DK144068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom6beta, 9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21-diestere - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom6beta, 9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21-diestere Download PDF

Info

Publication number
DK144068B
DK144068B DK61575AA DK61575A DK144068B DK 144068 B DK144068 B DK 144068B DK 61575A A DK61575A A DK 61575AA DK 61575 A DK61575 A DK 61575A DK 144068 B DK144068 B DK 144068B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
17alfa
trihydroxypregna
acid
dione
diene
Prior art date
Application number
DK61575AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144068C (da
DK61575A (da
Inventor
M Riva
L Toscano
Original Assignee
Pierrel Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierrel Spa filed Critical Pierrel Spa
Publication of DK61575A publication Critical patent/DK61575A/da
Priority to DK280280A priority Critical patent/DK280280A/da
Publication of DK144068B publication Critical patent/DK144068B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144068C publication Critical patent/DK144068C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK \£B
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od m068B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 615/75 (51) lnt.Cl.s C 07 J 5/00 (22) Indleveringsdag 19· feb. 1975 (24) Løbedag 19- feb. 1975 (41) Aim. tilgængelig 28. aug. 1975 (44) Fremlagt JO, nov. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indfeveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 27- feb. 1974, 8928/74, GB 5. Jul. 1974, 29984/74, GB 25- Jul. 1974, 32945/74, GB 19. nov. 1974, 49982/74, GB
(71) Ansøger PIERREL S.P.A., 1-20121 Milano, IT.
(72) Opfinder Mario Riva, IT: Luciano Toscano, IT.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil® ling af 2-brom-6beta,9alfa-difluor-11 beta,17alfa,21-trihydroxypregna- 1,4-dien-3j 20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21 -diestere.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-brom-6f3,9a-difluor-ω 11β,17α,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-monoestere 00 eller -17a,21-diestere med den i kravindledningen angivne al- q mene formel A, hvor og har de sammesteds angivne betyd- -3“ ninger, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere med 0,-4 alkoholer af sådanne af forbindelserne hvor Q og/eller Q2 er et polykarboxylsyreradikal. Disse har god antiinflamma-
Q
2 144068 torisk virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
Der kendes mange steroider med antiinflammatorisk virkning ved lokal, overfladisk og/eller systemisk tilførsel, og nogle af dem har ganske tilfredsstillende antiinflammatorisk virkning. Uheldigvis har de alle tilbøjelighed til at give uønskede bivirkninger. Fx kan de forstyrre mineralbalancen hos den person der får dem, fx kan de nedsætte kalium- og/eller natriumbalancen, og de kan i ugunstig retning påvirke binyrefunktionen.
Anvendelse af disse forbindelser må derfor ske med betydelig forsigtighed.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en analogifremgangsmåde til fremstilling af de forannævnte steroider med særdeles god antiinflammatorisk virkning, der tillige har meget små eller ingen bivirkninger.
Fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 129.835 og 133.109 kendes 2-klor-6a-fluor-16α-metylpregna-1,4-dien-3,20-dioner der under ét kan gengives ved den almene formel
Rb
C = O
Cl il I ''ch3
F
hvor X betegner OH eller Cl, Y H, F eller Cl, Ra en fri eller fo med en karboxylsyre forestret hydroxymetylgruppe og R° en fri eller med en karboxylsyre forestret hydroxygruppe eller en grup-pe C^R hvor R er en med en karboxylsyre, fosforsyre eller svovlsyre forestret eller med tetrahydropyranol eller -furanol forætret hydroxygruppe. Disse kendte forbindelser er lokalt virksomme an-tiinflammatoriske midler der ligesom de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser har ringe virkning på binyre.
3 144068 thymus og legemsvægt. Det førstnævnte af de nævnte skrifter oplyser at ED2q-30 ^or antiinflammatorisk virkning, bestemt ved granulomkugleprøven (inhibering af granulomer fremkaldt af implan-, tation af et af et fremmedlegeme i form af en bomuldspellet) hos rotte er fra 0,003 til 0,01 mg pr. pellet. De mest effektive af de kendte forbindelser, bestemt ved denne prøve, er forbindelserne med formel (a), X = Y = Cl, Ra = OH og Rb henholdsvis CH2OOCC2H5 og CH2OOCC(CH3)3, hvis ED20-30 var henholdsvis 0,3-1 og 0,3-3 pg pr. pellet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har under bevarelse af den ringe virkning på thymus, binyrer og legemsvægt endnu bedre virkning end forbindelserne med formel (a), som det nærmere skal vises ved en tabel (tabel 2) over virkningen af en række af de omhandlede forbindelser. De afviger fra de kendte forbindelser i især tre henseender: de har ikke nogen 16a-metylgruppe, de har brom i stedet for klor i stilling 2 og de har fluoratomet i stilling 6 i (3-konfiguratioh, mens de kendte forbindelser har det i a-konfiguration.
Af disse forskelle synes metylgruppen i stilling 16 at have ret ringe betydning for den antiinflaramatoriske virkning, og udskiftningen af klor med brom i stilling 2 noget større, mens ændringen af 6-fluoratomet fra a- til β-konfiguration har væsentlig betydning. Dette fremgår af nedenstående tabel 1 med relevante sammenligninger heraf. Forbindelserne er identificeret ud fra formel (a), dog således at der altså er afvigelser i stilling 2, 6 og 16, identificeret i tabellen: forsøgene er udført ved granulomkugleprøven og tabel 1 angiver ED3q, udtrykt i pg pr. pellet.
Tabel 1 X Y Ra Rb stilling ED ,pg ^ 6 16 pr. pellet OH F 0C0CH3 CH2OCGCH3 Br β-F H 0,01 OH F 0C0CH3 CH2OCOCH3 Cl Ø-F H 0,45 OH F OCOCH3 CH2OCOCH3 Br <X-F H >40 OH F OCOCH3 CH2OCOCH3 Br 0-F a-CH3 0,13 OH F OCOCH3 CH2OCOCH3 Br β-F β-0Η3 16,9 4 U6068 Værdierne af ED^q for antiinflammatorisk virkning hos rotte for en række af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af tabel 2, idet Q og Q refererer til den i kravindledningen viste almene formel A; til sammenligning er sidst i tabellen anført velkendte antiinflamma-toriske steroider. Samtlige afprøvede forbindelser med formel A var uvirksomme med hensyn til vægt af thymus og legemsvægt ved lokal behandling ved de højeste afprøvede værdier (40 pg/pellet, i et enkelt tilfælde dog kun 8 pg/pellet).
Tabel 2 Q1 Q2 ED30' ^?/Pellet COCH2CH3 H 0,44 co(ch2)3ch3 H 0,1 COC(CH3)3 η 0,10 COCH2C(CH3)3 η 1,14 C0(CH2)5CH3 H 3,71 C0CcHc H 0,08 6 5 coch3 coch3 0,01 coch3 co(ch2)3ch3 0,15
Fluocinolonacetonid 1,02
Betametasonvalerat 15,7
Om fluocinolonacetonid bemærkes at dets ED3q efter lokal anvendelse med hensyn til nedgang i thymusvægt og legemsvægt er henholdsvis 5 og 10,2, hvilket viser at dette stof i modsætning til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har væsentlige bivirkninger.
1 2 Særligt foretrukne acylgrupper Q og Q er sådanne afledet af eddikesyre, trimetyleddikesyre, propionsyre, valerianesyre, og en dikarboxylsyre, såsom ravsyre.
De omhandlede forbindelser er nyttige til behandling af mange forskellige slags inflammatoriske tilstande, fx til be- 5 146068 handling af inflammatoriske tilstande i huden, øjnene eller ørerne hos mennesker eller husdyr, såvel som til behandling af kontakt-dermatitis og andre allergiske reaktioner, og forbindelserne har også værdifulde antirheumatisme- og -artritis-egenska-ber.
Terapeutiske præparater af de omhandlede forbindelser indeholder en sådan sammen med en farmaceutisk acceptabel flydende eller fast bærer. Passende præparater er bl.a. piller, tabletter, kapsler, opløsninger, salt eller eliksir til oral anvendelse, flydende præparater af de typer der bruges til fremstilling af injicerbare præparater af naturlige og syntetiske korti-kosteroidhormoner og topiske præparater, fx i form af salver, cremer og lotioner.
Præparaterne kan også indeholde samvirkende antibiotika, kimdræbende midler og andre materialer der med fordel kan indgå i kombination med steroiderne.
Forestringsreaktionen a) udføres som nævnt med et syrean-hydrid eller syreklorid, fortrinsvis ved en temperatur på Q-100°C og under tilbagesvaling. Et velegnet reaktionsmedium er pyridin. Fores tring i stilling 17 kræver kraftigere reaktionsbetingelser end forestring i stilling 21, og ved anvendelse af et udgangsmateriale o med formel B, hvor Q betyder H, dvs. forbindelsen halopredon, sker der derfor kun forestring i stilling 21 og vindes altså en monoester. Forestring af en forbindelse B, hvor Q er en acylgruppe son anført, kan ske med et syreanhydrid eller syreklorid, hvor syreresten er identisk med eller forskellig fra syreresten Q .
Halopredon, altså forbindelsen B hvor Q betyder H, til anvendelse som udgangsmateriale kan fx fremstilles ved hydrolyse af en tilsvarende 17a,21-diester, hvor hydroxy- grupperne i stilling 17a og 21 er forestret med acylgrupper, der 1 2
kan være andre acylgrupper end acylgnppexne i Q og Q , fx med metano-lisk kaliumhydroxyd. Diesteren kan fremstilles som anført neden-for under reaktion b). Et udgangsmateriale, hvor Q er en acyl-gruppe som anført, kan fremstilles ved hydrolyse af en cyklisk alkylortoester med den almene formel D
6 144068 Γ\ / 9° /c\ 0R^ I °
F
4 hvor R er en aryl-, aralkyl- eller alkylgruppe med højst 7 kulstofatomer og sammen med det kulstofatom, hvortil den er bundet, 2 5 svarer til acylgruppen Q , og R er en alkylgruppe med højst 6 kulstoatomer, med en mineralsk eller organisk syre; den cykliske alkylortoester D kan fremstilles ved omsætning af halopredon med 4 5 4 en alkylortoester med den almene formel R -C-(OR )*, hvor R og 5 ^ R har de angivne betydninger.
Ved reaktion b), hvor man omsætter 9,11-oxidoforbindelsen (9,11-epoxydet) C med HF, kan dette udvikles in situ, men indføres fortrinsvis i vandig opløsning. Steroidet opløses først i et organisk opløsningsmiddel som fx tetrahydrofuran eller metylenklorid. Fluoreringsreaktionen kan gennemføres ved stuetemperatur, men udføres fortrinsvis ved lavere temperaturer, fx mellem O og -80°C og under kontinuerlig omrøring. Når reaktionen er fuldført udhældes blandingen i vand og neutraliseres med tynd base såsom tyndt natrium- eller kaliumhydroxyd, eller med bikarbonat såsom natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat. Reaktionsblandingen ekstraheres derefter på den sædvanlige måde, fx med metylenklorid, og den resulterende forbindelse udvindes i renset form ved omkrystallisation eller kromatografering.
Den som udgangsmateriale anvendte 9,11-epoxyforbindelse C kan fremstilles ved at man omsætter en 2-brom-6|3-fluor-17,21-di-hydroxypregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diester med den almene formel E
144068 7 CI^OQ1
F
1 2
hvor Q og Q begge er karboxyliske acylgrupper son anført, med hydro-genbromid til dannelse af en 2,9-dibrom-6b-fluor-113,17,21-tri-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diester med formlen F
CH-OQ1 i 2
CO
~ °°2
Br
F
1 2 hvor Q og Q begge er karboxyliske acylgrupper son anført, hvorefter forbindelsen F ved omsætning med en alkalikarbonatopløsning omdannes til 9,11-epoxydet C.
Forbindelsen E kan fremstilles i henhold til nedenståen-1 2 de reaktionsskema, hvor Q og Q stedse har de angivne betydninger, ud fra den kendte forbindelse lla,17a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (Ij Q1=acetyl) eller en anden tilsvarende ester. Den ketaliseres, fortrinsvis med ætylenglykol i nærværelse af p-toluensulfonsyre eller pyridin-HCl; ved ketaliseringen vandrer dobbeltbindingen fra stilling 4,5 til 5,6, og denne dobbeltbinding (forbindelse II) epoxyderes på kendt måde til en blanding af 5,6-epoxyder; 144068 8 blandingen kan adskilles ved krystallisation og som udgangsmateriale for næste trin anvendes α-epoxydet III, idet epoxyringen åbnes med hydrogenfluorid, hvorved der vindes en ββ-fluor-5a, lla,17a,21-tetrahydroxypregna-3,2Q-dion-21-ester iv. Pufret brome-ring af denne fører til den tilsvarende 2a-bromforbindelse V, der ved tilsætning af metansulfonylklorid giver den tilsvarende 11-mesylatforbindelse VI. Behandling af denne med et syreanhydrid 2 svarende til den ønskede syrerest Q og perklorsyre fører til dannelse af ll-mesylat-5,17,21-triacylatet VII, der derefter ved bromering i eddikesyre indeholdende kalium- eller natriumacetat som base omdannes til 2,2-dibrom-6f3-f luor-lla,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylat-17,21-diesteren VIII, der derpå de-hydrobromeres, fx med litiumklorid eller -bromid i varmt dimetyl-formamid, til trienen E.
Reaktionsskema
IjlUOQ1 (jHgOQ1
9° OH 9° OH
\ o XX CHj 9 U4068 (jJHgO-Q1 CHgCQ1
9° PH f OH
“YtS ' “γ^Α, °*^τ
CH^ III F
IV
OE^O.Q1 CjHjOQ1
9° oh 9° PH
H0^w>C ^'ΛΠ
HO HO
F F
v VI
10 144068 (jHgO.Q1 9° CQ2 f O.Q2 MSQ^ y\ MSQ^
Br
οΛΛ/ 0A^kJ
41 ' VII VI11 \J/ „1 ch2oq ^^9°_ρς2 Γ^Ι
F
E
144066 11
Eksempel 1 100 ml 70%s vandig opløsning af fluorbrintesyre afkøledes til -10°C i en polyætylenkolbe forsynet med elektromagnetisk omrører. Under omrøringen tilsattes der 10 g 2-brom-6p-fluor-17a,21-dihydroxy-98, HØ-oxidopregna-l^-dien-S ,20-dion-17 ,21-diacetat (C; Q^Q^COCH^ i tøbet af 15 min.
Efter en halv time bragte man det faste stof i reaktionsblandingen til udfældning i vand og ammoniak. Det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes til konstant vægt hvorved der vandtes ca. 9,5 g 2-brom-6p , 9a-rdif luor-ΙΙβ , 17«,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat.
Krystallisation fra benzen gav 7 g rent produkt, homogent ved tic på silikagel (6:3:2 CHClg/acetone/cryklohexan). Smeltepunkt 290-292°C (sønderdeling). αβ=-36° (c=l,0 i kloroform) λ max (metanol) 246 ιημ (ε = 12.500).
Ir-spektrum (KBr) 3520, 1758, 1733, 1705, 1680, 1650, 1610, 1235 cm"1.
NMR (dimetyl-d6 sulfoxyd-TMS), Hz ved 60 mHz 471 (S,1,0-1 H) 393,389 (d,1,C-4H), 350, 300 (dublet af tripletter, 1,C-6H), 341,355 (d,1,0-11 OH), 289 (S,2,CH20Ac), 270-240 (m, 1,C-11H), 127 (S,3,0Ac), 122 (S,3,0Ac) 99,96 (d,3, 19 CH3 spaltet af 6βF), 56 (S,3, 18 CH3).
M.S. (70 e.v., ionkildetemperatur 210Λ0, direkte prøveindførelse) ioner ved m/e 558/560 (M+, Cg^HggBrFgO^), 540/542, 538/540, 518/520, 498/500, 483/485, 478/480, 458/460, 397/399, 377/379, 359/361, 357/359, 339/341, 317/319, 315/317, 299/301, 278, 217/219, 212/214,,199/201, 165, 147, 139, 121, 109, 101, 91, 79, 73 (base top) 69, 60, 55.
Beregnet for C25H29BrF207: C 53,67, H 5,22, F 6,79, Br 14,28 Fundet: C 53,27, H 5,22, F 6,80, Br 14,32%.
Eksempel 2 12 144068 5 g 2-brom-6p ,9a-difluor-ΙΙβ ,l7a,21-trihydroxypregna-lf4-dien-3,20-dion (halopredon) opløstes i 50 ml pyridin indeholdende 25 ml propionsyreanhydrid og holdtes på stuetemperatur i 12 timer. Tilsætning af isvand gav et produkt som ekstraheredes med kloroform. Kloroformopløsningen vaskedes med vand, 2N HC1, 5%s natriumbikarbonat-opløsning og vand. Efter tørring over Na^SO^ og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseredes remanensen frå acetone/hexan og gav 2-brom-6p,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21- trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat med smp.
180-183°C (sønderdeling) aD = + 22° (c = 1,0 i kloroform) λ max (metanol) 246 ταμ (ε = I0.900).
IR-spektrum (CHC13) 3610, 3500 (bred), 1740, 1728, 1672, 1645, 1605, 1220 cm-1.
Beregnet for C^H^BrFgOg: C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15-Fundet: C 54,09, H 5,60, Br 14,92, F 7,05%.
Eksempel 3 På samme måde som i eksempel 2 omsattes halopredon til 2-brom-68,9oc-dif luor-ΙΙβ ,l7a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valerat ved omsætning med valerianesyreanhydrid.
Smeltepunkt 155-157°C (sønderdeling) aD=+27° (c = 1,0 i kloroform) ληπιχ (metanol) 246 mp (ε = 11.600).
IR-spektrum (KBr) 3500 (bred), 1740,1720, 1670, 1640, 1600, 1230 (bred) cm-1.
Beregnet for C^gH^BrF^: C 55,82, H 5,94, Br 14,28, F 6,79 Fundet: C 55,70, H 5 91, Br 14,35, F 6,87%
Eksempel 4 1U068 13 På samme måde som i eksempel 2 omdannedes halopredon til 2-brom-6p,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-pivalat ved omsætning med pivalinsyreanhydrid.
Smeltepunkt 224-226nC (sønderdeling) aD=+22° (c = 1,0 i kloroform). \max (metanol) 245-246 ιημ (ε = 10.900) iR-spektrum (Or) 3470 (bred), 1740, 1730, 1665, 1640, 1600, 1220 cm-1
Beregnet for C26H33BrF206: C 55,82, H 5,94, Br 14,28, F 6,79 Fundet: C 55,75, H 5,88, Br 14,07, F 6,65?$
Eksempel 5 .
3 g halopredon opløstes i 30 ml pyridin indeholdende 1 ml t-butyleddikesyreklorid og holdtes på stuetemperatur i 16 timer. Tilsætning af isvand gav et produkt der ekstraheredes med kloroform. Kloroformopløsningen vaskedes med 5?$s natriumbikarbonatopløsning og vand.
Efter tørring (Na2S04) og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseredes remanensen fra acétone-hexan og gav 2-brom-68,9a-difluor-ΐΐβ,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-t-butylacetat.
Smeltepunkt 198-200nC (sønderdeling) aD=+25° (c=l,0 i kloroform) \max (metanol) 245-246mp (ε = 10.900).
IR-spektrum (KBr) 3490 (bred), 1735 (bred), I670, 164Θ, 1600, 1230 cm-1.
Beregnet for OgyHgt-BrF^g: C 56,55, H 6,15, Brl3,93, F 6,62.
Pundet: C 56,71, H 6,02, Brl3,85, F 6,75?$· 14
Eksempel 6 144&68 På samme måde som i eksempel 5 omdannedes halopredon til 2-brom-6(3,9&-difluor-ll|3,17af21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-enantat ved omsætning med enantinsyreklorid.
Smeltepunkt 173-175°C (sønderdeling) aD=+28° (c = 1,0 i kloroform)
Xmax (metanol) 245-246 ιημ (ε = 11.500) IR-spektrum (KBr) 3500 (bred), 1735 (bred), 1670, 1640, 1600, 1230 (bred) cm-1.
Beregnet for: C28^37BrF2°6: C 57,24, H 6,35, Br 13,60, F 6,47 Fundet: C 57,31, H 6,30, Br 13,72, F 6,29*.
Eksempel 7 På samme måde som i eksempel 2 omdannedes halopredon til 2-brom-6p,9ct-dif luor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-pregna~l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat ved omsætning med benzoesyreanhydrid.
Smeltepunkt 209-210oC (sønderdeling) aD=+93° (c = 1,0 i kloroform), kmax (metanol) 233-234 ιημ (ε = 22.000) IR-spektrum (KBr) 3600, 3420 (bred), 1725, 1710, 1670, 1640, 1600 cm-1.
Beregnet for (-'28H29^rF2^6" ^ ^ 5,04, Br 13,79, F 6,56
Fundet: C 58,21, H 4,93, Br 13,68, F 6,39%·
Eksempel 8 På samme måde som i eksempel 2 omdannedes 2-brom-6p,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valérat til 2-brom-68,9a- dif luor-ΙΙβ , 17a, 21-trih.ydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat ved omsætning med eddikesyreanhydrid. Produktet krystalli- 15 144068 seredes fra acetone/hexan. Krystallerne udviste ved 125°C overgang fra den lavt smeltende form II til form I med smeltepunkt 173-175°C (sønderdeling). aD=-25° (c = 1,0 i kloroform) \max (metanol) 245-246 mp (ε=11.400) IR-spektrum (KBr) 3500 (bred), 1735 (bred), 1672, 1645, 1605, 1230 (bred) cm-1.
Beregnet for: C28H35BrF2°7: C 55,91» tf 5,86, Br 13,28, F 6,32 Fundet: C 56,03, H 5,91, Br 13,07, F 6,28%.
Eksempel 9 På samme måde som i eksempel 2 omdannedes 2-brom-6p,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat til 2-brom-6B,9a-difluor- · 11β,17a ,2l-trihydroxypregna~l,4-dien-3,20-dion-17-acetat- 21-valerat ved omsætning med valeriansyreanhydrid. Produktet krystalliseredes fra acetone/hexan.
Smeltepunkt 159-160°C (sønderdeling) αβ = -37° (c = 1,0 i kloroform) kmax (metanol) 246-247 mp (ε = 11,750) IR-spektrum (KBr) 3660, 3520, 3380, 1730 (bred), 1675,.1640, 1600, 1240c»-1.
Beregnet for C2gH35BrF207: C 55,91, H 5,86, Br 13,28, F 6,32 Fundet: C 56,07, H 5,73, Br 13,21, F 6,55%.

Claims (1)

16 144068 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-6&,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien- 3,20-dion-21-monoestere eller -17a,21-diestere med den almene formel CI^OQ1 CO H°. -OQ2 I A ΒΓ - F 1. hvor Q betegner en karboxylisk acylgruppe og Q samme eller en anden karboxylisk acylgruppe eller et hydrogenatom, hvorhos tilstedeværende acylgrupper hver indeholder 2-8 og tilsammen mindst 3 kulstof- atomer, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere med 1 2 alkoholer af sådanne af forbindelserne, hvor Q og/eller Q er et polykarboxysyreradikal, kendetegnet ved, at man a) forestrer en forbindelse med den almene formel jH20H CO HOx-v^pJ^-- -OQ2 F 2 hvor Q har den ovenfor angivne betydning, med et syreklorid eller syreanhydrid af en karbcxylsyre med 2-8 kulstofatomer i et organisk opløsningsmiddel, idet syrekloridet eller -anhy- 2 dridet og gruppen Q tilsammen indeholder mindst 3 kulstof-atomer, eller
DK61575A 1974-02-27 1975-02-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6beta,9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21-diestere DK144068C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK280280A DK280280A (da) 1974-02-27 1980-06-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6beta,9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-monoestere

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB892874 1974-02-27
GB8928/74A GB1499822A (en) 1974-02-27 1974-02-27 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones
GB2998474 1974-07-05
GB2998474 1974-07-05
GB3294574 1974-07-25
GB3294574 1974-07-25
GB4998274 1974-11-19
GB4998274 1974-11-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK61575A DK61575A (da) 1975-10-27
DK144068B true DK144068B (da) 1981-11-30
DK144068C DK144068C (da) 1982-05-03

Family

ID=27447687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK61575A DK144068C (da) 1974-02-27 1975-02-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6beta,9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21-diestere

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5614677B2 (da)
AR (1) AR218601A1 (da)
BE (1) BE826030A (da)
CA (1) CA1064476A (da)
CH (1) CH608243A5 (da)
DE (3) DE2508136C3 (da)
DK (1) DK144068C (da)
ES (3) ES435067A1 (da)
FI (1) FI56188C (da)
FR (1) FR2261776B1 (da)
GB (1) GB1499822A (da)
IE (1) IE42112B1 (da)
LU (1) LU71908A1 (da)
NO (1) NO144527C (da)
NZ (1) NZ176716A (da)
RO (1) RO78881A (da)
SE (1) SE410736B (da)
YU (3) YU108381A (da)

Also Published As

Publication number Publication date
YU108481A (en) 1982-02-28
DE2533377B2 (de) 1978-11-16
NO144527B (no) 1981-06-09
DK144068C (da) 1982-05-03
DE2533377A1 (de) 1976-02-05
FI56188C (fi) 1979-12-10
NZ176716A (en) 1978-07-10
ES435067A1 (es) 1977-07-01
FR2261776A1 (da) 1975-09-19
IE42112L (en) 1975-08-27
DE2533323A1 (de) 1976-02-12
DE2508136B2 (de) 1978-11-02
CH608243A5 (en) 1978-12-29
FR2261776B1 (da) 1978-07-21
DE2508136A1 (de) 1975-10-30
DE2533377C3 (de) 1979-08-02
LU71908A1 (da) 1975-06-24
YU108281A (en) 1982-02-28
RO78881A (ro) 1982-07-06
NO750633L (da) 1975-08-28
DE2533323B2 (de) 1978-11-16
NO144527C (no) 1981-09-23
ES455934A1 (es) 1978-05-01
FI56188B (fi) 1979-08-31
DE2508136C3 (de) 1979-06-21
CA1064476A (en) 1979-10-16
ES455933A1 (es) 1978-05-01
DK61575A (da) 1975-10-27
JPS50126652A (da) 1975-10-04
SE410736B (sv) 1979-10-29
SE7502146L (da) 1975-08-28
DE2533323C3 (de) 1979-07-12
BE826030A (fr) 1975-06-16
JPS5614677B2 (da) 1981-04-06
IE42112B1 (en) 1980-06-04
FI750537A7 (da) 1975-08-28
YU108381A (en) 1982-02-28
AR218601A1 (es) 1980-06-30
GB1499822A (en) 1978-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209916B2 (en) Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid
GB1578243A (en) Androstadiene - 17 - carboxylic acids and their esters
US4261984A (en) 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes
DK143708B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16alfa-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
IL224325A (en) Processes for Making History 11- (Oxo / Beta-Hydroxy) -16-Methyl-21-Hydroxy-Pargana-4,1-Diane-20,3-Discussion
US3842105A (en) Process for the preparation of 16,17-unsaturated steroids
US3792046A (en) Process of preparation of 16beta-methyl-9alpha-fluoro-steroids
US2786857A (en) Process for producing 17-hydroxy-desoxycorticosterone
DK144068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom6beta, 9alfa-difluor-11beta,17alfa,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-monoestere eller -17alfa,21-diestere
CH631998A5 (en) Process for the preparation of polyhalogenated steroids
NO136139B (no) Barkeapparat.
NO137994B (no) Fremgangsm}te for behandling av en stangformet gjenstand for } beskytte dens ytre overflate
EP0001737B1 (de) 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4323512A (en) Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates
US3099654A (en) Novel 9alpha-fluoro-delta1-corticosteroids and preparation thereof
US3631076A (en) Process for preparing 16-unsaturated steroids
US2744109A (en) 3-ethylene mercaptoles of 21-hydroxy-4-pregnene-3, 20-dione, its 17-hydroxy derivative and esters thereof
US2815353A (en) delta8(14)-pregnenes and process
US4278669A (en) 3-Oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-ene 17β-carboxylic acids and esters
US3387005A (en) Steroidal 4, 6-dien-3-ones having a substituted methyl group at c6 and process for producing same
US2862938A (en) 21-(2-chloro-4-nitrobenzoate) of prednisolone and prednisone
US2904563A (en) Preparation of delta9(11)-anhydro-steroids from 11deta-hydroxy-steroids
US2946811A (en) Preparation of delta9(11)-anhydro steroids
GB2046755A (en) Metalating Olefines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed