DK144476B - Fremgangmaade til fremstilling af amoxillin-trihydrat - Google Patents

Description

(19) DANMARK yff

mj (12) FREMUEGGELSESSKRIFT di) m^76B

Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. U^/l6 (5f) int.CI.3 C 07 0 499/68 (22) Indleveringsdag 1 6. mar. 1976 C 07 D 499/18 (24) Løbedag 16. tnar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 18. sep. 1976 (44) Fremlagt 1 5 · mar. 1 982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 17· mar. 1975* 55876j>, US

(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York* US.

(72) Opfinder Joseph H. Grossman, US: Glenn A. Hardcastle Jr., US.

(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/S.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af amoxicillin-trihydrat.

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af amoxicillin-trihydrat. Ved fremstillingen af amoxicillin ved acylering af silyleret 6-aminopenicillansyre med det passende syrechloridhydrochlorid bliver mere specielt fremgangsmådens effektivitet og produktets renhed forøget ved en ny udvindingsproces bestående af isolering fra acyleringsreaktionsblandingen af Qj fast amoxicillinhydrochlorid, der dernæst let omdannes til amoxicillin- trihydrat.

Den første kommercielle penicillin med en α-aminogruppe på 6-acyl-

—J

amido-sidekæden var ampicillin, der er 6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillansyre (se U.S.A. patentskrift nr. 2.985.648). Amoxicillin er en antibakteriel forbindelse, som anvendes i human terapi, og den mar-q kedsføres som trihydratet af den frie syre (d.v.s. zwitterionen).

2 144476

Den er f.eks. beskrevet i Journal of the Chemical Society (London), p. 1920-1922 (1971) og Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970 p. 407-430 (1971) samt i U.S.A. patentskrift nr. 3.674.776 (se også U.S.A. patentskrift nr. 3.192.198). Dens kemiske navn er 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre.

Anvendelsen af aminosyrechlorid,hydrochlorider til fremstilling af sådanne α-aminopenicilliner er beskrevet i patentlitteraturen. Britisk patentskrift nr. 938.321 og 959.853 omhandler deres anvendelse under vandfri betingelser (i sidstnævnte tilfælde anvendes en silyl-gruppe til beskyttelse af carboxylgruppen på 6-aminopenicillansyre under acylering; dette er også omhandlet i britisk patentskrift nr. 1.008.468 og O.S.A. patentskrift nr. 3.249.622). Britisk patentskrift nr. 962.719 omhandler anvendelsen af aminosyrechlorid,hydrochlorider i kold vandig acetone. Disse penicilliner er amphotere aminosyrer, og til deres isolering (f.eks. som omhandlet i U.S.A. patentskrifter nr. 3.157.640 og 3.271.389) har været anvendt visse alifatiske usymmetrisk forgrenede sekundære aminer (ofte kaldet flydende aminharpikser), som tidligere har været anvendt til isolering af 6-aminopenicillansyre, der også er en amfoter aminosyre (se U.S.A. patentskrift nr. 3.008.956). Forbedrede fremgangsmåder til isolering og rensning af sådanne penicilliner er omhandlet, f.eks. i U.S.A. patentskrift nr. 3.180.862 via β-naphthalensulfonater og i U.S.A. patentskrift nr. 3.198.804 via mellemproduktisolering og efterfølgende let hydrolyse af hetacillin.

Anvendelse af en silylgruppe til beskyttelse af carboxylgruppen i en naturlig penicillin under kemisk spaltning til 6-aminopenicillansyre er omhandlet i U.S.A. patentskrift nr. 3.499.909. Anvendelsen af silyleret 6-aminopenicillansyre under vandfri acylering med aminosy rechlor id, hydrochlorider er omhandlet i talrige patentskrifter, f.eks. U.S.A. 3.478.018, U.S.A. 3.595.855, U.S.A. 3.654.266, U.S.A. 3.479.338 og U.S.A. 3.487.073. Nogle af disse patentskrifter omhandler ligeledes anvendelsen af flydende aminharpikser.

Britisk patentskrift nr. 1.339.605 indeholder forskellige specifikke og detaljerede eksempler på fremstillingen af amoxicillin ved omsætning af et silyleret derivat af 6-aminopenicillansyre med et reaktionsdygtigt derivat (inklusive chlorid,hydrochloridet) af D-(-)-α-amino-p-hydroxyphenyleddikesyre, hvori aminogruppen er beskyttet, med efterfølgende fjernelse af silylgruppen eller -grupperne ved hydrolyse eller alkoholyse, og derefter om muligt udvinding af amoxicillinet, sædvanligvis som det krystallinske trihydrat. Således er i eksempel 1 krystallinsk amoxicillin opnået ved isoelektrisk udfældning fra 3 144476 en vandig opløsning, f.eks. ved pH-værdi 4,7. Rensning er formentlig opnået i dette eksempel ved opløsning af det rå produkt (før isoelek-trisk udfældning) i vand ved en sur pH-værdi såsom 1,0 (f.eks. i vandig saltsyre) i nærværelse af et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom methylisobutylketon (4-methylpentan-2-on). Stort set samme fremgangsmåde er anvendt i U.S.A. patentskrift nr. 3.674.776.

I U.S.A. patentskrift nr. 3.674.776 (eksempel 10) forekommer en specifik fremstilling af krystallinsk amoxicillinhydrochlorid,trihydrat. Der opnåedes et udbytte på ca. 74% (1,6 g) ved opløsning af amoxicillin-trihydrat (2 g) i en blanding af 5 ml vand og 2,5 ml 6 N HC1 til dannelse af en opløsning af det meste af det faste stof som hurtigt filtreredes og henstod ved 5°C; dernæst opsamledes krystallerne ved filtrering, vaskedes med en lille smule koldt vand og tørredes i en ovn ved 35-40°C.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde af den i kravets indledning angivne art til fremstilling af amoxicillin-trihydrat, ved hvilken man i rækkefølge a) silylerer 6-aminopenicillansyre, fortrinsvis med chlortrimethyl-silan (TMCS) eller hexamethyldisilazan (HMDS) i et vandfrit opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid i nærværelse af en stærk base, fortrinsvis en tertiær alifatisk amin og specielt triethylamin, b) acylerer den silylerede 6-aminopenicillansyre med D-(-)-2-para-hydroxyphenylglycinchlorid,hydrochlorid i nærværelse af en svag base, fortrinsvis dimethylanilin, og hydrochloridet deraf, c) hydrolyserer og neutraliserer acyleringsproduktet til fremstilling af amoxicillin-trihydrat, og d) udvinder amoxicillin-trihydratet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man blander produkterne fra acyleringsreaktionen i trin b) med vand ved en stærkt sur pH-værdi i nærværelse af store mængder chloridion til dannelse og fældning af fast amoxicillin,hydrochlorid, som dernæst opsamles og blandes med en opløsning af en flydende, basisk, højmolekylær alifatisk amin i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en væsentlig mængde vand, hvorefter man lader denne blanding henstå i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til fuldstændig krystallisation af amoxicillin-trihydrat og endelig opsamler amoxicillin-trihydratet.

4 144476 Når man blander produkterne fra acyleringsreaktionen i trin b) med vand, anvendes fortrinsvis et vandvolumen, som er ca. det halve af voluminet af acyleringsreaktionsblandingen, fortrinsvis ved en pH-værdi under 2, med tilsætning af hydrogenchlorid om nødvendigt til indstilling af pH-værdien. Nærværelsen af store mængder chloridion kan eksempelvis opnås ved tilsætning af NaCl i en vægtmængde på indtil 30%, og fortrinsvis ca. 20%, af vægten af det anvendte vand til hydrolyse til dannelse og fældning af fast amoxicillin,hydrochlorid. Fortrinsvis tilsættes opløsningen af en flydende, basisk højmolekylær alifatisk amin i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel gradvis og fortrinsvis i methylenchlorid eller methylisobutylketon, i nærværelse af en vandmængde, som fortrinsvis er ca. 10 vægtprocent af det organiske opløsningsmiddel, og fortrinsvis ved ca. 25°C eller derunder.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås amoxicillin-trihydrat i høje udbytter af fremragende kvalitet uden den lange omdannelsestid, som knytter sig til den tidligere fremgangsmåde, hvor den rå amoxicillin i acyleringsreaktionsblandingen omdannedes ved behandling med acetone over et væsentligt tidsrum til den tilsvarende acetone-additionsforbindelse (se britisk patentskrift 1.224.619), som dernæst isoleredes og hydrolyseredes til amoxicillin. Forsøg på at acylere med Dane's salt gav acyleringsudbytter på kun ca. 55% sammenlignet med udbytter på ca. 80% som opnås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Ud over udbyttet har denne fremgangsmåde den fordel frem for andre kendte fremgangsmåder, at den giver høj produktivitet (produktvægt pr. reaktionsvolumen), og i visse tilfælde højere produktrenhed.

Denne fremgangsmåde giver også amoxicillin-trihydrat af bedre kvalitet (d.v.s. mindre farve, mindre indhold af DMA og mindre sandsynlighed for forringelse i styrke, som følge af den krævede kortere tid) end ved fremgangsmåden, hvor man afkøler acyleringsblandingen til fremstilling af en meget sur vandig opløsning, fraskiller den vandige fase og dernæst hæver dens pH-værdi til det isoelektriske punkt.

Flydende, basiske, højmolekylære alifatiske aminer, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har formlen R1 * 2

R-N-C-R

' ' 3

H R

5 144476 hvori R betegner en alifatisk gruppe med fra 10 til 14 carbonatomer, 12 3 og R , R og R hver betegner alkylgruppe med tilsammen fra 11 til 14 carbonatomer. Denne klasse af forbindelser er således alifatiske sekundære aminer tilhørende gruppen af ligekædede, forgrenede, mættede, umættede, symmetriske og usymmetriske, sekundære aminer.

En foretrukket, flydende, basisk, højmolekylær, alifatisk amin er "Amberlite LA-1"-harpiks. "LA-l”-harpiks er en i handelen tilgængelig blanding af sekundære aminer, hvori hver sekundær amin har formlen ch3 ch3 R1 ch,-c-ch^-c-ch,-ch=ch-ch9-nhc - R2 ch3 ch3 r 12 3 hvori R , R og R hver for sig betegner en monovalent alifatisk car- 12 3 bonhydridgruppe, og hvori R , R og R tilsammen indeholder fra 11 til 14 carbonatomer. Denne særlige blanding af sekundære aminer, som undertiden omtales som "liquid Amine Mixture No. I", er en klar, ravgul væske med følgende fysiske egenskaber: molekylvægt 351-393; frysepunkt under -80°C; neutralisationsækvivalent 380-410; syrebindende kapacitet 2,5-2,7 mækv./g; viskositet ved 25°C 72 cps; vægtfylde ved 25°C 0,84; % (volumen) destilleret ved 10 mm under 160°C = 5% maksimum; 50% (volumen) destillationspunkt ved 10 mm = 210°C.

"Amberlite LA-1" er således en alifatisk, usymmetrisk,umættet, sekundær amin. En anden foretrukket flydende basisk, højmolekylær, basisk amin "Amberlite LA-2" er en tilsvarende amin, bortset fra at den er ligekædet og mættet. "LA-2" har formlen R1 CH3(CH2)1qCH2NHC - R2 R3 12 3 hvori R , R og R hver for sig betegner en monovalent, alifatisk car- 12 3 bonhydridgruppe, og hvori R , R og R tilsammen indeholder fra 11 til 14 carbonatomer. Denne særlige blanding af sekundære aminer, der undertiden omtales som "Liquid Amine Mixture No. II", er en klar, ravgul væske med følgende fysiske egenskaber: viskositet ved 25°C 70 cps. vægtfylde ved 20°C 0,826; brydningsindeks ved 25°C 1,4554; destillationsinterval ved 10 mm indtil 170°C - 0,5%, 170-220°C - 3%, 220-230°C -90% og over 230°C - 6,5%.

6 U4476

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende eksempel. Alle temperaturer er i °C- Følgende forkortelser er anvendt i eksemplet: 6-APA 6-aminopenicillansyre

MeCl2 methylenchlorid MIBK methylisobutylketon TEA triethylamin TCMS trimethylchlorsilan HMDS hexamethyldisilizan DMA N,N-dimethylanilin

MILA 15% (volumen) opløsning af "LA-l" i MIBK

MeLA 15% (volumen) opløsning af "LA-l" i MeC^ KF vandanalyse ved Karl Fischer-metode U4476

Eksempel H2N ~*Ί-'Nf^ + (CIM oSiCl ———>

Li-C02H MeC12

CT

6-APA TMCS

molekylvægt = 216,3 molekylvægt = 108,6 H^—,-Γ^Ύ· + <CH3>3si™-1-+ 2 TEA'HC1 I-N-l—c0 si(CH ) ^ N C02Si(CH3)3 \^o/ o

Silyl 6-APA x

Silyl 6-APA + HO-<^ XV-CHCC1 DMA_ NH2,HC1 DMA,HC1 D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycin-chlorid hydrochlorid molekylvægt = 222

Silyleret amoxicillinhydrochlorid molekylvægt = 473,9 h2o + 20% NaCl pH-værdi 1,3-1,5 "i"' ,— . O g

HO

Λ / -CH-CNH-1-^ + (CH3)3SiOH

NH2,HC1 ^-N- c02H

Amoxicillinhydrochlorid molekylvægt = 401,5

MILA

Ί'

Amoxicillin-trihydrat molekylvægt = 419,4 8 144476 x Det antages, at 2 mol TMCS giver en blanding af silylerede forbindelser med 100% carboxylgruppesilylering og ca. 60% silylering på aminogruppen.

MATERIALER

mol- nødvendig vægt & volumen mol forhold 6-APA 1 kg (KF = 0,02%) 4,62 1,0

MeCl2 20 liter (molekylsi-tørret) efter behov (1) TEA 1,29 liter (2) 9,26 2, TMCS 1,17 liter (vægtfylde = 0,854) 9,26 2, DMA 0,696 liter 5,48 1,2 DMA,HC1 1,49 kg opløsning (3) 2,82 0,61 D-(-)-2-p-hy- droxyphenyl- glycinchlorid hydrochlorid 1,26 kg 82% ren 4,63 1,0

Vand 12,5 liter eller 50% af målt acyleringsblandingsvolumen — også efter behov

Natriumchlorid 2,5 kg eller 20% af vandvolumenet 6 N HC1 efter behov

15% "LA-1"— 37,5 liter "LA-1" i MIBK

harpiks/MIBK (5,625 liter "LA-1" i 37,5 (MILA) liter totalt volumen)

Filterhjælp 500 g syre-vasket (diatoméjord) (eller lav Fe-indhold) -

Noter: (1) Molekylsi-tørring fjerner vand og methanol fra MeCl2· (2) Denne procedure kræver 2 mol TEA og TMCS. Ved variationer i tilsat mængde APA og MeCl2 (udvundet/ny) har dette niveau vist sig at give mere konsistente resultater. Denne procedure er også effektiv ved 1,6 mol TEA og TMCS.

3 (3) 20% vægt/vægt DMA,HC1 opløsning, 1,25 g/cm .

9 144476

Til 20 liter MeCl2 ved 25°C sattes 1 kg 6-APA. 1,29 liter TEA tilsattes ved 25-28°C, og der omrørtes i 30 minutter, hvorved 6-APA blev næsten opløst.

Ved 20-25°C tilsattes 1,17 liter TMCS. Temperaturen fik lov at stige til 25-27°C. TMCS tilsattes over et tidsrum af 5-10 minutter, og blandingen holdtes i 60 minutter ved 25°C. Der afkøledes til 0-5°C og tilsattes 0,696 liter DMA og 1,49 kg DMA,HC1 opløsning.

1,26 kg D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchlorid,hydrochlorid til-dryssedes omgående i tre portioner som følger: 1/3 af D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchlorid,hydrochloridet (430 g) tilsattes ved 0-5°C over 5 minutter. Acyleringsblandingen henstod til nedkøling til ca. 3°C. En anden portion af D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchlorid, hydrochlorid tilsattes hurtigt. Temperaturen fik lov at stige til ca. 5°C, og der køledes i 10 minutter til mindre end 5°C. Den resterende mængde D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycin-chlorid,hydrochlorid (430 g) tilsattes, idet temperaturen holdtes under 10°C.

Acyleringsblandingen polerfiltreredes ved, at der til den kolde acyleringsblanding sattes 500 g filterhjælpemiddel med lavt jernindhold. Blandingen holdtes i ca. 5 minutter, og der polerfiltreredes hurtigt i 12,5 liter kraftigt omrørt iskold H20. Filterkagen vaskedes med methylenchlorid. Der blandedes i 5-10 minutter.

Amoxicillin,hydrochloridet krystalliseredes ved 0-5°C, idet ca. 1/8 af de ialt 2,5 kg NaCl (ca. 300 g) dryssedes i hydrolyseblandingen ved 0-5°C. Der podedes med 10 g amoxicillin,hydrochlorid, og efter ca. 5 til 10 minutter iagttoges en kraftig fase af amoxicillin ,hydrochloridkrystaller.

Dernæst tilsattes yderligere 1/8 portion salt, ialt 25%. Efter 5 minutters forløb tilsattes de resterende 75% af den totale saltmængde (ca. 1,25 kg) over 10-15 minutter. Der omrørtes i 30 minutter ved 0-5°C, filtreredes, vaskedes med MeCl2 og 2,5 - 4 liter iskold, klar, mættet (35 g salt/100 ml) natriumchloridopløsning. Den våde produktkage tørredes under vakuum. Ved 25°C omdannedes amoxicillin-hydrochloridet til amoxicillin-trihydrat ved tilsætning af dette til en blanding af 37,5 liter 15% "LA-l" i MIBK og 3,75 liter H20.

Kagen udbredtes langsomt i MILA under god omrøring, således at den dispergerede og omdannedes til trihydrat.

Efter 2-3 timer ved 25°C opsamledes produktet ved filtrering, vaskedes grundigt med MIBK og dernæst med 2 liter kold H20. Der tør- 144476 ίο redes ved 40°C i 14-16 timer.

Udbyttet var over flere forsøg 1,50-1,59 kg af 98% rent amoxi-cillin-trihydrat (Bio) ud fra 98,7% ren 6-APA; 77-82% aktivitetsudbytte. DMA-indholdet var sædvanligvis mindre end 10 dpm.

I tabel I er anført resultaterne, der opnåedes, når amoxicillin-kage (fra amoxicillin +6 N HC1) opslæmmes i saltopløsning over et pH-område på 0,5 - 1,75. Det viser, at amoxicillin,HC1 har meget ringe opløselighed i 20-30% NaCl-opløsning. Det er også meget stabilt ved pH-værdi 1,0 - 1,5. Når hydrochloridet udfældes fra acyleringsblandingen, kan 6-9% amoxicillin påvises i saltopløsningen. Disse tab er højere end forventeligt ud fra opløselighedstabellen og kan delvis skyldes dannelsen af para-methoxy-ampicillin,HCl ud fra D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid indeholdende para-methoxy-phenylglycylchlorid,HC1.

Tidligere gav forsøg med amoxicillinhydrochlorid til amoxicillin-trihydrat fra laboratorie- og driftsacyleringsblandinger kun 65-70% udbytter. Dette skyldtes afkøling af blandingerne i 10-20 volumenprocent mættede saltopløsninger ved pH-værdi 0,5. Disse lave udbytter må have været forårsaget af betydelig nedbrydning i den stærkt koncentrerede opløsning med lav pH-værdi. Tabel II viser, at fremragende udbytter kan opnås, når vand-volumenet forøges til 50% af acyleringsblandingens volumen. Sammenligning af 15-30% salt over et pH-interval på 0,3-1,5 (Lndstillet efter HCl-kagens fældning) viste, at 25-30% gav et produkt med uacceptabel (over 15 dpm) DMA-indhold. Et niveau på 20% ved pH-interval 1,3-1,5 gav de bedste resultater i laboratoriet. Disse forsøg foretoges med omkrystalliseret 6-APAj intet polerfil-treringstrin er nødvendigt.

6-APA af produktionskvalitet indeholder sædvanligvis uopløselige mørkfarvede stoffer, der skal fjernes. Tabel III viser, at polerfil-trering af hydrolyseblandinger (pH-værdi 1,5) gennem et "Dicalite"-belagt filter medførte lidt lavere udbytter. Det er blevet påvist, at amoxicillinhydrochlorid vil udfælde fra en omrørt hydrolyseblanding ved podning eller for lang tids omrøring. Den sikreste metode er at polere den vandfri acyleringsblanding. Anvendelsen af filtreringshjælpemiddel som hjælpeblanding i laboratoriet (den eneste erfaring er 50 vægtprocent filtreringshjælpemiddel til APA) resulterede i udbytter på 76-79% amoxicillin-trihydrat. Produktfarver var højere end forventet, men i almindelighed indenfor specifikationer. Anvendelse af syrevasket filtreringshjælpemiddel førte ikke til forbedrede udbytter eller farve.

n 144476 I tabel IV er anført forsøg, hvor amoxicillinhydrochloridet udfældedes på forskellige måder med NaCl anvendt som faststof og opløsning. Det antoges, at anvendelsen af en saltopløsning som udfældningsmiddel kunne resultere i krystallisation af HCl-saltet ved lave NaCl-koncentrationer. Dette skulle have ført til amoxicillin-trihydrat-produkter med konstant lavt DMA-indhold, men det kunne ikke vises, at være tilfældet i de afprøvede forsøg. De mest gunstige resultater fremkom, når 20% salt dryssedes i hydrolyseblandingen over et tidsrum af 30 minutter.

Tabel V giver en vis idé om stabiliteten af amoxicillinhydrochlorid-opslæmningen over en 16 timers periode. Ved 0-5°C var det maksimale udbyttetab kun 3%. Krystallisation af amoxicillinhydrochlorid-opslæm-ningen ved 25°C resulterede i en lavere udfældningsvægt, og det resterende produkt fandtes i modervæsken. Der gjordes dog ikke forsøg på at fælde produktet koldt og dernæst opvarme til 25°C. Fordelen kunne være at fælde produktet med halvdelen af DMA-indholdet af det kolde opslæmmede produkt.

I tabel VI er anført nogle forsøg med omdannelse af opslæmninger af amoxicillinhydrochlorid til amoxicillin-trihydrat. Resultaterne viser, at 15% "LA-l" i MIBK eller MeCl2 (indeholdende 10% H20) fungerer godt. Acetone udvaskning syntes ikke at influere på DMA-indholdet. Anvendelse af andre opløsningsmidler, såsom butanol eller heptan, reducerede ikke DMA-indholdene (produktet er helt opløseligt i vådt butanolsystem).

I tabel VII undersøgtes anvendelsen af hydrochloridet af en svag base (DMA, quinolin eller isoquinolin) undgåelse af den svage base, HC1 resulterede i lavere udbytter i forhold til standardmetoden. Det er også interessant at bemærke, at mængden af TEA-TMCS indvirker på udbytteresultatet. I de fleste af forsøgene (ikke alle) var restindholdet af APA højere, når den svage base,HCl blev udeladt. Det er også interessant at bemærke, at baseindholdet af amoxicillin-trihydrat fra quinolinacylering er meget højere end for DMA-acyleringer. Der gjordes ikke forsøg på at styre krystallisationerne, og alle produkter fremstilledes via HCl-mellemproduktet.

Tabel VIII viser de få erfaringer ved 0,9, 0,95 og 1,0 mol D-(-)- 2-p-hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid. Som anført gav 1 mol D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid de bedste udbytter baseret på 6-APA, men 0,95 mol gav bedre udbytte baseret på D-(-)-2-p-hydroxy-phenylglycinchloridhydrochlorid. I alle acyleringerne er der en omtrentlig mangel på 5-10% i materialebalancen. Tilsætning af 10% ekstra D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid fører derfor ikke til en tilsvarende forøgelse i udbyttet af amoxicillintrihydrat.

144476 12 r—1 u (d 3 o o o o o

CO O CO CO CO

oP CM LD i—It—li—i

O i—I i—i i—! i—! i—I

ro

iH I"H

u o id fd 3 gooooo ro oo i~~ t~~ o

iji oP rH 0Ί t'- O rH

0 O CM rH H CM CM

.-1 CN

-H g Ό \

P tT

ft) 0 >

K

α <u Ή

H Sh U

-h >- (d (d-P -P2 ooooo 4j to o vo co in o ns c op r~ tn co co o τ3> o in m1 in vo

id t n CD H

Η T3 C Ή (DO) tr P ^ ^ o

Η &1 H

ffl -Η Ό O

fid rH O) -H

eh <u S m 10

•θ. rø H

<—i -ri O

Q.S-1 Id OOOOO

Olo 300000 rH CD in rH O Γ0 dp m co σι o cm

O in rH rH

o p Ό >1 x: 0

•H

Η OOOOO

H ol o O O o o -η cm co o in m o O 31 o cm ro ro in •H rH ro m in in

X

O

Ή Ό

Sh § > in in i in o cm o t" }T} V ».«**. ·»

Q. O rH rH rH rH

13 1 44476 4J ^ vo ^ ΙΟ m σι Η

Id I ΓΟ Η Η CN H O CN

PH»**** ' ' J·

ιβ o\o O O O O O o O O

>· Λ

Μ CN Η Η H t-η h H O

-p m * * * * ' * * J2

,^0°00 o O O H

£ rH rij £ ^

hsqhvdcnh σι r* « -P

•H Q Ti] ro ^ ro ^ '-i fi o ro

X +j P

0 0 -P ,¾ 1 > <D co σι ro o ** m 1/1 ^

id p H m *d* Ί1 ^ S

id K 0 0, Ό X £ h ro „ ti 0 -HH) -3· CN VD Ό m >1 ,β -p -P - » - “5

Ti » -P Η σι o σι oo cn ro ό

β cd > co n* oo r* r— oo oo G

Η ΉΛ n 1 -O £ s °'° 0 © Q 5 u ti CP g £ λ: d 2

o) ro p P

4j.rH^sr~^(N(y1 Ό 00 Ό P

.p D> o <n ^ n> "s· vo vo ό Ά > 0 OO 00 oo oo co oo co •Q HP · T3 0 > ω H G Η -P · h m ω >

rH

lP -H ^3 Η .p K · ro cn cn o o o ffl g » » » * * H '

fljlj (JP+lOIrlHrl σι Γ0 "-11 O

ί ri m ffl co to μ r* oo co -P

o -P

χ; I P P P >i

Η H β ^ O r-N O ~ 0 ^ A

QIQ <D- in m ΙΟ Ό Η p Ό H G » G » G » P·

(H ro o ro — φ i—i Q) H 0) —I -P

-ι-l > * - * g m Til TJ I T) I XX

I Η H o 0 P * ^ ^ 01 P

β ώ ro j)ri ε » 6- ε * η ό Ο 0. /^~\/—\ Ο1-1 0γ-ι 0 —I Η® Η @®©@ W~

Π3 S

Μ I Ο I 1 I 0 -Ρ

4J τ) Η Μ G C GG G G -HG

β -p H ro ‘ 0 OG OG OG AiO

m -Ρ-Ρ0 -P ·>Ό * Ό - Ό Ό- H

O Η | O β ro H-H g Η -Η ε P -H g -P

β O-PO-PC 0)0 00 00 roDi 0 β fa η h id oi -Pro -Pro -Pro o

X 0 ω O GG DiroO-POl -P 0 I A φ \ H

4J -Η ί ro g -p D> cn G -P < p -P < G P C -HP

H -PCn 0 Ηβ|ί β-PHhl G^tiJ GJJ«hl -P 0 0 Ρ β I 0\0 H -H fB O 0 ·Η (B © © -ri (ti o o ro

cd o -η οι ropo\°gWT)SSwTJgg©'CS PG

041¾ Oro 00O HO HO HO 00 ·. C CN 03 4Jrlin O Ή O ·Ή ft«*1 O-rlftiP P Dl

.,Η (DidffilO -P!>i H.pLnH-pmH.pir) (U rO

Ό pH O<! SJ0H I Η IHPO

p op# H O J WG-HOH oh ΌΗ OP

fa ^MOOftO H 4J -HU CG -HU CG -riu GG H

> ro Dun -P 2 -HP -pidOO-POOO-PrdOO 0)0

1 c +>i +J0D1 os-ρε os-πε 02πε PC

κ Q)-HHpo\o G C G ·Ρ T3-P -d-P .0

α Dl Di p -P G ro m ροΗΗο\°ΡωΗο\°ΠωΗΛ°Ριη SP

Ό. -H O -P H O H O) HT) omloo ooloo omoo -P

ro HH g-p ρ-Ρβ!ΐ!Η|ααΐΐ!<Ν|α.θ!ΐ!(Ν|θ4β wh Ρ>ιω-ΡΌ PG o'0 0 O - 00)0(6 0 —OH S-\ S~\ S~\ fn h g -ph m ε cn &Λ UtJ («j »<: 14 144476 Ό <D -Ρ •Η ί> -Ρ 5_) MflJ in cn r-· cm ^ co -tf l o σι σι

O (ύι-ιιηηιηοοΓ~σισ* ooiniH

rP MP W H

Si -P ~ O id

O P

M ^ r^J5>.(U ι-P rP ip rP Η γΗγ-ΙΗ >, ,β ,¾ Η ιΗ ' »V» - I ' ' ' Γη m - - ο ο ο ο ο ο ο ο

β Ρ rtj V ν' — V ν' V V'V'V

•Ρ -Ρ Η

r—i I

-i c 10 CO

•Η Ή *. - m O,—i g oo 1- r— i—i cm m co i o * o •ri Γ-l Q CMHrHHH iHOi-t

X -P

O O I

S -P fi

td x m -H

o Μ <d P +j p S in h id o id -p <D -ρ P _ _ „ „ „ m +1 -P o ^ ^ cn co co οί t— m in o -Ρ ,ϋ! -Ρ ·Ρ > "· - *. - - - -"· - n-t <D id >ι X ,β r— vo m σ\ oo co moo r»co in β η mp ,α 0 ·Ρ r- r~ t- r· r~ r- t- i" r* P Ρ Ό g }4

O -H o\° β id -P

M-l -P

CO

In g β α) •P Ρ Λί Ό m in β -P cp „ id "id O' a) g co co p* o m co ooco ujino ,—I dOX\ co io t- t— t- co inco to p* p1 S3 h h O' co oo oo oooooo oooo cooooo 0) <U O >i β in β in -P -p >,-h > to i—I P i—I Η Ο -P id i—i co ίβ ΗΌΐη<1 · m cn m co co p< p* >ΐβ S"·***· * V»·.** j fj ·η o'P-Ρ r— co m cn r— co io t- σι io t— Ηβ co t— r~~ t— r~- i— t~^ r— t-' t— r— r~ ffl Ind i< a) h I “ EHrHftj i co i in in in id i

iP HP ο P in id ο P · ov- Q) tj P (D

m ιβ CMid ID P CMid Ρ I <! -PCM -Pcm +) β O PS

β ►£ P ip ID CM E P & H CM· -P'-' -P— -P ID Ή >1 0

Cn ο p in p O-P-PSfe«· «·« > β rain

Cl inm-H-PUin'P -P cn <! in<! in·— β -P id -H (D .¾ P (U <D tn I β P · H · HCM td Cn > lOJl t3 -Pi in p g -p i ids φ p fo -P ip p-^ id 0 <D · tn c +> ^ d p do pop -P -P · i h dm β

β S cn id -P i M in βιη tn β P 0) | G · P

i—i too) in in φ φ tn id p tn ftj to tn · · ,Q o G) 1¾ d

Xi H p (D >iO P p >— βρ β P a fihrijp in >β in cn ρ® in β p iM -ri ® in fiiM p D ι ρ β Ρ τΐ Ρ · Ο P β-pid tn -θ,-Ρρφρ,ΜΚ-Ρρφ <d-^ Ό t)Cn dm d P ϋιΉ ® P id Q) h β cn ο Ό ο) oid · β β a) β id β>β·θ->^-ΡΦ , λα -r-ι P P fi,-i—» in P id P Dj-n p f3j id vtn idP id id-PPS,_i'-i Pinn

P OQ) (DldlDPlD 0) 0 · rp I Ο i—I Η H S OP O

ID IM d I Λ PdP d I Λ dfii.Q m ο, Λ I Λ I ΛΙ d ιβή a Τ3>-Ρ

rH

u* p i · i ^ ·'d id ® β · β tu p fi tn jg p p d id c : = >t id β = = - = = Ό id >t id

MP OP >irP -P O rP -H >1>p ϋ H

d ftp ^j2d" ιΰΛ'ΰ ρβ Λ (d ,£2

tn h i i II

β u i m-p i m-p p Λ» id ο β S s = = = ·=ρβΕ= = O = = P g cm id o CM id o cm 0) P in p in

P I

-P (D

rP in *P ϊ>ι

Ή rP

P O o ω cmp β rP K -d -P ^ _ O >1 P o o o o pu o\o si -P co = in = == r = co = in 15 m A76 G · (U 44 G 0)

O U

•rH M

+> & G +> M tn G tn o > ° 41

c Ti O

(0 · G AS

x CG to

O > G

Μ Ή k*

d) 4-1 -Η O

> · Λ! G

•s H G 4-1 O

G dl Ό O 4J

a "G O g <D

OMS O

G) Ή Øj I G

rH g r-4

tn a> cd to I

0 a m a G H m O 44 ft) 0)

0(0 ·η M 44 M

a 45 <U <0 0) U g > to 1 <U Ξ Q) -ri 44 O Ή i-4

<D Η X 42 G

CD -Η M

rH 44 g M 44 O 0 0 3

Οι -P CO O

Ql 0) - 6 G

cn M IH O

U M O to I

0 -Si Ti

Ό 44 Ti - H

G -Η H U

G tn g ω æ 1 o di ti <: at) -η S 11 Η Ή Q O ft) B 44

Λί τι d) · O

H (0 45 a 44 -rH (0 M ι-H 0) 10 44 > O ft) M <d . 4J -η M > tfl o\° d) H 45 &

d) O G -rH M 4J II

4J o om 0) I

Ti rH 44 44 44 = c tu il h m ·

o g o · -ri G <C

to O id = ΉΗ to · a O 11 c 11 > -n · 44 ·&& = a = tu u 45 · · λ; a <! m < to old · ft) (0 g to a h a !> tu g to

0 44 01¾ M

G M ·& 0 “(0 >1 G ft) EH Pi > cn a > = = = =

iH CN

··

M

0) 44 0 3 144476 16 +> 3 3

tu -H -H

-U 5-1 ft -

c +J -t-1 <C

H m “ £j tTi U' rij I G S '

,_j ·Η W

< ^ ft £ Η (H (U g g <U < H ft -ft U +> +> -ft id · hi 'ft 'rt +J +) -H = = = = = = = = = = - ;ft s = =

£ 0) HH 'U 'O

o >in ft g S S-l Q) g ft I S X H 'ft & C O E O 0 •h « o a 1

I—I I—I

h < El O ^mr^cocor^r^r^vo<^<T\ocotr)ooo ro

-H Q 'Si H Hr-I Η Η Η H

X

O

E X CU

igtn-P η e oo- σι w cn τΐ+ι ιο m in «·*· ^ v *· s_i 0\o+j>*. » - * * - σιΐηοοΌοοιηνο r-~ O ,¾ jo h rooiTiiTioooor't^r^r^t^r^r' M-ι cd'ooot^cxDr~r'[^r'

44 3 (U

Ό X

O ω +) h (U tj! tu Dl E οϋ S co σι Ό* r- o h o oo σι σι o o o σ\ o h ^|\ \o ^ r— oo r~~ σι t-~ ιλ ή* r- r- i*» ^ ^ ^ H o >i S' co oo oo oo oo oo oo oooooo oo oo co oo oo •H -h +> 3 +) m ra ft.

Ό „ H . cq w ui ^ in io ^ oo t'· σι O g "»··· “·** r; +3ro in o σι σι oo coor~ooi43cor^i+) σι M a°cq oo r- oo r- r- r~ r- co r-~ r- r~ r- r~ r- p~

(2 t7> S' Η Η Γ-Η 4» W (S IH

-> IH S' 3 3 -Η -Η H 3 O 3 O

H-H +1 HQ) S -Η -H +> -Η +) +} +> Q) +> 0) 4-> h 3 o) o +) h 3 3 E E -P EgEtn j cd 0 tu ft-P Ό -Ρ-Ρϋ)θ0)Ο0)&1 3+3 3 4->

So 0)-H4-> 3 C ft)a)<U0)<U0)<U-HO3H03H0)

rn +3 4-14-1 H CM 3 H H Cd 0)0)4-131+)0)4-14-10) O Λ OH

pccu in« h r-iHH+JG+ic+iH+i >m>m

E-ι o)00) i iEi i Λ τίτΐ ®ιβ jjd Md+J

- Q)Oi ·ΓΜ+3 4->ϋ)Η03τ—i o) ,3 ΪΒ o 4- o + t) H S>0 0) 0)0 0) 0) HH g 00 *"4 I-H (U rH a CM Q) Q) i—I 0) Q) >,[) g g iPtJi δΊΓ bitj! Η S' O1 0 i—l -HW-μ 4-> +J +1 Otu O O 33 3 3 3 3 ·Η 0) 3 0) 3 x: I-H I ftj +j +3 H +3 +3 cd s 0) 0) -ni -Η ·Η -Η -Η -Η 4-1 0) -Η 0) -Η ^ ο C I « ' fB tu ffl (B tdiCPCOCOCO Ό 3 Ό 3 C Ho)cd o) 0) > 0) o) +J o\° 3 3 03 3 o) 3 o) 3 -P S ω 3 0) -H +3 0) H 4-1 i—l Η O H .-I 0)0 Id Id «Id S. Id S« 4+ J) S OJ-Qi

1 3 +3 Λ i-I -H 3 H -4 S -H 3 Όθ Γ-4 Γ-Η 1-4 1-4 4r4 4r4 35 > Ή !> H

c dl 043 td+304->H+J0+J03H ΟιΛ ΟιΛ a,Q 0) O 3 a 3 a 2 ©. x ft) . o) -H <u -h h >,\ li o O O midoido Q 0) 0) i—I 43+3+33+3+J43+3+J+J +3* +3· +3· +3 t)l +3 +1

31 H Ha >,H i-4 H H O I-4H HH H S' ft fU Η Ό Η 13 r4 Ό 0)3 HH HH

+33 o 0)4 UH Ido Λ4 ΛΟ do OBO O I1H1 (Uld ion ih Q+i <c+) cnaw-u raa »a fe> ω co æ x: m λ cn x: an a w Qo) H 3 Ό Ό 13 >iH H “· X! dj Ό H 00 H 44 I Η I = = = = = = = =«. = = = = =

HD ® g rH

+J3 a > -

I Ό H

3 -H

•HH +3 Η O H HH 3+3 Η X! +3 3 O O 0 0) +J O z = = = = = = = = = = = = =

•H 0 +1 Η H <N

X H -H 3

O 'O o\° 4-1 W

E >

<A S

3 o\°30o = = = in o = oino o o o o o H din H O fOHCMCOCMtntN'5f

O ffi H

> 17 144476 ΐ tu Ρ ω -ρ U)

Ρ I

•η · £ 3 S -Η i ft Η J 'ϋ Ή t'' gOOOOO OO ·Ρ - οοοοοοο ο ϋ ιΗ -Η ΟΟΟΟΟΟΟ σι ·Ρ ....··· ro χ: Τίσοοοοοοο ο 0

Cr-or-cMOVDiP ε ^γο ro ro ro ro ro νβ Ρ cd «3< (0 - > Η Η ·Η U 44 Ρ Ο Ό Η m ω Ρ ο I ω ffi Ρ ο Ό > +) ο α) 1C - Τ3 c

til ΟΟ'ψΟΓΟονο·^' α) C

ft Λίοοοοσιοοο > cd γΗ Η Η ι-Η Φ

Tf 44 4-1 ε CU nj <ΰ ο > tyi Η

β ο\° Η CM

Cn-P -η C C -Ρ * ρω ω ρ C ^ g c S rH <ϋ φ pL ιΗ Μ d) > η ο υ m > ω ι Μ -θ.

PI ft η - b λ Η Ο U C £ & m ι cd ·η η > Ό £ Hgfnm'l'inor'· TØ. Ή Ε-c -ρ η ίο σι «ι β ιη ο -ί Ρ Ρ ο\° -Η ο ------- ft · (U · om uor-~r-~r-~r-t'~r-- ιο ι g tr>ro ΡΝ ρρ fd ft cd ro|

Xi X! ·Η Ό ^ .

ο ι ο ^ ι *3 Ο ε Ο ο Τ3 g

Ρ 2 Η Ο ·Ρ Q

Ό ί ο ρ >, Ρ ΡΡΡΡΡ uro o-

P QJ Ο) (U <U CU CU CU O iP CM

c εεεεεεε μ p a m -Ρ -Ρ -Ρ *Ρ -Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ τί id U 03 H 'a+l4->4J+l+>+>+> >i > 0

iP *P rC P O

•p e-i m in c r- Ό -P

u - - - *P cq -p o Η H cm ro co cm .Ρ · X! X |P lp P c * o -P C -P <u e O H 4->

(d P *P <D iP -P

C X! > -H >t IP 4-> O S Ofl cd cd υ ε Ρ -Η ό

I P O U cd ft X! C

4-J (U <U m 0 0 O) TJ Cl m iH44go\o 44 η ε O CM cdcdcdro •P 0 (U _ 00 H a 4> Td Ό 0) •Ρ Η H TJ * o O O Φ 44

nj i £ P H

44 Td Ό Ρ P

M C C -Θ-Ό

Q) Ή ·Ρ 44 X

> I I Xi

•O.iPCMro’a'iniot'' 2<!C-P

p S S 0) P

CM Q Q Q 44 18 144476 +j G ^

T3 g· p| in CO ^ (Τ\ Γ-» o CM ^ LO co! CM

>Q'd| H rHH ,—1| ·—i

X *P P -P I

c * cd •H tn -P „ Η ·Η·Ρ ΐΛ ιΐ w H m <n vd σι σι r- oo *>.**· -ri i'pm/) r- r- °o r» oo oo t"- m t-- co vø o <d t3 t" t" i" r» r~ m r~ •p 4-i 3

X

O

g 3

-P

<U tn ri ri tP „ ι-ΗΟ'ΦβσιοοΓΊοτη o H oo σ> tn m •PO^^-'S'inioinin sr ro oo r~ r~ tn -PHMticooocooooo oo oo oo oo oo oo m O >i3 g -η +> v ^ i) n® μ 4-1

ofO

α di . tn oo i^ in to ro σι σι •tr to g -*·«· - - ** * - - * >. o'p-Ρσιοοσιοοοο r-ι η σι f'· oo oo h cnr^c^r'-r-'t'· oo co f~ t" tn r~

(C

C I

c Ti 03 I

-P (U (U C

t3>H 01 4J -ri

p p P COH 4J r-l -P P P P

c 000 Ή H QJ Ri H IP 00 0 •Η Ή Ή IH C Λ C m -rim 4-)4-14-1 μ cggo-mog^op £ £ £ +1 tututuGoioGtn-p-P o α) tu H 03 >>>0teHT3G !*! P > > >

>0) 0 0 0-P>Tig-P Od) O O O

03 Hl Ό >iO fl g -P

j r-l -P -P -μ O 3jC C G rP -P -P -P

Hd) (U(U<UGGPG-P <U <U <U

m β Η Η H cvi-P O H C -P 4-1 Η Η H

CG ftftft-PrPH4-l,£|iU<U ft ft ft E-itd g g g UHOltT^-rl gg g O tu tu tu D'tu-p'DtuGoi tu tu tu g 01-03 01 GSU3B1A;G-P 01 03 03

O ϋ ^ ri -H P r-ι I > G X ϋ X

(U di (U G tJi>i O CD —I (U P H tu Q) 0)

Di g -P 04-1 GU GO O

S -Η -Η -H » -P g G S O >1 G -P -Η -P

03 rP 4-1 G <U G -Pxl-p P g g g 03 G tn Ti P (U -P G g g g O O O O ft P °G G g-P OP o o o o ft cn cn w o ft ft.* o -p C -p ft <n w ω

*H

•p 4J -P «Ρ +J -P T3

C C < <3 tu tu tu tu tu <U P

JJiGJlP IP IP IP IP IP g i tutUHtumtu tutu Ktu Mtu iijtu situ -p>

03 g g g g ft-p ft-P ft-P ft-P ft-p ft-p I

0) 01 0301030303 = ¾

οι o\° o'P o\° dp - 3 > 3 *» 3 "3 - 3 - 3 H ft-P

r-ι Di tn o tn in C τη C τ-ι < ·η C m-i C τι C -r> I Q)

0)GH<NrHHP13 tP 3 iP3 P 3 PI 3 P 3 C-P

C-p (U (U <U (U H 3 iGGtU

G Ό - - ~ ‘ 8H g-pg^g-P g-PM-P^-P

G G m in in in Ό Ό Ό Ό Ό Ό -Pol r^J rd o’P P o'P P o'P p o’P P o\° P o\0 p o\° ft 3 gHKffiaKtng inginginginffiogintu-r-i Ο Λ ftj ft) ftj ftj H {> p> p> P> P> n!> PGi I—1 00= = = = = = = = = =

3 CM

s o| o\ocmo= = = = = = = = = = ®| tn 19 U4476 -μ φ μ cd ο) α) +1 mu a u ·η c μ φ Η φ τα μ η > >. (d (d c Λ 4-14-1 rd = = = = = = = = = = = Η C C« _ Η Φ rfj r i sa c 051 = = = = = = = = = = = -H W O io

rH

rH

ri Φ ·

0 co B

ri id fi ω r^votNLnn-if'^r^fo^rt; •x; pq rQ] cot^-rooio4HHoi!3| (d X 0) μ CD 4-1

0 4J Ή 4-1 LD VO 'ϊΓ σι Μ "ΐ "tf Η Γ»· LO

4-1 ¢) o\° 4-> > - ' ' ' ' ' '''' to η μ Λ in Μ'^ΐΛΐηπΓοιηοοΓ'Γο Ο Η td'doo oor'vot^r'r^r'cocor'io •Η te Ρ +) ·Ρ τι cd C Β Μ α) α) cd β > μ -ri φ ίη _ Ηβ ih (ΓΜ Ε 'f oo^woomovoHvocMoo r-ΐβ ΟΡ\ι^ voi^^Lncor^uji^^ifi'd' Ο oidH>it7ic50 oocooococooocooocococo β η α ο -μ 3

•ri ·η ·η (0 V

0-μ φ CQ

(J CD

Ο β > to ο η ·ιη Η ν ί ο ^ m ιη η ή ta 5 - - - - '*·*„.

4-ΐ β # 4J ν oi-^oor^nminoococn 1 (fl 1¾ CO 00 OOr'CCP'r-r'-r'-COCOr'inl

rH

β Φ Η -Η μ 4-1 ΗγΗ γΗ^Ο^ΟΊ* >0&ι ο\° Cd 04 04 = 04 = 03 04= = = = = β Ο 03 α Η Η 3 θ' .

ω σ c οΙ ο 5] -Η θ\0 04 LD = = = = = = = = = = - Ε-ι I β Ml •μ « , " 2 0) Η Η Κ

Q Η U = = U= = = = = = = H

rl a κ g.

m 4-1 ή ' *· ^ cdi ug _ _ C.......oh

Q) U ^ Q β H W

to tc φ η σ cn 1/1 H·. to co co tNLnmvor'in O) φ β·*·· '“i ^ * s ~

Om pq o ooooo00oooo β cd O) Α ^ β '5

> * f£ -rl OH

c m S = =β= = = = = = =ωβ <d cd p α h tr* Φ

&1 to CN O CN

g S -i * ' H- ' * · ' 4 s ^===========

Φ EH

ra i 03 % = = = = = = = = = = =

Eh

rH

o = = = = = = = = = = = u g Φ

44 (N CD O OO O

CD* = - * ~ = -= = = = = Η O Η 04 H 04 20 mm i c

*H

υ >i <D H X d>+) r-f >

>ιΛ G Ό O 3 X Τ3 ft ·Μ >1 M X O

0 H

M .G oj ^ Ό O v - * tn >,0 co h h 0) .G Μ γ-- oo o i Ό o X ft >

i g in i ,G

I α rlMti

ts +> I -H

•G -H X ^ M

•mm td i o ί-t O 1¾ ^

O Ή 1 -G

Η X o\a Q O

x o o o 0 u Μ Τ) G > -X <u >1 X tn +1 ,Ε! C -H +> N f* to •d -Η άΡ X > * * *· -Η i-η X Λ ® σι to G η td r·* vo r»

Η Ο ·Η *W G

Η *G -Η

> Ο X

GO

J ·Η ε X

ιέ ο d ιη 3 >1 -η ω 5 2 (ΰ εη,Χ e ο in in EJ cr>-H o Μ ^ ^ t-~ Η> Η>,εη oo co oo

>, Ο -Ρ G

Cd) ·Μ cn <d -μ m χ χ ft ΪΗ >ι Λ X < S rv ΟΙ η Ο G ο\ο (¼ +> - ·» *· Μ 4J < ω Ι> Ο νο Π3 G Ρ' Γ- Ρ~ >1 Μ

Λ Ό I

1 > η ft -G >ι I ·Μ C 'd in μ ο ·η ι -μ x μ — I ft ο

I G >iH

^— -Η X Λ

I rH Ο O

Q ι-H MO

-Η T3 M

Ο >ιΌ -Η X > X 1 X m 0 ft^ ο on σι ε I ·Η ·.*.«.

2 Μ Μ Η Ο Ο 1 Ο -—- ι—! I X ~ 0 I G Ω ·Μ Ο ·“· > 0 ·Η S dl