DK144471B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af hydroxylforbindelser indeholdende mindst to hydroxylgrupper eller en hydroxylgruppe og mindst en yderligere funktionel gruppe som kan deltage i kompleksdannelse med et polyvalent metal - Google Patents

Description

(19) DANMARK (fif £&>

lp (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT du 1 hkk71 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4523/72 (51) Int.CI.3 C 07 B 29/00 (22) Indleveringsdag 14. s ep. 1972 (24) Løbedag 14. S ep. 1972 (41) Aim. tilgængelig 1 6. mar. 1973 (44) Fremlagt 15· mar. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 15. sep. 1971 i 2578/71, FI

(71) Ansøger SUOMEN SOKERI OSAKEYHTIOE, 00250 Helsingfors 25, FI.

(72) Opfinder Eero Avela, FI.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af hydroxylforbin= delser indeholdende mindst to hydroxylgrupper eller en hydro= xylgruppe og mindst en yderli= gere funktionel gruppe som .kan deltage i kompleksdannelse med et polyvalent metal.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde som angivet i krav l's indledning. Herved ønskes det af en hydroxyl-® forbindelse at fremstille en sekvens af metalderivater, der derefter bringes til at reagere selektivt til et bestemt formål, d" Når der fremstilles derivater af forbindelser indeholden- ^ de flere funktionelle grupper der alle reagerer med samme reak- “ tant, er det afgørende for produktets karakteristiske egenskaber £ og dets anvendelser, at enten samtlige funktionelle grupper rea- ^ gerer fuldstændigt eller at en bestemt substitutionsgrad opnås enten (a) uafhængigt af substituenternes beliggenhed, eller (b) ved selektiv reaktion af kun funktionelle grupper i en bestemt 2 144471 stilling eller af en bestemt type. Såfremt man ikke beskytter de funktionelle grupper, der ikke skal reagere, vindes sædvanligvis en blanding af forbindelser med forskellig substitutionsgrad eller en blanding af isomerer. En blanding af forbindelser er i reglen ikke lige så egnet til kemiske, tekniske eller biologiske formål som en forbindelse med ensartet kemisk sammensætning og som har reageret fuldstændigt eller specifikt. Således beror de karakteristiske egenskaber hos fx celluloseætere og -estere ikke alene på substitutionsgraden, men også på antallet af sub-stituenter og deres stilling på glukoseenhederne. Som et andet eksempel kan nævnes at de karakteristiske egenskaber hos podede eller tredimensionelle kulhydratpolymerer beror på ens eller uens lange længder eller sidekædernes fordeling i polymerskelet-tet.

På samme måde bestemmer antallet og fordelingen af substi-tuenterne den enzymologiske og immunologiske reaktivitet hos dekstran; den kendetegnende porestørrelse hos tredimensionelle dekstraner anvendt som molekylfiltre; og beskaffenheden af dekstransulfonat- eller -aminderivater der anvendes som ionbyttere (Norrman, B.: Makromolekyler, Kemisk Tidsskrift 1969 nr.10,1). Desuden beror effektiviteten og typen af vaske- og emulgeringsmidler, der udnytter kulhydratfedtsyreestere, på substituenternes antal og stilling (J. Saarnio og L. Puuponen, Kemian Teollisuus 1971 nr. 2, 107), hvorved monoestrene af mono- og disakkarider er de mest effektive overfladeaktive midler i et vandigt miljø.

De forskellige hydroxylgrupper i en polyhydroxyforbindelse, fx et kulhydrat, har noget forskellige egenskaber i forhold til surhedsgrad, induktive virkninger, hydrogenbindinger og sterisk opførsel. Begrænsningen af en given reaktantmængde, som angriber den funktionelle gruppe for at tilvejebringe en substitutionsgrad på 1, giver ikke blot monosubstituerede forbindelser, fx mono-, oligo- og polysakkarider indeholdende flere frie hydroxylgrupper, men også di-, tri- og tetrasubstituerede forbindelser.

Såvel højere substituerede forbindelser som isomerer dannes straks fra begyndelsen af reaktionen (I. Croon, Svensk Papperstidning 63, 1960,247). Ved begrænsning af reaktantmængden forbliver desuden en tilsvarende del af udgangsforbindelsen uomsat, hvilket fører til opståen af forbindelser med uønsket høj substitutionsgrad.

Kun med store funktionelle grupper såsom diætylaminoætylklorid opnås en vis selektivitet med hensyn til substitutionsstedet.

3 U4471

Fx kan hydroxylgruppen ved C-3 primært substitueres med diætyl-aminoætylklorid, mens C-2-hydroxylgruppen forbliver usubstitueret (E.J. Roberts og S.P. Rowland, Carbohydrate Research 5, 1967,1).

Men hvis der på den anden side findes en fri C-6 hydroxylgruppe i et glukosid, kan denne hydroxylgruppe trityleres eller tosyleres selektivt (H.M. Flowers, Protection of Hydroxyl Group, ed.

S. Patai, The Chemistry of Hydroxyl Group, Part 2, Interscience Publ., London 1971, side 1002-1044).

Selektivitet ved reaktion af polyhydroxylforbindelser opnås sædvanligvis kun gennem forudgående beskyttelse af bestemte grupper som organiske derivater, således at kun den eller de ønskede, ikke-beskyttede grupper til sidst reagerer. På grund af beskyttelsesreaktionerne i flere trin, genomdannelse af de reagerende udgangsforbindelser, de frembragte hydroxylforbindelsers opløselighed i vand, afionisering af vandige opløsninger og tilhørende processer, nedsætter disse forprocesser produktudbyttet til et til præparativ og teknisk anvendelse uacceptabelt niveau (H.M. Flowers, Protection of Hydroxyl Group, ed. S. Patai, The Chemistry of Hydroxyl Group, Part 2, Interscience Publ., London 1971, side 1002-1044). For at opnå fuldstændig reaktion med kulhydrater er det ikke usædvanligt at anvende reaktantmængder i overskud og at gentage proceduren flere gange. Yderligere komplikationer opstår når der anvendes vandige betingelser under substitutionerne, da det ikke med sikkerhed er kendt hvilken form af forbindelsen, fx et alkalimetalhydroxyd-addukt, et alkoholat eller et chelat, der udsættes for reaktionen. Derfor bevirker en sådan proces reaktioner som er umulige at kontrollere og spild af reaktanter og af tid. Dette er tilfældet ved konventionel metylering af kulhydrater med dimetylsulfat, der sker i 17-30%s NaOH, og med epoxydampfasereaktioner på kulhydratvæv som er behandlet med fast alkali.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. Herved er opnået selektiv og/eller begrænset reaktion af hydroxylforbindelser via deres støkiometrisk og også strukturelt præcist definerbare metalderivater under helt vandfri forhold.

Et trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen er dannelse af specielle metalkomplekser, især chelater. Ved American Chemical Society's møde i året 1960 er der gjort rede for dannelse af disse komplekser. Den undersøgelse, over hvilken redegørelsen blev 4 144471 givet, var baseret på et studium af ca. 130 forbindelser indeholdende hydroxylgrupper og hvor de funktionelle gruppers stereokemi undersøgtes under anvendelse af chelater i vandfri opløsningsmidler, fx i tetrahydrofuran (THF). Ved denne fremgangsmåde kontrolleredes hydroxylgruppernes ionisering eksakt med natrium-hydrid, og der dannedes nye typer kobberchelater under indvirkning af kobber(II)-klorid ud fra natriumalkoholaterne. Typisk gav disse chelater farvede klare opløsninger i nogle organiske opløsningsmidler (E. Avela, Abstracts of Papers, Am. Chem. Soc., 138th Nat. Meeting, New York, Sept. 1960, side 18D-19D nr. 51).

Det udmærkede for disse metalderivater var at der af hver hydroxyl-forbindelse dannedes en serie støkiometrisk eksakt definerbare chelater, i afhængighed af forbindelsens struktur, konfiguration og konformation. Antallet, farverne og opløseligheden af disse chelater var typisk for hver art af de mulige hydroxylforbindelser.

Bindingerne mellem hydroxylgruppens oxygen og metallet var enten kovalente, kovalent-ioniske eller helt ioniske. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse udsættes nu de kovalent-ioniske og ioniske komplekser for yderligere reaktioner.

Nogle serier af chelatforbindelser af hydroxylforbindelser er blevet undersøgt grundigere. Det belyses i det følgende under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 og 2 skematisk viser nogle reaktionsskemaer.

Fig. 1 viser skematisk fremstilling og omdannelse af disse alkoholater og kobberderivater, der desuden anvendtes som udgangsmateriale ved de selektive reaktioner ifølge opfindelsen. Forbindelserne defineres af det i syntesen anvendte molforhold glukosid til natriumhydrid til kobber-(II)-klorid (glukosid:NaHjCuC^) · I fig. 1 er forbindelserne angivet med løbenumrene I, II, III osv. Komponenternes molforhold er vist i tilslutning til hvert løbenummer. Reaktionerne angives med pile og molforholdet for den tilsatte komponent er angivet ved de pågældende pile. Således er ud-gangs-hydroxylforbindelsen, i dette tilfælde et glukosid, markeret med løbenummer I og molforholdet for dets komponenter udtrykt som 1:0:0. Når forbindelsen I behandles med 1 mol natriumhydrid, er molforholdet for den tilsatte komponent 0:1:0. Det dannede mo-nonatriumalkoholat er forbindelse II, der betegnes med tallene 1:1:0. Således ses i fig. 1 dannelse af mono- og dinatriumalkoho-latet. Forbindelserne med formlerne II og III betegnes på basis af reaktantforholdet med 1:1:0 og 1:2:0. Kobber(II)-derivaterne 5 144471 med formlerne IV-VIII betegnes tilsvarende henholdsvis 1:2:1, 2:2:1, 2:4:1, 1:1:1 og 1:2:2. Dannelse og omdannelse af derivater af en forbindelse indeholdende to fri hydroxylgrupper illustreres med de anomeriske 4,6-0-benzyliden-D-glukopyranosider med formel I i fig. 1.

Andre eksempler på sådanne chelatserier er komplekser af cis-1,2-cyklopentandiol i tetrahydrofuran (THF) med kobber(II)-klorid; et af disse er grønt og kovalent, andre er grønne og blå ioniske komplekser. Derimod danner trans-1,2-cyklopentandiol kun ét stabilt kompleks, og det er kovalent; de ioniske komplekser polymeriserer og danner straks en udfældning. 2-Metyl-2,4-pentandiol i THF danner med kobber(II)-klorid et grønt kovalent kompleks, og en serie ioniske komplekser der er orangefarvede, grønne, røde, grønne og blå chelater, som alle dannes med eksakt støkiometriske forhold af komponenterne. Yderligere danner kobolt-(II)-klorid i dimetylformamid (DMF) sammen med 2,3-butandiol en serie blå, grønne og gule ioniske chelater. Pentaerytritol og metylglukosid danner ikke chelat i THF, men vel i DMF.

Et hovedtrin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen består altså af selektiv reaktion via metalderivaterne af hydroxylforbindelser fremstillet som beskrevet foran. Et vigtigt træk ved fremgangsmåden er at samtlige reaktioner sker med vandfri reaktanter i vandfri opløsningsmidler. Ved fremgangsmåden opnås der selektiv eller begrænset reaktion af bestemte hydroxylgrupper blandt dem som er tilgængelige i udgangsforbindelserne i kraft af beskyttelse af andre hydroxylgrupper ved at de blokeres i form af et kompleks med di- eller polyvalent metal. Hydroxylgruppernes ioniseringsgrad kontrolleres ved dannelse af et alkalimetalalkoholat ved hjælp af et alkalimetalhydrid, og der fremstilles derivater ud fra det således dannede alkoholat med salte af di- eller poly-valente metaller. Disse derivater af hydroxylforbindelser reagerer selektivt ved fremgangsmåden når derivatet udsættes for substitution, addition, elimination, oxydation og/eller reduktion. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembyder følgende fordele, der ikke kan opnås ved tidligere kendte metoder.

A. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den præcise struktur af den hydroxylforbindelse, som udsættes for reaktion, nøje kendt og ligeledes mængden og placeringen af metallet som beskytter de grupper der skal beskyttes.

B. Den ønskede reaktion kan kontrolleres og gennemføres 6 144471 uden anvendelse af et overskud af reagenser.

C. Når reaktionerne sker i organiske opløsningsmidler under helt vandfri forhold, genvindes opløsningsmidlet let ved destillation, og såvel udgangsforbindelsen som reaktionsproduktet udvindes med pi det nærmeste kvantitativt udbytte.

D. Man undgår flertrins-beskyttelsen af bestemte hydroxyl-grupper i form af organiske derivater såsom ætere, estere eller acetaler, og dermed også genomdannelsesreaktioner, der alle nedsætter udbyttet af slutprodukter. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen genvindes reaktionsprodukterne fra de beskyttende metalderivater ved tilsætning af vand, base eller syre. Den ved tidligere kemiske metoder typiske afionisering med ionbyttere af de reagerende vandige opløsninger med store rumfang undgås her; ligeledes undgås afdestillation af vand. Efter afdampning af det organiske opløsningsmiddel behøves der kun tilsætning af en lille mængde vand for at hydrolysere og sønderdele metalderivaterne. Ekstraktion af denne meget begrænsede vandige opløsnings rumfang med organiske opløsningsmidler giver højt produktudbytte.

De forbindelser som kan omsættes ved de selektive reaktioner ifølge opfindelsen indeholder mere end én hydroxylgruppe, eller en hydroxylgruppe og desuden andre funktionelle grupper som i stedet for oxygen kan indeholde svovl eller nitrogen, fx

CH-OH CH„-OH

I og I 2 CH-SH CH2-NH2 tioalkohol ætanolamin

Reaktionen kan udføres på alle slags polyhydroxylforbin-delser indeholdende mere end én hydroxylgruppe, og hydroxylfor-bindelserne kan have åben kædestruktur eller kan være homo- eller heterocykliske di-, tri- eller polyvalente alkoholer. Eksempler på forskellige typer er de alifatiske syntetiske dioler, glycerolerne og kulhydraterne. Desuden er reaktionen egnet til polyvalente æteralkoholer såsom triætylenglykol, hydroxyaldehyder og hydroxyketoner, fx sukkerarter, diketoner i enolform, poly-ketoner såsom acetylacetone, polyaldehyder, polyhydriske fenoler som fx pyrokatekol, fenolkarboxylsyrer og derivater deraf såsom 7 146471 metylsalicylat, halogenerede alkoholer, som fx l-klor-2,3-propandiol og hydroxy- og ketosyrer og estere deraf såsom ætyl-acetoacetat.

Nogle af eller samtlige funktionelle grupper i de ovennævnte forbindelser omdannes til metalkomplekser eller chelater med et di-, tri- eller polyvalent metal ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, jf. fig. 1. Den almene form for derivater af divalente metaller er fx -O-Me-X, -O-Me-O- eller —° 0— ^^0- hvor X er en halogen-, sulfat- eller anden anion og Me er et metal. Såvel tegnene for elektrisk ladning som den uensartede beskaffenhed af metal-oxygen-bindingernes markeringer er udeladt. Reaktionen angriber enten en ubeskyttet hydroxylgruppe eller en metal-oxygen-binding, i hvilket tilfælde der sker selektiv spaltning af en af metal-oxygen-bindingerne. Dette fører til substituering af det blotlagte oxygenatom, mens det blokerende halogenid (eller anden anion) bliver fæstet til det metal, der forbliver ved det andet oxygenatom. Således danner fx -O-Cu-O-med metyljodid -O-CH^+J-Cu-O-. Denne selektive blokering sondrer endog mellem sådanne små forskelle i de funktionelle gruppers beskaffenhed, som ikke ville styre reaktionerne ved anvendelse af alkalimetalalkoholater. Sådanne danner under vandfri forhold fx mononatriumalkoholatet af en diol primært monometylæteren, hvori den mest sure alkoxylgruppe har reageret, mens der med chelater sker det at kobberet virkeligt beskytter den sure gruppe under afgivelse af den anden monoæter, og der sker således slet ingen disubstituering. I modsætning hertil dannes der altid den disubstituerede forbindelse sammen med den monosubstituerede forbindelse, når et alkalialkoholat forætres.

Reaktionen med de polyvalente metalderivater af hydroxyl-forbindelser sker ved den foreliggende fremgangsmåde enten i det vandfri organiske opløsningsmiddel eller med det udfældede kompleks som sådant, eller komplekset overføres til et andet reaktionsfremmende vandfrit opløsningsmiddel. Som helt vandfri er følgende typer af opløsningsmidler særligt egnede: ætere så- 8 144471 som tetra- og dihydrofuran og deres alkyl- eller alkoxyderivater; tetra- og dihydropyran samt deres derivater; dioxaner og tri-oxaner; ætere med åben kæde såsom 1,1- eller 1,2-dimetoxyætan og 1,1,3,3-tetrarnetoxypropan; dimetylformamid og andre opløsningsmidler af formamidtype og dimetylsulfoxyd og dets derivater; ketoner såsom acetone og nitrogenholdige opløsningsmidler såsom pyridin. I nogle enkelte tilfælde kan endog kulbrinter såsom benzen, hvori l:2:l-chelatet af et glukosid er opløseligt, samt inerte halogenerede (klorerede eller fluorerede) kulbrinter anvendes . Ifølge opfindelsen anvendes særlig hensigtsmæssigt et reaktionsfremmende organisk vandfrit opløsningsmiddel i form af tetrahydrofuran, dihydrofuran eller dimetylformamid, idet reaktioner forløber særlig hurtigt og glat i disse.

Alkalimetalalkoholaterne omdannes til metalderivater med salte af polyvalente metaller såsom Cu, Ni, Co, Fe, Mn, Cr, V,

Ti, Zn, Pd, Au, Hg og U. Udvinding af reaktionsprodukterne og genvinding af uomsatte forbindelser opnås simpelt ved tilsætning af vand til metalderivatblandingen, som vindes efter at reaktionsopløsningsmidlet er afdestilleret.

Primært anvendes der organiske halogenider samt estere af svovlsyre til forætring og syrehalogenider, syreanhydrider og isocyanater til forestring. Reaktionen sker også med andre grupper som reagerer med O-atomet, fx med epoxyder. Chelaterne kan også oxyderes eller reduceres.

Chelaterne kan anvendes til gennemførelse af monosubstitution eller generelt en begrænset substitution som er lavere end den teoretisk mulige. Således danner fx chelatet 1:2:1 kun et monosubstitueret produkt, men ikke et disubstitueret sådant, hvilket derimod fx et mono- eller di-alkalialkoholat gør. I overensstemmelse hermed kan chelaterne anvendes til selektiv substituering til dannelse af forbindelser som ellers kun opstår ved flertrinsblokering og genomdannelse.

Ved dannelse af komplekser, specielt chelater, accentueres de steriske og andre forskelle mellem hydroxylgrupperne. Således kan man ved hjælp af chelater selektivt substituere en bestemt hydroxylgruppe med en fjernelig beskyttelsesgruppe, fx en benzylgruppe eller som et acetat. Efter tilsætning af vand kan den ureagerede hydroxylgruppe frit anvendes i yderligere og nu andre udelukkende reaktioner, sådan som tilfældet var med den foregående.

9 144471 I en blanding af struktur- eller stereoisomere hydroxyl-forbindelser kan en reaktion styres på en sådan måde at den angriber enten den chelatdannende forbindelse eller den ubeskyttede forbindelse.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at begrænse reaktionen af en hydroxyforbindelse udelukkende til en bestemt substitutionsgrad, eller at styre reaktionen på en sådan måde at den sker selektivt ved en bestemt funktionel gruppe eller bestemte funktionelle grupper ved at man udfører reaktionen via et polyvalent metalderivat af hydroxylforbindelsen.

Reaktionen kan som nævnt være substituering, addition, elimination, oxydation eller reduktion, og den kan lige så vel berøre me-talderivatgruppen som andre dele af molekylet. Med udtrykket "substituering" menes alle de reaktioner ved hvilke et hydrogenatom i udgangsforbindelsen substitueres med andre grupper, fx ved forætring eller forestring. Med udtrykket "helt vandfri forhold" sigtes i nærværende beskrivelse til forholdene ved dannelse af metalderivaterne og ved de reaktioner i hvilke disse derivater anvendes, og det betyder at man udnytter vandfri reagenser og opløsningsmidler og at reaktionerne beskyttes mod ydre fugtighed.

De ovenfor beskrevne reaktioner er belyst i fig. 2, der viser metyleringsudbyttet af anomeriske 2-0-metyl-(IX), 3-0-metyl-(X) og 2,3-dimetyl-(XI) -ætere, der dannes af metyl-4,6-O-benzyliden-D-glukopyranosid (I), når tilsvarende mono- og dinatriumalkoholater (II og III) eller kobber(II)-chelater (IV, V og VI) i tetrahydrofuran eller kobber(II)-derivater (VII og VIII) i dimetylformamid omsættes med metyljodid. Udbytterne er angivet i mol%. Forbindelserne kendetegnes af det molforhold glukosidrNaHiCuC^, der er anvendt ved deres fremstilling på samme måde som vist i skemaet fig. 1.

Nye eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 280 g (1 mol) metyl-4,6,0-benzyliden-a-D-glukopyranosid opløses i 2 liter vandfrit tetrahydrofuran og til opløsningen sættes der 96 g (2 mol) natriumhydrid i form af en 50%s oliedispersion, idet tilsætningen sker i små portioner ved stuetem- 10 144471 peratur under afkøling af reaktionsblandingen. Når tilsætningen af natriumhydrid er fuldført afsluttes dannelsen af alkoholat i løbet nogle minutter ved tetrahydrofuranets kogepunkt, eller på ca to timer ved stuetemperatur. Til det resulterende di-natriumalkoho-lat sættes 134 g (1 mol) vandfrit kobber(II)-klorid, der straks opløser den hvide alkoholatudfældning under dannelse af en grøn klar chelatopløsning, som således syntetiseres under anvendelse af molforholdet glukosid:natrium:kobber 1:2:1, og der tilsættes 120 ml (2 mol) metyljodid (eller dimetylsulfat). Ved stuetemperatur reagerer 90% af alfaanomeren af glukosidet i løbet af 5 dage. Under tilbagesvaling og forsegling med et CaC^-rør fuldføres reaktionen på 15-20 timer. Forlænget behandling fører ikke til mere end monosubstitution.

Det uomsatte overskud af metyljodid og THF genvindes ved destillation. Den grønne rest, som er uopløslig i organiske opløsningsmidler, opløses i en smule ammoniak og knust is, og opløsningen ekstraheres gentagne gange med ætylacetat. De forenede ekstrakter behandles med små mængder 2N H^SO^ og vaskes med koncentreret Na2S2C>2 og tørres med Na2S0^, hvorefter EtOAc fjernes ved destillation. Den paraffinolie som er tilbage fra NaH-sus-pensionen fjernes fra remanensen ved hjælp af petroleumsæter.

Udbyttet er 280-290 g eller 90-99% gule og hvide krystaller, smeltepunkt 155°C, som ifølge gaskromatografisk analyse udelukkende indeholder monoæter, hvoraf 80% er 3-O-metylæter og resten 2-O-metylæter.

Kobberderivaterne 1:1:1 og 1:2:2 danner af begge anomerer-ne en grøn opløsning som reagerer i DMF under dannelse af kun monoæter, hvorved reaktionen er langsommere end den med 1:2:1-chelatet. (Såfremt det ovenfor nævnte dinatriumalkoholat metyleres uden chelatdannelse, dannes på ca 20 minutter i THF eller DMF ved 65°C alene di-O-metylæter).

Eksempel 2 Såfremt man i den ved eksempel 1 beskrevne reaktion anvender C0CI2 i stedet for CuCl2, og anvender dimetylformamid som opløsningsmiddel, vindes der et næsten kvantitativt udbytte hvoraf 93% er 3-0-metylæter og 7% 2-O-metylæter.

11 144471

Eksempel 3

Til 150 g (1 mol) triætylenglykol i 1 liter vandfrit THF sættes langsomt 96 g (2 mol) 50%'s oliedispersion af natriumhy-drid. Det dannede dinatriumalkoholat overføres i et opløseligt chelat ved tilsætning af 130 g (1 mol) vandfrit kobolt(II)-klorid.

Efter tilsætning af 120 ml (2 mol) metyljodid koges blandingen 1 dag, idet der anvendes en med et CaC^-rør udstyret tilbagesvaler. Udbyttet er 155 g eller 95% af det teoretisk mulige. Ved gaskromatografisk analyse viser produktet sig at indeholde 87% monometylæter og 13% udgangsforbindelse.

Eksempel 4 Når 9 g (0,1 mol) 1,3-butandiol i DMF, 9,6 g (0,2 mol) 50%'s natriumhydrid, 14 g (0,1 mol) CuC^ og 18 ml (0,3 mol) metyljodid behandledes som beskrevet i eksempel 1 dannedes alene monoæter, hvoraf 54% var 1-O-metylæter og 46% 3-O-metyl-æter. 2,3-Butandiolchelat, som fremstilles af diol, natriumhydrid og kobber(II)-klorid i forholdet 2:4:1 danner, når det behandles på samme måde, 94% monometylæter og 6% dimetylæter.

Eksempel 5 11 g (0,1 mol) pyrokatekol, 13,4 g (0,1 mol) CuC^ og 9,6 g (0,2 mol) 50%'s NaH dannede i DMF og under nitrogenatmosfære et chelat som reagerede med 9 ml (0,15 mol) metyljodid ved stuetemperatur i 30 minutter og gav 11 g (90%) udbytte af pyrokatekolmonometylæter (-guajakol).

Eksempel 6 2,8 g (0,01 mol) metyl-4,6-O-benzyliden-a-D-glykopyrano-sid i DMF eller i THF, 2,7 g (0,01 mol) kviksølv(II)-klorid og 1,0 g (0,02 mol) 50%'s NaH gav et opløseligt chelat, som reagerede med 2,0 g (0,02 mol) eddikesyreanhydrid umiddelbart ved stuetemperatur og gav et produkt bestående af 96% 2-O-acetat, 1% 3-O-acetat og 3% 2,3-di-O-acetat.

12 144471

Eksempel 7

Allylering af glycerol 460,5 mg (5 mmol) glycerol opløstes i 25 ml DMF. Til opløsningen sattes der NaH og CuC^ så at der fremkommer de i tabel 1 angivne molforhold. C11CI2 tilsattes efter at natriumalkoholatet var blevet dannet (ca. tre timer ved stuetemperatur). Til de dannede opløsninger sattes der 3,2 ml (37,5 mmol) allylbromid, hvorefter reaktionsblandingeme henstod i fem døgn ved stuetemperatur (22°C). Analyse af reaktionsprodukteme skete ved gaskromatografe-ring. Resultaterne fremgår af tabel 1.

Isolering af 2-O-allylglycerol

Fra 200 ml af blandingen 2:6:3 fraskiltes natriumhydri-dets paraffinolie (et tyndt lag på DMF). Til DMF-oplØsningen sattes der 240 ml n-butanol og 400 ml 10%s NaCl-opløsning, hvorefter blandingen rystedes kraftigt. I^O-DMF-laget fjernedes og n-buta-nollaget vaskedes to gange med 100 ml 10%s NaCl, hvorefter n-bu-tanolen afdampedes under vakuum i en roterende evaporator ved ca. 60°C. Remanensen opløstes i 200 ml ætylacetat og der tilsattes 80 ml koncentreret NH^- Efter omrystning fraskiltes NHg og derefter vaskedes der med 150 ml ætylacetat. De forenede ætylacetatopløs-ninger rystedes med 100 ml 2N H^SO^ og 100 ml ^0 og tørredes over NaoS0.. Ætylacetatet afdampedes. Remanensen destilleredes og der vandtes 2-O-allylglycerol ved 62°C og 3 mm Hg, n^ = 1,4679. Udbyttet var ca. 95%.

Tabel 1 13 H4471

Produktblandingernes sammensætning i mol% ved allylering af glycerol med overskud af allyl-bromid (ABr) eller allylklorid (AC1) over kobber (Il)-chelat og natriumalkoholat i N,N-dimetyl-formamid; reaktionstid fem døgn ved 22°C.

Molforholdet Uomsat 1-0-allyl- 2-0-allyl- di-O- + glycerol: Reagens glycerol glycerol glycerol tri-O-

NaH:CuCl, allylgly- z cerol 1:2:1 ABr 26 15 57 2 1:3:2 ABr 14 4 81 1 1:4:2 ABr 43 17 40 2:6:3 ABr 5 1 93 1 1:1:1 ABr 36 22 41 1 1:2:1 AC1 66 5 29 1:3:2 AC1 61 2 37 2:6:3 AC1 65 5 30 1:1:0 ABr 54 25 8 13 1:2:0 ABr 26 18 5 51 1:3:0 ABr 19 13 5 64 1:2:0 AC1 73 23 1 3

Eksempel 8-15

Metylering og acetylering via metalchelat 550,6 mg (5 mmol) pyrokatekol, resorcinol eller hydro-kinon, eller 620,5 mg (5 mmol) 4-metylkatekol opløstes i 30 ml THF ved acetylering og i 30 ml DMF ved metylering. Til hver opløsning sattes der 1,20 ml (10 mmol) NaH, hvortil der anvendtes en 20%s oliedispersion. Fenolaterne dannedes ved stuetemperatur i løbst af en til to timer. Til fenolatblandingerne sattes der 144471 14 672,5 mg (5 mmol) eller 336,3 mg (2,5 mmol) CuCl2, 634,0 mg (5 mmol) eller 317,0 mg (2,5 mmol) FeCl2 samt 649,5 mg (5 mmol) eller 324,8 mg (2,5 mmol) CoCl2, hvorved der dannedes chelaterne 1:2:1 (molforhold dihydroxybenzeniNaH:metalklorid) eller 2:4:1.

De dannede chelater metyleredes med 1,25 ml (20 mmol) CH^J og acetyleredes med 0,72 ml (10 mmol) acetylklorid. Reaktionstiden var ved metyleringen fem timer ved stuetemperatur (22°C). Ved ace-tyleringerne kogtes reaktionsblandingerne i tre timer. Reaktionsproduktblandingernes sammensætning angives i tabel 2-3.

Metylering og acetylering via natriumfenolat 550,6 mg (5 mmol) pyrokatekol, resorcinol eller hydro-kinon eller 620,5 mg (5 mmol) 4-metylkatekol opløstes i 30 ml THF ved acetylering eller i 30 ml DMF ved metylering. Til opløsningerne sattes der 0,6 ml (5 mmol) eller 1,2 ml (10 mmol) NaH, hvortil der anvendtes 20%s oliedispersion, hvorved der dannedes fenolaterne 1:1:0 eller 1:2:0. I THF gav pyrokatekol en blå opløsning og resorcinol en rødbrun opløsning, mens disse fenolater i DMF var hvide udfældninger. Til fenolaterne sattes der ved metylering 1,25 ml (20 mmol) CHgJ eller ved acetylering 0,72 ml (10 mmol) acetylklorid. Reaktionstiden var ved metyleringen fem timer ved stuetemperatur (22°C). Ved acetyleringen kogtes reak-tionsblandignen i tre timer. Reaktionsproduktblandingemes sammensætninger angiver i tabel 2-4.

15 144471

Tabel 2

Produktblandingernes sammensætning i mol% ved metylering pyrokatekol, 4-metylkatekol, resorcinol eller hydrokinon via metalchelater og natriumfenolater med overskud af metyljodid i Ν,Ν-dimetylformamid, reaktionstid fem timer ved 22°C

Molforholdet dihydroxybenzen: Dihydroxybenzen

NaH:CuCl2 eller CoCl2 uomsat monometyl dimetyl

Pyrokatekol 1:2:1 Cu-chelat 3 90 7 2:4:1 " 2 74 24 1:2:1X) " 58 42 0 1:2:1 Co-chelat 83 17 0 1:1:0 Na-fenolat 39 45 16 4-Metyl-katekol 1:2:1 Cu-chelat 5 86 9 2:4:1 " 4 57 39 1:2:1 Co-chelat 8 79 13 1:1:0 Na-fenolat 30 47 23

Resorcinol 1:2:1 Cu-komplex 36 36 28 2:4:1 " 17 30 53 1:2:1 Co-komplex 32 50 18 1:1:0 Na-fenolat 42 35 23

Hydrokinon 1:2:1 Cu-komplex 80 15 5 2:4:1 " 36 30 44 1:2:1 Co-komplex 69 19 12 1:1:0 Na-fenolat 49 31 20 x) i tetrahydrofuran

Tabel 3 144471 16

Produktblandingernes sammensætning i mol% ved acetylering af pyrokatekol med acetylklorid via metalchelater og natriumfenolater i tetrahydro-furan, reaktionstid tre timer ved 66°C

Molforholdet pyrokatekol: Pyrokatekol

NaH: CuCl2 eller CoCl2 eller FeCl :AcCl uomsat monoacetyl diacetyl 2 1:2:1:1 Cu-chelat 9 89 2 1:2:1:2 " 0 80 20 2:4:1:2 " 0 82 18 2:2:1:4 " 39 45 16 l:2:l:2x) " 54 45 1 1:2:1:1 Co-chelat 66 28 6 1:2:1:2 " 9 75 16 2:4:1:4 ” 11 81 8 2:2:1:4 " 58 32 10 1:2:1:1 Fe-chelat 56 42 2 1:2:1:2 " 33 59 8 2:4:1:4 ,r 8 79 13 2:2:1:4 " 39 52 9 1:1:0:1 Na-fenolat 42 46 12 1:1:0:2 " 36 50 14 1:1:0:1X) " 49 50 1 1:2:0:1 " 31 47 22 1:2:0:2 " 13 40 47 x) i N.N.dimetylformamid 17 144471

Tabel 4

Produktblandingernes sammensætning i mol% ved acetylering af 4-metylkatekol, resorcinol eller hydrokinon via metalchelater og natriumfenolater med acetylklorid i tetrahydrofuran, reaktionstid tre timer ved 66°C.

Molforholdet dihydroxybenzen: Dihydroxybenzen

NaH:CuCl2 eller CoCl2 eller

FeCl AcCl uomsat monoacetyl Diacetyl 4-Metylkatekol 1:2:1:1 Cu-chelat 15 81 4 1:2:1:2 " 20 66 14 2:4:1:4 " 13 74 13 1:2:1:2 Fe-chelat 27 67 6 2:4:1:4 " 5 87 8 1:1:0:2 Na-fenolat 48 43 9 1:2:0:2 " 0 47 53

Resorcinol 1:2:1:1 Cu-komplex 61 19 20 1:2:1:2 " 59 20 21 2:4:1:4 " 45 26 29 1:2:1:2 Fe-komplex 42 38 20 2:4:1:4 " 55 35 10 1:1:0:2 Na-fenolat 64 21 15 1:2:0:2 " 21 21 58

Hydrokinon 1:2:1:2 Cu-komplex 31 50 19 1:1:0:2 Na-fenolat 57 41 2 1:2:0:2 ” 23 16 61 18 144471

Eksempel 16-18 Forestring af sakkarose

Der fremstilledes metalchelatopløsning af sakkarose i DMF som beskrevet i foregående eksempel. Til de vundne opløsninger sattes stearinsyreanhydrid, stearoylklorid, palmitoyIklorid, oktanoylklorid eller oktansyreanhydrid.

I tabeller 5-6 ses de anvendte chelaters sammensætning og molforholdet sukker:syreanhydrid eller syreklorid. Reaktionstiden var tre timer ved 60°C. Reaktionsblandingernes sammensætning bestemtes gaskromatografisk og tyndlagskromatografisk.

Tabel 5

Reaktionsblandingernes sammensætning i mol% ved omsætning af 1 mol sakkarosemetalchelat og 1,3 mol stearinsyreanhydrid i DMF

Chelat Uomsat Sakkarosederivat sakkarose Mono-O- Di-O- Tri-O- stearyl stearyl stearyl

Co 2:4:1 5 82 13 -

Co 1:2:1 14 61 25

Co 1:4:2 15 58 27

Co 1:6:3 25 49 26

Cu 2:4:1 25 62 13

Cu 1:2:1 23 63 14

Dinatrium- 33 40 27 sukrat

Tabel 6 19 14*471

Reaktionsblandingernes sammensætning i mol% ved omsætning af 1 mol sakkarosemetalchelat og 1,3 mol oktansyreanhydrid eller oktanoylklorid i DMF

Chelat Uomsat Sakkarosederivat sakkarose Mono-O- Di-O- Tri-O- oktanoyl oktanoyl oktanoyl

Dinatrium-,.

sukrat 22 44 28 6

Co 2:4:1 - 89 11

Co 1:2:1 1 19 73 8 -

Cu 2:4:1 -15 12 57 28 3

Co 2:4:1 2 66 32 2 - oktansyreanhydrid 2 oktanoylklorid