DK144943B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK144943B
DK144943B DK512373AA DK512373A DK144943B DK 144943 B DK144943 B DK 144943B DK 512373A A DK512373A A DK 512373AA DK 512373 A DK512373 A DK 512373A DK 144943 B DK144943 B DK 144943B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
phenoxy
urea
chloro
methyl
Prior art date
Application number
DK512373AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144943C (da
Inventor
A Haberkorn
H Koelling
E Kranz
J Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK144943B publication Critical patent/DK144943B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144943C publication Critical patent/DK144943C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

144943 i o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(4-phenoxy-phenyl)-l,3,5-triazin-derivater, der kan anvendes som protozomidler, især som coccidiostatica.
5 Det er allerede kendt, at 2-phenyl-(2-benzyl)-1,2,4- -triazin-3,5(2H,4H)-dioner har en coccidiostatisk virkning på fjerkræcoccidiose, jfr. USA-patentskrift nr. 768.191, USA-patentskrift nr. 768.192 og USA-patentskrift nr. 129.139.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 1-(4-phenoxy-XO phenyl)-1,3,5-triazin-derivater med den almene formel R6 R7 R8 R9 X R10 w w w ·0—yS——N O (I) " k >t>C 1 2 3 4 5 6 7 35 hvilken R3" betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller 2 3 20 chlor, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, chlor 4 eller CF3, R3 betyder hydrogen, chlor, CF3,N02, CN, alkyl med 1-4 C-atomer eller amino, R^ betyder hydrogen, chlor, 5 6 alkyl med 1-4 C-atomer eller CF3, R betyder hydrogen, chlor, N02f CN, CF3, alkylsulfonyl med 1-4 C-atomer, alkyl med 1-4 25 C-atomer, amino, carboxy, acetylamino, ethoxycarbonyl eller ethoxycarbonylamino, R6 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 7 1-4 C-atomer eller N02, R betyder hydrogen, chlor, CF3, alkyl med 1-4 C-atomer eller N02/ R8 betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyder hydrogen, chlor el-3Q ler alkyl med 1-4 C-atomer, R10 betyder ligekædet alkyl med 1- 12 C-atomer, forgrenet alkyl med 3-5 C-atomer, alkenyl med 2- 4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, R11 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, og X betyder oxygen eller svovl, er virksomme over for fjerkræ- og pattedyrcoccidiose.
O
2 146943 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-(4-phenoxyphenyl)--1,3,5-triazin-derivaterne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene 5 formel r6\ /r? r8\ /r9 C / \ / \ II 1 Λ R° ^ j) 0 λ NH-C-NH-R υ (II) 10 y\ r\
ΈΓ R1 R2/ V
hvori R1, R2, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9,, R10 og X har den 15 ovenfor angivne betydning, omsættes med et substitueret car- bonylisocyanat med formlen R12-C-N=C=0 (III)
II
o 20 12 hvori R betyder et halogenatom, en alkoxygruppe eller en aryloxygruppe, hvorefter de dannede, substituerede 1,3,5--triazin-derivater med formlen » r6wr7 O'y,/810 R5^^°~\^y^=o (m
R2 R1 R2 R1 0 H
30 hvori R1, R2, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 og X har den ovenfor angivne betydning, eventuelt omsættes med en for- 13 bindelse med formlen (R ) Y, hvor n betyder 1, 2 eller 3, 13 n 35 R betyder alkyl med 1-4 C-atomer, og Y betyder en gruppe, som let danner en anion og sammen med det sure hydrogenatom fra iminogruppen med formlen IV danner molekylet (Η)βΥ.
2 3 4 5 3
O
146963
Overraskende viser de her omhandlede 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-derivater en virkning såvel over for fjerkræ- som over for pattedyrcoccidiose. Denne dobbeltvirkning har ikke kunnet opnås i dette omfang med de hidtil 5 kendte coccidiosemidler. De her omhandlede forbindelser er følgelig en berigelse af veterinærmedicinen.
Anvender man N-[4-(4'-nitrophenoxy)-phenyl]-N'-me-thylurinstof og chlorcarbonylisocyanat som udgangsstoffer samt methylchlorid som alkyleringsmiddel, kan reaktionsfor-10 løbet gengives ved følgende formelskema: 20 -/^ rv^C3 O CHj 12 R i formlen III betyder fortrinsvis et chloratom, 25 en methoxygruppe eller en phenoxygruppe, Y betyder fortrinsvis et halogenatom, især chlor, brom eller iod, eller S04~ -gruppen.
De som udgangsstoffer anvendte, substituerede 4-phen-oxyphenyl-urinstoffer eller thiourinstoffer er for hovedpar-30 tens vedkommende hidtil ukendte, men de kan fremstilles ved, at man a) enten omsætter substituerede 4-aminodiphenylethere med de tilsvarende substituerede isocyanater eller isothiocyana-ter i indifferente, organiske opløsnings- 35 midler, eventuelt i nærværelse af tertiære baser, såsom triethylamin eller pyridin, ved' temperaturer mellem 0 og 100°C, eller 4 144943
O
b) omvendt omsætter substituerede aminer med de tilsvarende substituerede 4-isocyanat- eller 4-isothiocyanatdiphenyl-ethere under de samme betingelser.
Reaktionsprodukterne krystalliserer ved passende op-5 løsningsmiddelmængder ved afkøling af opløsningen.
Litteratur om fremstillingen af urinstoffer ud fra aminer og isocyanater er f.eks. Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), IV. oplag, bind VIII, side 157-158.
Som eksempler på de ved den her omhandlede fremgangs-10 måde anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan nævnes:
N-[4-(phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 168°C 15 N-[4-(4'-methyl-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 151°C
N-[3-chlor-4-(2',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 125°C
N-[4-(3',5'-dimethyl-4-chlor-phenoxy)-phenyl]-N’-methyl-urinstof, smp. 194°C
2o N- [3,5-dimethyl-4- (2' , 4 ' -dichlor-phenoxy) -phenyl]-N'-methylurin-stof,
N-[3,5-dimethyl-4-(41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urinstof, smp. 160°C
N-[4-(3'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, 25 N—[4— C 2',4'-dinitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof,
smp. 235°C
N-[4-(3'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 218°C
N-[4-(2',5'-dichlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urin-30 stof, smp. 218°C
N-[2-chlor-4-(3'-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 191°C
N-[3-chlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 196°C
35 N-[4-(2'-nitro-4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof,
smp. 214°C
O
5 144943
N-[4-(2'-nitro-61-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof , smp. 218°C
N-[4-(2'-methyl-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 217°C
5 N-[2-chlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-
-urinstof, smp. 192°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'--methyl-urinstof, smp. 235°C
N-[3,5-dlchlor-4-(2', 6'-dimethyl-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-10 -N'-methyl-urinstof,
N-[3,5-dichlor-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N' -methyl-urinstof , smp. 230°C
N-[ 3,5-dichlor-4-(2,-methyl-4,-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, 15 N-[3,5-dimethyl-4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urin
stof, smp. 214°C
N-[3,5-dimethyl-4-(21-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, smp. 250°C
N- [3,5-dimethyl-4-(2',6'-dichlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-20 Ν'-methyl-urinstof N-[4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof N-[4-(2'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof N- [2-chlor-4-(2'-chlor-4'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl--urinstof 25 N-[4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof
N-[4-(4'-ethoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urinstof, smp. 164°C
N-[4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 184°C N-[2-chlor-4-phenoxy-phenyl]-N'-methyl-urinstof 30 N-[4-(3'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 136°C
N-[4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 191°C
N-[4-(4'-ethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 131°C
35 N-[4-(2',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl3-N'-ethyl-urinstof,
smp. 162°C
6 144943
O
N-[4-(3',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl-urinstof, smp. 148°C
N-[2-ethyl-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1-ethyl-urinstof, N-[2-chlor-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof,
5 smp. 190°C
N-[2-chlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof,
N-[2-methyl-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl--urinstof, smp. 206°C
N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof, smp. 200°C 10 N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-propyl-urinstof, smp. 182°C N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-isopropyl-urinstof, smp. 202°C
N-[4-(41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-n-butyl-urinstof, smp. 168°C
15 N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-tert.butyl-urinstof,
smp. 158°C
N-[4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-n-butyl-urinstof,
N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-decyl-urinstof, smp. 136°C N-[4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-allyl-urinstof, smp. 180°C 20 N-[4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methoxy-urinstof, smp. 173°C N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--ethyl-urinstof, smp. 213°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1--propyl-urinstof, smp. 212°C
25 N- [3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-iso-
propyl-urinstof, smp. 231°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'--allyl-urinstof, smp. 190°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-30 -butyl-urinstof, smp. 178°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, smp. 235°C
N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν' --propyl-urinstof, 35 N-[3-methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν' -methyl-urinstof, smp. 148°C.
O
M4943 7 N- [3-methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urinstof,
N-[3-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl--urinstof, smp. 183°C
N-[3-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-5 urinstof,
N- [3-chlor-4-(21-methyl-4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 184°C
N-[3-chlor-4-(21,4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urin- stof, 10 N- [ 3-chlor-4-(2'-methyl-41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl- -urinstof,
N-[3-methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 202°C
N-[3-methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-propy1-urinstof, N-[3-nitro-4-(41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, N-[3-nitro-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urinstof.
Som fortyndingsmidler såvel til omsætningen af urin- 2q stofferne eller thiourinstofferne med formlen II med carbonyl- isocyanater med formlen III som til omsætningen af 1,3,5-tri- azin-derivater med formlen IV med forbindelsen med formlen 13 (R ) Y kan anvendes alle indifferente, organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis aromatiske carbonhydrider, 2^ såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede, aromatiske carbonhydrider, såsom chlorbenzen og dichlorbenzen, samt ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan.
Det ved reaktionen fremkomne hydrogenchlorid undslipper gasformigt, eller det kan bindes ved hjælp af organiske 2ø eller uorganiske syreacceptorer. Til syreacceptorerne hører fortrinsvis tertiære, organiske baser, såsom triethylamin, eller pyridin, eller uorganiske baser, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater.
Reaktionstemperaturerne kan for begge ovennævnte re-25 aktionstrin varieres inden for et stort område. Sædvanligvis arbejder man mellem ca. 0 og ca. 150°C, fortrinsvis mellem 20 og 100°C.
U4943 8
O
Omsætningen kan ved begge ovennævnte reaktionstrin gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man ved normaltryk.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangs-5 måde anvendes de i reaktionen implicerede stoffer i molære mængder.
De hidtil ukendte, virksomme stoffer og deres salte viser stærke coccidiocide virkninger. De er særdeles virksomme over for fjerkræcoccidiearter, f.eks. Eimeria tenella 10 (blindtarmscoccidiose/høne), Eimeria acervulina, Eimeria bru- nelli, Eimeria maxima, Eimeria mitis, Eimeria mivati, Eimeria nécatrix og Eimeria praecox (tyndtarmscoccidiose/høne). Præparaterne er endvidere anvendelige til prophylaksen og behandlingen af coccidiose-infektioner hos andre husfjerkræ-15 arter. De hidtil ukendte, virksomme stoffer udmærker sig derudover ved en særdeles stærk virkning på coccidie-infektioner hos pattedyr, f.eks. kanin (Eimeria stiedae/levercoccidiose, Eimeria magna, Eimeria media, Eimeria irresidua og Eimeria perforans/tarmcoccidiose), får, kvæg og andre husdyr inklu-20 sive hund og kat samt laboratoriedyr, såsom hvide mus (Eimeria falciformis) og rotter.
Derudover er der konstateret en særdeles stærk virkning over for toxoplasmose. Ved denne infektion er forbindelserne anvendelige såvel til behandlingen af katte, der 25 kommer på tale som udskillere af infektiøse stadier (oocyster), som til behandling af syge mennesker. Coccidie-infektionerne kan føre til svære tab hos husdyr og er især et virkeligt problem ved opdrætningen af fjerkræ og pattedyr, f.eks. kvæg, får, kaniner og hunde. De hidtil kendte coccidiosemidler be-30 grænser sig i deres virkning mest til nogle få fjerkræarter. Behandlingen og prophylaksen af pattedyrcoccidiose har hidtil været et i vidtgående grad uløst problem.
Yderligere er de her omhandlede forbindelser virksomme over for malaria-parasitter, f.eks. Plasmodium ber-35 ghei/mus, og over for Ascaridia-infektioner hos fjerkræ, f.eks. Ascaridia galli/høne.
O
9 144943
De virksomme stoffer kan på kendt måde overføres til de gængse præparatformer, såsom forblandinger til indgift med foderet, tabletter, dragées, kapsler, suspensioner og sirupper.
5 Indgivelsen af forbindelserne til coccidiosebe- kæmpelse sker ganske almindeligt på den mest hensigtsmæssige måde i eller med foderet eller i drikkevandet, men forbindelserne kan også indgives enkelte dyr i form af tabletter, lægemiddeldrikke, eller kapsler eller ved 10 injektion. Disse sidstnævnte indgivelsesmetoder er natur ligvis mindre egnet til behandling af større grupper af dyr end til behandling af et -begrænset antal dyr. De er dog velegnede til indgivelse til et lille antal dyr eller enkeltdyr.
15 Et foder med indhold af virksomt stof tilberedes sædvanligvis ved, at man grundigt blander ca. 50 - ca. S000, fortrinsvis ca. 80 - ca. 250 ppm virksomt stof med et dyrefoderstof, som er i balance med hensyn til næringsstof, f.eks. med det i det følgende eksempel beskrevne kyllingefoderstof.
20 Når der skal tilberedes et koncentrat eller en for blanding, som til endelig brug skal fortyndes i foderet til de ovennævnte værdier, blandes sædvanligvis ca. 1 - ca. 30%, fortrinsvis ca. 10 - ca. 20 vægt-% virksomt stof med et spiseligt, organisk eller uorganisk bærestof, f.eks. majs- 25 mel eller majs- og sojabønnemel eller mineralsalte, som indeholder en lille mængde af en spiselig støvdæmpende olie, f.eks. majsolie eller sojabønneolie. Den således fremkomne forblanding kan derpå tilsættes det fuldstændige fjerkræfoderstof før indgivelsen.
30 Som eksempel på anvendelse af de her omhandlede stoffer i fjerkræfoder kommer følgende sammensætning på tale: 52,000 % foderkornskrå 17,990 % sojaskrå 35 5,000 % majsglutenfoder 5.000 % hvedefuldmel 3.000 % fiskemel 1M963 ίο o 3.000 % tapiokamel 3.000 % lueernegtæsgrønmel 2.000 % hvedekim, findelt 2.000 % sojaolie 5 1,600 % kødknoglemel 1,500 % vallepulver 1,400 % carbonsurt foderkalk 1.000 % phosphorsurt foderkalk 1.000 % melasse 10 0,500 % ølgær 0,010 % 1-[3,5-dichlor-4-(21-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -3-methyl-l, 3,5-triazin-2,4,6- (IH, 3H, 5H) -trion, 100,000 % 15 Et sådant foderstof er egnet såvel til den kurative som til den prophylaktiske anvendelse.
Kemoterapeuticummet kan anvendes til enkeltbehandling enten som sådant eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer. Som indgivelsesformer i kombination med 20 forskellige, indifferente bærestoffer kan nævnes tabletter, kapsler, dragées, vandige suspensioner, injicerbare opløsninger, eliksirer og sirupper. Sådanne bærestoffer omfatter faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, et sterilt vandigt medium samt forskellige, ikke-toksiske, organiske op-25 løsningsmidler. Det er indlysende, at tabletter og lignende til oral indgivelse kan forsynes med sødemiddeltilsætning og lignende. Den terapeutisk virksomme forbindelse bør i ovennævnte tilfælde være til stede i en koncentration på ca. 0,5 - ca. 90 vægt-% af den samlede blanding, dvs. i 30 mængder, som er tilstrækkelige til at opnå de ovennævnte doseringer, I tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne naturligvis også indeholde tilsætningsstoffer, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med for-35 skellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon 11 144943 o og gelatine. Endvidere kan der til tabletteringen medanvendes glidemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsul-fat og talkum. I tilfælde af vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er tænkt til oral anvendelse, kan det virk-5 somme stof anvendes med forskellige smagsforbedrende stoffer, farvestoffer, emulgerings- og/eller fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og lignende forbindelser eller kombinationer.
I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anven-10 des opløsninger af det virksomme stof i sesam- eller jord- nøddeolie eller i vandig propylenglycol eller Ν,Ν-dimethylformamid .
De aktive forbindelser kan også være indeholdt i kapsler, tabletter, pastiller, dragées eller ampuller i 15 form af doseringsenheder, idet hver doseringsenhed er tilpasset sådan, at den rækker til en enkelt dosis af den aktive bestanddel.
De virksomme stoffer kan anvendes på gængs måde, men de er især bestemt til indgivelse med foderet. De kan 20 dog også, f.eks. ved behandlingen af pattedyrcoccidiose og toxoplasmose, indgives oralt eller parenteralt i de ovenfor nævnte præparater.
Ved behandlingen og prophylaksen af fjerkræcocci-diose, først og fremmest coccidiose hos høns, ænder, gæs 25 og kalkuner, kan der anvendes 50-100 ppm, fortrinsvis 80-100 ppm, i foderet, hvilket i specielle tilfælde kan forhøjes på grund af den gode forenelighed. En nedsættelse af dosen kan opnås ved kombination med imidazol-4,5-dicar-boxylsyreamid eller sulfonamider, f.eks. p-aminobenzensulfon-30 amider af 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin, af 2-aminoquinox- alin, af 2-amino-5-methoxypyrimidin samt af 2-amino-4-methyl--pyrimidin, fordi der her opnås en potenserende virkning.
Til enkeltbehandling, f.eks. ved pattedyrcoccidiose eller ved toxoplasmose, har det vist sig fordelagtigt at 35 indgive mængder på ca. 5 til ca. 250 mg pr. kilo legemsvægt 12 144943
O
pr. dag til opnåelse af virksomme resultater. Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt eller arten af indgivelsesmåden, men også på grund af dyrearten 5 og dennes individuelle forhold over for medikamentet eller arten af præparationen og det tidspunkt eller interval, ved hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at tildele mindre end den ovenfor nævnte mindstemængde, mens den nævnte Øvre grænse skal overskri-10 des i andre tilfælde. I tilfælde af indgivelse af større mængder kan det være anbefalelsesværdigt at fordele disse i flere enkeltdoser over dagen. Til indgivelsen i humanmedicinen er der forudset det samme doseringsspillerum. På samme måde gælder det også de yderligere ovenstående ud-15 redninger.
Den coccidiocide virkning af nogle af de her omhandlede forbindelser er eksempelvis gengivet i Tabel I.
Som eksempel på virkningen på fjerkræcoccidiose anvendes Eimeria tenella (blindtarmscoccidiose/høne) og som patte-20 dyrcoccidie Eimeria falciformis (mus). Virkningen over for Eimeria falciformis (mus) er repræsentativ for denne over for andre pattedyrcoccidier, som er vist med et eksempel i tabel II.
Tabel I; Virkning over for fjerkræ- og pattedyrcoccidiose.
25
Effektiv minimumsdosis
Eksempel nr. Eimeria tenella/kylling Eimeria falcifor- [ppm] mis/mus [mg/kg] 1 >100 50 30 4 >100 100 5 100 5 6 >100 >100 10 100 2,5 11 >100 50 35
O
13 144943
Tabel X (fortsat); 15 100 10 16 100 5 5 23 100 1 25 100 250 26 250 2,5 27 100 0,5 28 250 0,5 10 37 50 10 47 25 0,5 50 100 25 54 50 5 56 50 5 15 58 250 100 62 50 25 63 250 250 84 100 1 86 100 2,5 20 89 100 1 91 250 5 96 >100 1 103 25 0,1 104 25 0,2 25 108 >100 1 112 >100 5 115 > 100 5 117 >100 1 119 >100 10 30 120 >100 50 122 100 1 123 >100 25 124 >100 0,25 129 >100 1 35 130 >100 10 U4943 14
O
Tabel I (fortsat); 131 >100 2,5 132 >100 25 133 >100 10 135 >100 2,5 137 >100 25 139 >100 50
Der er altid angivet den fuldt virksomme minimal-10 dosis i ppm som fodertilsætning hos kyllinger eller i mg/kg legemsvægt hos mus.
På samme måde som ovenfor er virkningen af de følgende i tabel IA angivne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen 15 144943 Ο υι"
CDfH
S
CO P
O o O1 m tn
η B CN CN
BH\ ‘ gocn HOHinHOHOHLnooHOOin 3H g r-H o tn om
£3 (tf r—I CvJ r—I
*H W tø 5 i s a > N. ft A id ft •P H X-i (Τ' φ φ £ oooooooooooooooo
IH c ri OOOOOOOOOOOOOOOO
ti-| φ r-I LnrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHr-H
ΗΡΗ Λ ΛΛ/\λ«ΛΛΛ/ΛΛΛΛΛ/'ΑΛ • >ι
Μ B
10 • ft οοοσινΰΓ'ίΝοο'ί’ονοιησιηιηΓοο gU roocNcoooo<riCNCN'3,Ti'rHHcriinco WO ΝΝΝΗΝΗΗΙΝΗΝΠΙΝΙΝΙΝΜΝ
rH
15 Η °Η Μ ΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒ « II « «Λ / in tn in Ε in m ts o ro ro E B ro co B cn E ro ro ro ro ro E ro
Il i—i E E cn na E (NO cn B BBS® cm B
OS uuuuuuuouuuuuuuu - T °
Jv J~L σι rH
|T^ Pi KixlillOKWKPiKffifflWitiWWW
20 OD
« T OS ,ο rH rH rH rH rH rH rH
^ O Μ B UUUBUBBBBBBUUBUB
Vr%
vo B EBBUBBEEEEUEEEEB
Bl B m
25 ^B BBBBBBBBBBBBBBUU
Φ
to p CN ΓΗ CM
O !P m rHHrHHrHrHrHOOOSS'BS
-W OS UUUUUUU22BUUUUBB
t) 0)
•ri -P
CJ -P ro
O (ti Ί* i—I Η B
Oft OS BBBUUBBBBUBBBBBB
U
30 tn
rrt O ro ro ro CN
O ro i—I rH i—I rH ft ft ft rH O Z 3
g ft) B BUUUUUUBUBUBBBUU
P
O) X
irfgiH rororororo roro
H g Φ CN BBBBB H B ft H rH H
O to OS UUUUUBBBUBBUUUUU
Hum Φ X Λ p tn 35 EH >B H0S bbbbbbbbwbbbbbbb 144943 16 O tn'tn' -H m in g 1-1 OM o T30tr> m m o m lo in in in in to w M ·> - “ ^ - - '
gri\ oocMocMocMi-tcMmmmmocMHr-iooin 3 O O' m H O (0 N (Ί CM
ej s •H (0 ri 4-i t n •H · 3 5 es e >> e h rd a +> π a
Jg —{ 0 Q) tp oooooooooooooooooooo mrlS oooooomooootnoooooooo
IWQ)«H i-I pH fH i—li—I Η rHrHiHrH γΗ«ΗγΗγΗγΗι—|i—I H
HhMH /\ s\ Λ Λ A ,Λ Λ A Λ λ A Α ,Λ A A A
• >ι η λ; 10 • a tri'imoHfflino'fminhOif^inom'fif
SU 'Φσιοοοοο·^'Μθ4οι^θ[^σσιΗΓν)θ4Γ'Η in Ο CM.-H.-imCMCMCMHCMHi-ICM.-ICMHCMCMCM.-ICM
a 15 Ha ββββββ®β®βββββ«μβββμ r-- r- t-- m in in m in m a m m m a m a o a B a m m m a B m B m mB m W W mm® m H cm cm cm a B B n (MM mu® cm a cm cm U B n a a ouoaoaoaaopiouuausaod °® μ®®®®®®®®®®®®®®®®®®® 20 co i—i i—i i—i
Pi WWMUBUOidMli3ii3KaiijaBKi«iiJtiJ
r- 25 ^a οβββββββββββββββββββ
CM CM
cmoO cMCMmmmmmmm m OMWHHooaaaaaaaiaaiziaa a aauuuuaauuuuuuuuuuuu m m a a m -p *3* ® a a id a auaauuaaaaaaaaaaaaaa tn 30 f M m O cn S r-H i—1 rH i—1
JH Pi UKffiffiffiiiiEU&ffiEOUUUKWEKW
<! hcm a ιΗιΗτΗι—ί h .—l
a OBBUBUUOBBBBBOUBBBBB
H
(D
Λ -. n td i—i η η η η h η η h 35 eh a aaaaaaaauauauBaBaauu Ο 17 144943 in ·η •Η g in ρ in m ο ο θ' η m m in h cn m cn Ό ΉΛ ' - - - - > - 0) ·Η\ 00iHlNinCNHCN0in00r-ICN0
g 0 CD in IN H IN
i ή s 6 (ti •H IW CO G · 3
5 -H W S
S B
s
> \ Ol •H Hj Qi +» H
^rl tP ooooooooooooooo φ 0) R ooooooooooooooo IWG'H tHrHi—I rH i—I i—IrHiHiHiHiHiHiHi—jr-1 IH J1H Λ λΛΛΛΑΛΛΛ ΛΑΛΑ Η +> Η • >ι Μ Λ 10 a otNomHoor'-inomioooN'r^in gU >Nf''#Nriof(Nmu)HLi)in'i
IDO iHCNiHCNCNCNCNrHiHrHCNCNCNCNCN
rH
15 (¾ æaawMaffiæffiwwwKKn: O Γ~ Γ' o Μ ιηιηΚΚ ιηίΰΚ in o if η a Μ η μ «Β cn h< m m m EB ro H U K CN ru U U EC CN u U EC EC EB (N ffi
Pi GUUUCGUUGCUUUUU
σι
fV* *τ· HH l-H HH l-jH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH
l-M >Jh ΜΗ MH H-l i_l_t t-U l-U HH MH HH HH HU HH HH HH
20
°°Ph ECECECECECECECECECECtCECECECU
r-~
ry> HHHHhHHHhHhHi-HhHHHHHHHHHHHHHHH
HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH |-L| HH
25 ffiKKffilUMttIKKaixSWMaM
m assassasisisassgiz: a uuuuuuuuuuuuuuu
-pH4 rH rH rH H H
id pi ececkececuecececececuuuu in 30 £
0^0 rH I—I I—Il—Il—I rH i—I
n-i Di ffiKffiuuffiuuuuuaaffia: <
H CM i—I i—i i—I i—I i—I
Pi ecuuecececebecececuuececu
rH
<D
Λ
fd rH rH I—i i—! I—Ir—I I—li—I
35 EH Pi UMffiKKffiUUUUfflffiUUK
O
18 164963
Sammenligningsforsøg
De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser er blevet sammenlignet med hensyn til virkningen med nærtbeslæg-5 tede forbindelser beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr.
1.951.828. Resultaterne af forsøgene er samlet i den følgende tabel, hvor der er angivet den såkaldte minimale virksomme koncentration (MEC) i % overfor Eimeria tenella.
Resultaterne i tabellen viser de her omhandlede 10 forbindelsers overraskende overlegne virkning.
O
19 146943 td
r—I
i—l g dP 0)
Od ^ to-rHO minmLn cn ,¾ +J rH O O O o >-to μo o o o o o o hu· ~ - - ~ Π >WW ooooooo s .
i—I '—' ^1
id 0 S · ‘w •HUM
C C <D _ _ •η o > P 2 s*° „Λ/·
Il 1ΠΜ , „ · ^ m a m m 10 +j β ? ^OmcNU a rom m <d 9* T o u d u ™ a w g« I ^ Houau S H P/X o' II II II U II 13 u u o \Γλ\ 11 11
IH Ό KJJ (M O O O II O II II
Jh ^ rH r—I rH rH O O
Q) Ή °° I ffjLO C*Η, ^ .
tn ih al I a a a a a a
Hft O «.*.» * O1 (1)0 r-~l CN CN CN >· CN - U - *· -
-rf ry>V nn OOO HOHCZHH
15 .S g, fT)lrt 53 2 * uaunuuu -Q h KSy',* il i· il il n u » n n Μ Ό- a ° 0 ih ,o m in m h m m H m cn co a-π oi a a a a a a a a a a m ·
Ai H
H C m 'i1 id n- cm mm m m m id h o 20 id ^
rH
e up h 0 Φ tn -Η d M 0)
M -—· 4J
•H U · > η m in m id g cn cn o
Λ rH ^ H O O O
tn id 0 *· - * 9r -Q. g · m o o o
·*-> tn -η o M
u Cd® 0 -H O > ih a x o tn i „ i tn m 00 o
β φ ™ H
H S,m 00 Ti 2 •t £ · >1 -H >1 tji Η φ H £ £ ¢3 •π -s u ^ a <u i a> 30 d PtøJ rn S* &
0) fc(DH æ O M O
g <1>-H M M 0 rH d g MH * o I +* H Sh i? td Ή -P >-* *H rd d >1 co Odd β uo u
— Ό Φ , if I I Λ I
βΉ,·^ ^ ^ ^ i—I *H iH ^
O) Λ o -H II II II II
Λ d 1 H
(0013-* O CN CN CN
^ hP» a a a 0 20 T44943
Tabel II
Sammenligning af virkningen over for forskellige pattedyrcoccidier i henhold til forbindelsen fra eksempel 5 nr. 26.
Værtsdyr Eimeria-art Behandlingens Antal Minimal fuldbegyndelse behandl, virksom dosis i mg/kg , n Mus E.falci- 1 dag p. Inf. 6 2,5 formis
Kanin E.stiedae 10 dage p.Inf. 5 5 E.magna E.perfo- rans 10 dage p.Inf. 5 1 ^ E.media E.irresi- dua Får E.ninakohl- yakimovi naturlig 4 10 20 E.faurei infektion E.arloingi
Inficeres f.eks. 11 dage gamle hønsekyllinger med 30.000 sporedannende oocyster af Eimeria tenella, blindtarms-23 coccidiose-fremkalderen, dør 50-70% af de ubehandlede kontroldyr. De overlevende kyllinger udskiller dagligt fra den 7. til den 9. dag efter infektionen 300.000 - 500.000 oocyster pr. gram (OpG) ekskrementer. I løbet af sygdommen sker der en' betydelig hæmning af vægtforøgelsen, og der dannes 30 kraftige, makroskopisk erkendbare, pathologiske ændringer på blindtarmene, hvilket fører til kraftige blødninger. Ved prøvning af virkningen over for Eimeria tenella indgives de her omhandlede forbindelser med foderet fra 3 dage før infektionen til 9 dage efter infektionen (forsøgsslutning).
35 146943
O
21
Oocyster-tallet bestemmes ved hjælp af et Mc-Master-Kammer (jfr. Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Vertinårmedizin, side 172, Academie-Verlag Berlin (1965)).
5 Behandlingen af den som eksempel på pattedyrcoc- cidier nævnte Eimeria falciformis-infektion hos mus sker den 1., 2., 3., 6., 7. og 8. dag efter infektionen. Infektionen sker med 10.000 sporedannende oocyster pr. mus (vægt: 15 g). Ved de ubehandlede kontroldyr sker der fra 10 den 7. dag efter infektionen en massic oocysterudskillelse, der forekommer blodige diaréer og en infektionsbetinget dødelighed hos 30% af dyrene.
Ved de i tabel I angivne minimalt virksomme doseringer påvirkes infektionsforløbet hos kyllinger eller mus 15 endnu så effektivt, at der sker ingen eller kun en uvæsentlig hæmning af dyrene under infektionen.
Eksempel 1 /-\ /=\ V"/“’ o 25 24,2 g (0,1 mol) N-Methyl-Ν'-(4-phenoxyphenyl)--urinstof suspenderes i 500 ml absolut toluen, hvorefter der ved stuetemperatur tildryppes 10,5 g (0,1 mol) chlor-30 carbonylisocyanat under omrøring. Derefter omrøres der i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer ved kogetemperaturen.
Efter afkøling frasuges den udskilte 1-(4-phenoxyphenyl) -3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion, og den udrøres med alkohol.
35 Udbytte 80% af den teoretiske mængde. Smp. 266°C.
22 144943
O
På analog måde fås følgende i tabel III anførte forbindelser: R6 R7 A R9 X /r1° d 3 2' Λ *' \ π R R R R1 O R11 23 ^.um3
UD
C
•H
i—I
o E.
CD
r} σ\ o * 3 ον ό.
O Η νΟ ίΛ Ο -4- Ο- ©: ™ ^ 2 'Τ* ν2· g· a s s s a to 5 f*i 0POOOOOOOOOOO oo
rH
Hp- æaaaaaaaaaaaa a a ‘ 3 w £ a? 3? £ a?” a a" a? as* a a a a? as* 10 '“jy oooo oSuoppppp uo aazazaaaaaaaa a a oo, aaaaaaaaaaaaa was 15 ^ ssaaaaazzzazaa Z a m3 aascKZZzaxaazz a a
pH
a sT ^ S *V;;, «I 25 20 Μ N JM I ZXwO·· ΔΚ> LT\ SCO tC OH Q«S!*«00 k ozzszooaaooou οι o o o o
η Ο I CO
a υ Z
o Z
saasczzzzaoazzzaz 25 ^ a a § a § a a a a aa a a a a a °{« aaaaasaaoaaaazaa HK aatcaaaaaaaaaaaa
30 CQ
W) · C !h 3 53 -4 ιλ >ΰ o-oo (Γιο h cm k^-j- m »o oo σ\
jq^H HHHHHHHHH
Η H CD -P ft H CQ a q) a a) Λ H) K (0 k Λ2 35 H 1¾ <u
O
24 t44343 in
0° MOffllOlOHNQBO jjgNJlN^Q
Qi KV fO CM CM ^ C\J CM 'CM CM CM CO N -j w ^ S **
ra CM
X OOO OOOOOOOOOOOOOO
5
rH
H« ®K ww«taK»wæ«ww*W3:w . ·Η«..δ 9.8 S ϋ.&δ S S 6 δ δ B 8 8 “ 8 10 °pc; «®®«®ffi®WKWKKSW®®w ^ awwwKæææKæKScawww^
tw H
15 « ««BBo^BeaawieasSeasa M3 _j _i k aaffiBBowow. wwsckwbbb Μ >0 β* ·· 01
ΙΠ OB HH HHHBHBfeH OOO
20 « guoossoo-oooou usszaz ' %ί ββββ-βββ®. oBBaaaaoa
N N
K\ OiSr-i r-J HHH J3HHoHH_H
« gooæucjucjauuosooffio 25 Γ\| r»J ni rH |Ή Ρί ΒΒΒΟ'ΒΚϋϋΒΚΒΒΒΒβΒϋ « Hpi ®®®.β®χβ®®κβκβκβββ to +> 30 o to ih UD · "5c OHCMm-a-mvor^æoiQHcMKj^-invO hhe cMCMCMCMCMCMC'jcMCMCMtnmmmmmm Η Η H H -H 0) •P Λ Η ω S 0} g Φ Λ CD CO (0 U M 35 ti h ® 144943 25 — ^ ώ
n <u-G
Ο Ό ·Η Η C Η ο -ίτο,ω οί __ _ Λ Λ ιΛ ° -i Ο Ν (Μ Ο (Μ Ό CNJ MTiCTiVO Η Φ?)^Ρ9 /¾
to c\i I—I H
M OOOO OOOOOOOOOOOOO
5
I—I
Htf KKKWWWECWiE®®****** Λ J? JP JP w* hi O nwioioioioioiniotoOSX®»1··1«·3*® H ffiWWUJKaJPGffitCttJK «·· ·« ·* *»-··
pej OOOOUOOOOOUOOOOUO
10 σ\ KtcajiGajawwMWW®0333*®^
oo wwwmwajKKKffioaaKWKKW
Ph 15 ^ wMKKKwæætcæKææwa®» N « aaorcztcffiKoKKWWKW*** lo 2 2 2 o o s η o w" o*1 k k o* o' o" a?
20 ^ SlsSWSassooozisaoo^azS
, m *>
H tc W
« KKOKWKtCOKKKffiOKKXK
r<V HH gKKHHHXri _c k ο οκοοΜοίϋοοοοκκκοκ 25
CVI pH pH rH
k xxxxxxoxoxuxxxxxx >0 ·ρ «ο
4J r-{ H iH ffi i—I X Η K H
id ffi owuwffiowKffiuKwaoo. oo ω
-P
30 g e iW M · fi in P-00<T»OHC\Jt^-4-invOCs-C0CT'OHC\JK> •H £ ΙΌΓηίΌ\-5-<1"3·<Γ3"-5" -5· 3--3--5 ΙΓ\ lf\ lf\ IT\ H r-j Η Η H Η -H ¢) •p a r-l 01 a <D g CD XI J) t/J λ r fl} r-2 3 5 E-l Cr, (U - 26 144043
® o vo ιτ\ s in -i o £ I
o o σ' o ιλ (Λ <f o . .. en i a cOHtnHOjuS4-c\J(-iO'HCVJHcv, $ g on σ* o m <* <t σ' σ' CQr-1 H CV1HHH H <-l
X OOOOOOOOOOOOOo CO
5 3 BBBBBBBBBBBBB B 33
ρή £ tS
« η ί ί EC IS ίί ί ί i i ; n „ .3¾¾ o" o ο" ί ί i i 8 5 ί ΐ 8 8 « oo i iii i i Ill8 ° o in fls5HHfleeggoo XU I I i
BBBBBBBBBBBBBjj]-. K
^BOBOWOBOBSO BBeC B
15 «BBBBBBBBBBBBBB X
vo «BB BBBBBBBBBBBB b ic\ Μ W M W Μ N « * _« « ft II II „
20 K §§§§§§§§§ »» »*§ jK
^ BBBBBBBBXBB BBib b i ^ boboboboobubbIb x 25 !
bobubobobbobb|b B
d-“> £ Hffi b.bbbbbbbbbbbb* « to μ 30 om ίϋ 5P s* <ι·ιηνο ^ωσ»θΗοακΛ>4·ιηνο oo κί •hg ΐΑΐηιηιηιηιηΰΰΰΰΰ'ΰΰ c^.co
H H
Η Η H
Η ·Η <0 •p a -- .-I CO g <u g cd
Λ 0) M
λ ίι ϋ 35 ^ a o» 27 144943 O o o
• — _ - „ tT) ifNC^OO'sDCTvCgCJNC^-CpPJ
& h ro <t; ^ g Q g ®a\0(MNinu)Ninioifti § & s a .irs a a s. <-*» ^ cm ^ cm cm 5 * «WWWWWMO 0-0000000000 H affiasæffiasasasa*s*****ffi£ca3 ° JP JP m 10¾¾ fo3?^ ro^fo -l S o S æ>ic’£É,a?tcw<i2ayKy9ii:yiiJy oi o o o g g g g&odoflociaoeiocj 10 Λ a « » w w
„ ΙΛ O ro to iO (O
°°, HHHHHWWHtCaSWiC
K æwaaaaaouooouoooooo r>
pH
15 a k a k k s k k w ww w w ® w s k w s
KO
Ά asasasæKsoasasasasasasasasasasasas
tn „ M CMCMCNJOJOJ
on « o hhhhhQHHhhhhqoqqq 20 gacOOOOOiaOUOO-OUfeK!5S5i5
^ ffiSJ SWKæ««®®WWWtCæKir:æX
Η Η H HH HH
<” as ooGasasasooasasaasasoo
Ph X X S
^ ro ro !θ to to n _. H hhhhhhhwujhwwww
Pi K O 3S U 53 υ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟϋΟ 5 w as s * * * iuasæwaiasasasasasasasas ω
•P
30 o to ^S’,* -i to us is co σ\ oHc\iio-jir\tos(D03 0rc\i co æ co oo co oo iO'ouMJUJUMJiototO co hr T- t* r* HH Η Η H Η -H Q)
+J ϋ H 10 S
Q) g <13 X> 0) 03 Πϊ H Hi 35 EH fe 03
O
28 T66943 u o o. cm c*- oiTiC'-cotTigoN^'OO) g ro-d- c— -j-rocMr— r^\-^OOaoc\|
W rrNNMCMftlCMr^OlrN
fy x OO wwooooooooo 5 h te k K as w os wKtcaaæww
. CM
33 s§^ 3 ιτ\ ir\ to to ro*30 ro to JO JO* JO jo® K ,
s S « S S g § S S ? § S JV
10 “ s °ps wKiKwatdætcææs:«« ΚΊ
HHHH WH^HHH
« OOOOtCEKOOWUUO
0$
- - Γ*·* HHHH
15 PS tCEEEEEEEWOOOO
VD
tSWKKKffiKBBBKWK
tn >_ ►_ C\J CM C\|
20 (¾ ^^OQHHHHBOHHH
OOSfeOOOOO&OOO
xxxxxxxxxxxax m ' Η Η H S £ %> ΜΚϋϋ»ϋΟ«ΒθΡ3ΚΒ 25 cm . . m fn (Λ η ιλ pj hhhhseh.hh^we®
• ' OOOOOOOOOWOOO
ti ^pi WEEXEEEEEEEWE
in +1 30 ^ JU o m iM t n : 5: SDi'flSOOONOrtMIO-Jift«)' H i-t ΟΟ,ΟΟΟΟτ-t— r-τ— r-r-τ- H H i-i T-T-r-T-r-T-r-T-r-T-
H Ή <U
μ a H 01 g
(U g (D
X) Q) 01
ti H X
35 ti a <u
O
29 U&943
O
O
o, c^-c-o umo fti oo<r > o o on ^ w co j- H* Orr-ffl^fOWCOWflOCDinfONriNj
m CMCMCMr-CMCMCMr-CMCMCMCMCMr-CMCM
Λ ^
x OOOOOOOOCOOOOOOOO
5
i—I
Hpi ææææccwwaawwMKKKæ ΙΓ\ΙΓ\ΙΓ\ΙΓΝΙΓΝΙΓ\ΙΓ\ΙΓ\Ι> _ C'-
o a a a a κκ,κ s, a .JT1 JT* JT1 J° ^ lfN lfN
H« S S S
10 i a Ο u σ. aoaaaææaaæaaKaaa
00 oaaawffisoKaKccaaaK
«· K"\
i—i i—i HH a Η Η H
15 Pi ooaooaaKaoooaaoa %i · BaaaawwwwM»**·««*
CM ΙΌ fO CM CM CM CM CM
20 pi· ossoaouoossasouSs ** H H Η H P-l ρί uaooaoaaaaaaoaao
„ CM
‘Λ, _ Ό HO ro 25 «'«gaæoaaaaaHHaaaa CM (Λ oaadaaadaaaaoooa
**”** fH
g pi awaaaaaaaaadaaaa +> 30 0 w 4-1 01 * ~ c u
HC S®^qT-CMIA4ir\VONCOffiOrCM M 3 ,-h t-T-,-CMC\JCMCMCMCMCMCMCMCMN'\IOIO
H H O) '-T-x-r-T-T-T-r-^-T-T-^-r-r-T-r- +) 0.
H m g <u S 0) n <d w « n Λ
35 EH fe <U
0 30 U&3Å3 o o * N σι 03 O O Or- 9- r»- if\ C"- (A r- C\J r— iT\ 0) 6 ^ T-rr-Nr· CVlr- g (0 0) in
^ OOOOOOOO iH
X 0) c: Ό
5 G
Ή ^ axxxxxxx p
r—1 Q
tf fA <P
C·. ^ æ i>- ir\ itN ir\ ja ia -h
_ tA X X X X X X JN
° o (Λ CM CM CM W α K < •~L loooou'-'ro h ίο « β “ u h <*, xxxxxxx« Λ +> “pj XXXXXXoX * 0) ·
ΙΛ ^ > U
pc« (xi rH βρ^ 15 * XXXXOOOX g1 'g
m -P
+> 'o P td “ axxxxxxx P Cn 0) O to - - H Rj LO o^XHO^H rrtb
20 « § X O X O X O X CM
•H (1) Λ -n
P M-l O
ΙΑ ΙΑ tA M-ι tfl
ΪΧΙ H L· ψΣΛ O
tf XOOOXXXU <D ,G
'ΰ 0) <D i—i m
cp ro Ό O
_ _ tf fa H c -P
25 oXXXoXXX Λ
Λ -P
ΓΑ Ευ
™ Η H x H O O
tf XXOXXOOO O
P ϋ 0) H X Ό {S tf axxxxxxx (ug +J ^ _ 7, 131
30 n ' M-ι G
i2 · HL <u -η P tJi · d G M (U ^
,. ‘Ί c tA -.lAvOC-OO <T\ O P P
jH γλ ΪΛ a tn n k> <r <u -p nrirI; v- r-T-T-r-r-T- r- Cn> H -P (1) .p _, +> 9 - h tn X tfl g pø
OJ g (U ØM
X (U tfl Td <U
(o · P X |x Ό
35 tf (U
31
O
144943
Eksempel 141 /H3 ’ : 5 °2N-(^0_O“V^0 ^ ' / \ ' 6 CH3
Til en opløsning af 8,9 g (0,025 mol) 1—[4— (4* — 10 -nitrophenoxy)phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,- 5H)-trion og 1,6 g (0,028 mol) kaliumhydroxid i 200 ral vand sættes dråbevis ved stuetemperatur 3,2 g og (0,025 mol) dimethylsulfat. Derefter opvarmes blandingen i 1 time til 90°C.
15 ' Efter afkøling udfælder 1- [41- ('4 ' -nitrophenoxy) - -phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion krystallinsk. Det suges fra og udkoges med· ethanol.
Udbytte '75% af den teoretiske mængde. Smeltepunkt 199-200°C. ^ · ' · ' % .
20 .- ·· - .
Eksempel 142 C1 3 Ph3 25
Cl Cl 0^ XCH3 Tørremanensen fra en omsætning mellem en 0,1 30 molær natriumethylatopløsning og 45 g (0,1 mol) l-[3-chlor--4~ (2^4^51 -trichlorphenoxy) -phenyl] -3-methyl-l, 3,5-tria- zin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion opløses i 250 ml dimethylformamid og dertil sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 14,2 g (0,1 mol) methyliodid, som er fortyndet med nogle få 35 ml dimethylformamid (DOMF). Derefter opvarmes der i 2 timer til 50°C, hvorpå opløsningsmidlet fjernes under vakuum, og ved varmfiltrering af remanensen med toluen skilles der fra uomsat udgangsmateriale og natriumiodid. Inddampningsrema- 32 U6963
Q
nensen af det toluenholdige filtrat indeholder l-[3-chlor--4-(2',4’,5'-trichlorphenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5--triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion. Den kan renses ved opløsning og udfældning fra methanol-ethylacetat.
5 Udbytte 64% af den teoretiske mængde. Smeltepunkt 207-208°C.
Fremstilling af udgangsforbindelserne o2n -fyo —— nh-co-nh-ch3 15 Til en omrørt suspension af 46 g (0,2 mol) 4-nitro- -4'-amino-diphenylether 1 500 ml tør toluen sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 11,4 g (0,2 mol) methyl-isocyanat i 50 ml toluen. Efter 1/2 time opvarmes til kogning i yderligere 3 timer under omrøring og tilbagesvaling.
20 Under afkølingen udkrystalliserer det fremkomne N-[4-(4'- -nitrophenoxy)-phenyl]-N1-methylurinstof. Det omkrystalliseres fra dichlorbenzen. Smp. 220°C. Udbytte 42 g * 73% af den teoretiske mængde.
På analog måde kan de fra side 4 til side 8 anførte 25 urinstoffer fremstilles.

Claims (1)

10 R4 R3 R2 R1 J R11 i hvilken R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller 2 chlor, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, chlor 3 15 eller CF^, R betyder hydrogen, chlor, CF^, NC^/ CN, alkyl med 1-4-C-atomer eller amino, R4 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 1-4 C-atomer eller CF^, R8 betyder hydrogen, chlor, NC^r CN, CF^f alkylsulfonyl med 1-4 C-atomer, alkyl med 1-4 C-atomer, amino, carboxy, acetylamino, ethoxycarbonyl eller 20 ethoxycarbonylamino, R8 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 7 1-4 C-atomer eller N02, R betyder hydrogen, chlor, CF^, alkyl med 1-4 C-atomer eller NC^/ R8 betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R"*"® betyder ligekædet alkyl 25 med 1-12 C-atomer, forgrenet alkyl med 3-5 C-atomer, alkenyl med 2-4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, R11 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer og X betyder oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 30 R6 R7 R8 R9 \_/ X R5--Z \-O-/ \-NH-C-NH-R10 (II) 35 /V
DK512373A 1972-09-20 1973-09-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater DK144943C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2246109A DE2246109A1 (de) 1972-09-20 1972-09-20 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2246109 1972-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK144943B true DK144943B (da) 1982-07-12
DK144943C DK144943C (da) 1982-11-29

Family

ID=5856837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK512373A DK144943C (da) 1972-09-20 1973-09-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3933814A (da)
JP (2) JPS5826347B2 (da)
AT (1) AT329574B (da)
AU (1) AU476126B2 (da)
BE (1) BE805034A (da)
CA (1) CA1020555A (da)
CH (1) CH599180A5 (da)
CS (1) CS185628B2 (da)
DE (1) DE2246109A1 (da)
DK (1) DK144943C (da)
ES (1) ES418887A1 (da)
FI (1) FI54302C (da)
FR (1) FR2199999B1 (da)
GB (1) GB1402498A (da)
HU (1) HU167216B (da)
IL (1) IL43243A (da)
IT (1) IT1037048B (da)
NL (1) NL7312864A (da)
NO (1) NO138532C (da)
PL (1) PL84194B1 (da)
SE (1) SE402103B (da)
SU (1) SU489333A3 (da)
ZA (1) ZA737408B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152362B (da) * 1974-03-21 1988-02-22 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-derivater

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2650014A1 (de) * 1976-10-30 1978-05-03 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2718799A1 (de) * 1977-04-27 1978-11-09 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und wachstumsfoerderer
EP0025010B1 (de) * 1979-07-03 1983-07-20 Ciba-Geigy Ag Thioharnstoffderivate und Isothioharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen
US4328247A (en) * 1979-09-19 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Phenoxyphenylisothioureas, production thereof and use thereof in pest control, and phenoxyphenylthioureas as intermediates for the production of the phenoxyphenylisothioureas and use thereof in pest control
US4376646A (en) * 1980-03-18 1983-03-15 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal N-[4-(3'-alkoxyphenoxy)-phenyl]-N'-methylureas
DE3271848D1 (en) * 1981-12-03 1986-07-31 Basf Ag 1,3,5-triazinones, process for their preparation and their use in combating undesired plant growth
JPS606442U (ja) * 1983-06-24 1985-01-17 アイカ工業株式会社 天板
DE3405241A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-/4-(benzothia- oder -oxazol-2-ylthio- oder -2-yloxy) phenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS6178774A (ja) * 1984-09-25 1986-04-22 Sumitomo Chem Co Ltd ６−アルキルチオ−１，３，５−トリアジン−２，４（１ｈ，３ｈ）−ジオン誘導体の製造法
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5883095A (en) * 1997-08-07 1999-03-16 University Of Kentucky Research Foundation Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis
SK282727B6 (sk) * 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
RU2451678C1 (ru) * 2011-04-01 2012-05-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения 6-(3-феноксифенилзамещенных) 2,4-диамино-симм-триазинов
MX2020008816A (es) 2018-02-26 2020-09-28 AlzeCure Pharma AB Derivados de triazina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con neurotrofinas.
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
GB201810669D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
TW202400588A (zh) * 2022-02-28 2024-01-01 香港商維泰瑞隆（香港）生物科技有限公司 Ｒｉｐ１調製劑、其製備及用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3669961A (en) * 1969-05-27 1972-06-13 Goodrich Co B F Process for the preparation of hydroxybenzyl esters of cyanuric acid
DE1927921A1 (de) * 1969-05-31 1970-12-03 Bayer Ag s-Triazinderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152362B (da) * 1974-03-21 1988-02-22 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-derivater

Also Published As

Publication number Publication date
ATA803973A (de) 1975-08-15
AU476126B2 (en) 1976-09-09
IL43243A (en) 1976-11-30
JPS5826347B2 (ja) 1983-06-02
GB1402498A (en) 1975-08-06
IT1037048B (it) 1979-11-10
IL43243A0 (en) 1973-11-28
HU167216B (da) 1975-09-27
DE2246109A1 (de) 1974-03-28
AU6040173A (en) 1975-03-20
FR2199999A1 (da) 1974-04-19
CH599180A5 (da) 1978-05-12
AT329574B (de) 1976-05-25
SU489333A3 (ru) 1975-10-25
FR2199999B1 (da) 1977-09-09
NO138532B (no) 1978-06-12
JPS4969689A (da) 1974-07-05
SE402103B (sv) 1978-06-19
FI54302B (fi) 1978-07-31
ES418887A1 (es) 1976-03-01
DK144943C (da) 1982-11-29
CA1020555A (en) 1977-11-08
CS185628B2 (en) 1978-10-31
ZA737408B (en) 1974-08-28
NO138532C (no) 1978-09-20
PL84194B1 (da) 1976-03-31
JPS4969814A (da) 1974-07-05
FI54302C (fi) 1978-11-10
JPS5738563B2 (da) 1982-08-16
US3933814A (en) 1976-01-20
NL7312864A (da) 1974-03-22
BE805034A (fr) 1974-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144943B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater
FI59094C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya kockidiostatiskt aktiva 1-(4-fenoxifenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h 3h 5h)-trioner
US4219552A (en) 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazines, their use as growth promoters
US3960949A (en) 1,2-Biguanides
US3948893A (en) 1-Phenyl-substituted 1,3,5-triazines
IL41170A (en) 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazole) 6 (5-Phenyl sites with activity against worms and a process for their preparation
FI81095B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner.
US3970752A (en) Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine
US3966721A (en) Oxa- and thia-diazin-2-ones
US2836539A (en) cizhiynss-hci
DE2532363A1 (de) Substituierte 2-phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB2174388A (da)
DE2509037A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3342679A (en) Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in
CA1036604A (en) 1-aryl-uracils
US10160754B2 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
JPS624388B2 (da)
US3947441A (en) Substituted 2-amino-4-(hydroxyamino)-pyrimidines
US3973039A (en) [(2-Alkoxybenzylidine)amino]guanidines and their anticoccidial use
GB1572459A (en) Herbicidally active urea derivatives process for their manufacture and their use
RU2157808C2 (ru) Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция
CA1230057A (en) Method of modulating the immune system response in mammals
US3983169A (en) Phenoxypropylamine derivatives
CS232712B2 (en) Preparation method of benzeneamide compound

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed