt op til 30 ml opløsning med glycerolformal.

Eksempel 6.

2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim blev opløst i 15 ml glycerol= formal. Adskilt herfra blev 2 g natriumlactat opløst i 10 ml vand og indstillet på pH-værdien 7 med mælkesyre. Opløsningerne blev blandet med hinanden og fyldt op til 30 ml opløsning med glycerolformal.

Eksempel 7.

8 143997 2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim blev opløst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herfra blev 2 g natriumcitrat opløst i 10 ml vand og indstillet på pH-værdien 7 ved tilsætning af citronsyre. Efter blanding af de to opløsninger blev der fyldt op til 30 ml opløsning med glycerolformal .

Eksempel 8.

2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim blev opløst i 20 ml glycerolformal, og der blev fyldt op til 15 ml med methanol. Der blev indstillet på pH-værdien 7 med triethanolamin.

Eksempel g.

2 g sulfamethoxazol og 0,4 g trimethoprim blev sammen med 0,5 g poly= vinylpyrrolidon opløst i 10 ml glycerolformal, og der blev fyldt op til 20 ml med 1,2-propylenglycol, hvorefter der blev indstillet på pH-værdien 7 med 0,35 g triethanolamin.

Eksempel jp 4 g sulfisoxazol og 0,8 g pyrimethamin blev tilsat 80 ml glycerolfor= mal. Separat i forhold hertil blev 6 ml triethanolamin indstillet på pH 7 med mælkesyre. De to opløsninger blev blandet med hinanden, hvorpå der blev fyldt op til 100 ml med glycerolformal. Til slut blev opløsningen indstillet på pH 6,5 med mælkesyre.

Eksempel 11 8 g sulfadiamin og 1,6 g pyrimethamin blev sat til 70 ml glycerolfor= mal. Adskilt herfra blev 8 g triethanolamin opløst i 10 ml vand og indstillet på pH-værdien 7 med mælkesyre. De to opløsninger blev blandet med hinanden, og der blev fyldt op til 100 ml med glycerolformal. pH-værdien blev indstillet på 6,5 til 7.

Eksempel 12 143997 9 4 g sulfapyridin og 0,6 g pyrimethamin blev opløst i 80 ml glycerolfor= mal og tilsat 7 g triethanolaminlactat. Opløsningen blev derpå bragt op på 100 ml med glycerolformal og indstillet på pH-værdien 6,5.

Eksempel 13 8 g sulfisoxazol og 1,6 g trimethoprim blev opløst i 80 ml glycerolfor= mal. Adskilt herfra blev 5 g triethanolamin indstillet på pH-vaerdien , 7 ved tilsætning af mælkesyre. De to opløsninger blev blandet med hinanden og bragt op på 100 ml med glycerolformal. Til slut blev opløsningen indstillet på pH-værdien 6,5 til 7.

Eksempel 14 8 g sulfadiamidin og 1,6 g trimethoprim blev opløst i 80 ml glycerol= formal og tilsat 8 g triethanolaminlactat. Opløsningen blev bragt op på 100 ml med glycerolformal og indstillet på pH-værdien 6,5 til 7.

Koncentraterne ifølge eksemplerne 2 til 14 egner sig for det første til fremstilling af safter eller sirupper til oral administration. I disse tilfælde må der, således som beskrevet i eksempel 1, tilsættes yderligere smagsstoffer og sødemidler for at overdøve de aktive stoffers bitre smag.

På den anden side er koncentraterne ifølge eksemplerne 2 til 14 også egnede til parenteral administration, hvorved deres neutrale reaktion er særlig værdifuld. Blandbarheden af koncentraterne med vandige opløsninger er så god, at der kan fremstilles handélsfærdige infusionsopløsninger med indhold af sulfonamid/potentiator. Ved anvendelsen er det derefter ikke længere nødvendigt at indføre det i ampuller påfyldte koncentrat i en bæreopløsning før infusionen, men den færdige infusionsopløsning står straks til rådighed.

Claims (2)

143997 ίο Sammenligningsforsøg 1 Svarende til eksempel 15 i østrigsk patentskrift nr. 270.869 blev 8 g sulfamethoxazol og 4,8 g triethanolamin opløst i ca. 20 ml destilleret vand. Til denne opløsning blev 2,5 g trimethoprim opløst i 80 ml glycerolformal tilsat. Den således opnåede opløsning udviste en pH-værdi på 8,5 og viste sig på grund af sin alkaliske reaktion ikke at være stabil, men blev farvet ved henstand. Sammenligningsforsøg 2 Ifølge eksempel 5 i britisk patentskrift nr. 1.290.291 blev 4 g sul= fadiamin og 0,5 g pyrimethamin opløst i 80 ml glycerolformal. Ved fortynding af denne opløsning (pH-værdi 6,6) med vand udfældedes de aktive stoffer uopløseligt efter nogle timer. Sætter man derimod ifølge opfindelsen så megen triehanolamin og mælkesyre til den samme opløsning, at pH-værdien ligger mellem 6,5 og 7,5, er opløsningen efter fortynding med vand praktisk taget ubegrænset bestandig. Sammenligningsforsøg 3 Ifølge anvisningerne i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.400.218 blev der fremstillet en opløsning af citronsyre-monoadditionssaltet af trimethoprim i en smule vand, hvilken opløsning blev tilsat en opløsning af sulfamethoxazol i en glycol/ethanoIblanding. Den således opnåede opløsning (pH-værdi 4,6) viste sig ganske vist at være bestandig, men der dannedes ved fortynding med vand en udfældning, som først atter blev opløst i et meget stort vandoverskud. I forhold hertil er de ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger blandbare med vand i ethvert forhold.

1. Fremgangsmåde til stabilisering af vandholdige og/eller med vand under dannelse af klare opløsninger fortyndbare sulfonamid/potenti=