DK144973B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penillansyre eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penillansyre eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144973B DK144973B DK60976AA DK60976A DK144973B DK 144973 B DK144973 B DK 144973B DK 60976A A DK60976A A DK 60976AA DK 60976 A DK60976 A DK 60976A DK 144973 B DK144973 B DK 144973B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- acid
- salts
- carbonamido
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- -1 ACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 10
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- BGLLQCPSNQUDKF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)CCCC2=C1 BGLLQCPSNQUDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJIRZSXZRUDFAO-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(6-oxo-1H-pyridazine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](NC(=O)C1=C(O)N=NC=C1)C1=CC=C(O)C=C1 GJIRZSXZRUDFAO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrate Chemical compound O.C=1C=NOC=1 YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244083 Arabidopsis thaliana PKL gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FWRNIJIOFYDBES-HCIBPFAFSA-L sulbenicillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(S([O-])(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FWRNIJIOFYDBES-HCIBPFAFSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 1 i+i+973 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 609/76 (51) IntCI.3 C 07 D 499/68 (22) Indleveringsdag 13. feb. 1976 (24) Løbedag 15. feb. 1976 (41) Aim. tilgængelig 15, aug. 1976 (44) Fremlagt 19. jul. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indieveringsdag .
(85) Videreførelsesdag .
(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet feb. 1975j 19040/75, JP
(71) Ansøger SUMITOMO CHEMICAL COMPANY LIMITED, Osaka-shl, JP.
(72) Opfinder Hirotada Yamada, JP: His ao Tobiki, JP: Norihiko
Tanno, JP: Kozo Shimago, JP: Kos aku Okamura, JP: m. fl.
(74) Fuldmægtig pioUgmann & Vingtoft Patentbureau. _
Analogifremgangsmåde til fren?* stilling af 6-(D-2-(3-hydroxys pyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxypheny1)ac et amido)penici 1= lansyre eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonami-do)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre eller salte deraf.
6-[D-2-(3-Hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxypheny1)acet-amido]penicillansyre angives ved formlen I
7) tt
^ OH CH
s. / CH3 JL ^CONH-CH-CONH -< * F lT^ i I XcH3 3 V/1 rjj J—H—^—C00H 1
OH
2 144973
Det er velkendt, at ampicillin er meget effektivt til behandling af infektioner, der skyldes grampositive og gramnegative bakterier, men forbindelsen udviser ikke nogen væsentlig aktivitet mod Pseudomonas. Til behandling af infektioner med Pseudomonas har der i de sidste år været benyttet nogle syntetiske penicilliner såsom carbenicillin og sulfocillin, men deres aktivitet mod Pseudomonas er ikke tilstrækkelig stærk. I USA patentskrift nr. 3.864.329, japansk patentpublikation nr. 92391/1973 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.362.279 er der beskrevet nogle penicilliner med god antibakteriel aktivitet mod grampositive og gramnegative bakterier, herunder Pseudomonas.
Som et resultat af omfattende forsøg har det vist sig, at 6—[D—2—(3— -hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]peni-cillansyre udviser en stærk antibakteriel aktivitet med meget ønskelige og praktisk anvendelige farmaceutiske egenskaber, og forbindelsen er et særligt anvendeligt antibakterielt middel.
Selv om den her omhandlede forbindelse i struktur ligner penicilliner, som er angivet i de nævnte publikationer, er forbindelsens antibak-terielle aktivitet in vitro og in vivo meget stærkere og dens farmakoki-netiske egenskaber er mere ønskelige i forhold hertil. Den her omhandlede forbindelse udviser f.eks. in vitro og in vivo meget stærkere antibakteriel aktivitet mod adskillige patogene organismer end 6-[D-2--(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]pe-nicillansyre og 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-phenyl-acetamido]penicillansyre, som er angivet i den nævnte japanske patentpublikation. Den her omhandlede forbindelse udviser også lavere toxicitet, bredere antibakterielt spektrum, højere serumkoncentrationer, højere urinudskillelseshastighed, lavere proteinbindingsforhold, svagere smerte ved parenteral administration og højere opløselighed i farmaceutiske fortyndingsmidler (f.eks. vand).
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillansyre eller salte deraf, fortrinsvis ikke--toxiske, farmaceutisk tolerable salte, der er værdifulde som kemote-rapeutiske midler, især til behandling af infektionssygdomme, der skyldes grampositive og gramnegative bakterier.
3 144973
De ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable salte er f.eks. uorganiske salte såsom natrium-, kalium-, ammonium-, calcium- og magnesiumsalte og organiske salte såsom diethylamin-, triethylamin-, N,N'-dibenzyl-ethylendiamin-, diethanolamin-, pyrrolidin-, morpholin-, procain-, L-arginin- og L-lysinsalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Fremgangsmåden består i i og for sig konventionelle måder, som angivet i følgende reaktionsskema: OH H2N-CH-CONH—i-S S CH3 X ^OOH 1 i CH3
Xr , A-N-1—-COOH
IJ + Q °
OH
eller derivater deraf eller derivater deraf ν'
II III
OH
Js. ^ CONH-CH-CONH — CT Λ X-X ,
OH
ί
OH
L ,CONH-CH-COOH ✓ S^ ^CH3 nr λ X Tc,i
f jj -+ ^-N--COOH
OH
eller derivater deraf eller derivater deraf
IV V
4 144973
Omsætningen mellem carboxylsyren med formlen II eller et derivat deraf og aminen med formlen III eller et derivat deraf udføres sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel såsom et polært opløsningsmiddel (f.eks. dichlormethan, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon, ethanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, sulfon, hexamethylphos-phorsyretriamid eller vand), et ikke-polært opløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, petroleumsether eller n-hexan) eller blandinger deraf. Der kan i nogle tilfælde anvendes et vandigt medium. Reaktionstemperaturen er ikke begrænset og er sædvanligvis under 50°C.
Som derivat af carboxylsyren med formlen II på carboxylgruppen kan angives halogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, syre-azolider, syreazider og aktive estere. Som eksempler på syreazo-lider kan angives sådanne, der fremstilles ud fra imidazol, substituerede imidazoler, dimethylpyrazol, triazol eller tetrazol. Aktive estere kan være cyanomethylester, p-nitrophenylester, 2,4--dinitrophenylester, trichlorphenylester, pentachlorphenylester, methansulfonylester, l-hydroxy-2(IH)-pyridon, N-hydroxysuccinimid eller N-hydroxydiphthalimid.
Når carboxylsyren med formlen II anvendes som fri syre kan amideringen med aminen med formlen III eller et derivat deraf fortrinsvis udføres i nærværelse af et koblingsmiddel såsom N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, triphenyl-phosphin, 2-ethyl-5-(m-sulfonyl)isoxazoliumhydroxid-indre salt eller carbonyldiimidazol.
Når der til aktivering af carboxylsyren med formlen II fremstilles et blandet syreanhydrid, kan følgende fremgangsmåde anbefales. 1 mol carboxylsyre med formlen II omsættes med ca. 2 mol af et lavere alkylcarbonylhalogenid (f.eks. chlormyresyreethylester eller chlor-myresyreisobutylester) eller et lavere alkanoylhalogenid (f.eks. pivaloylchlorid) i nærværelse af ca. 2 mol base, hvorved fås et blandet syreanhydrid med den almene formel II'
OZ
f COOZ
N<^SV'/ II1 u 5 144973 hvor Z betegner acyl eller lavere alkoxycarbonyl.
Produktet ved amideringen under anvendelse af et sådant blandet an-hydrid har den almene formel 1'
OZ
<iiXs^CONH-CH-CONH—i-CH3 I |f 1 I ch3 v\\ —N-—C00H 11 M"
OH
hvor Z har den ovenfor angivne betydning, hvilket produkt ved behandling med en organisk eller uorganisk base (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, ammoniakvand, triethylamin, dime-thylamin eller kalium-2-ethylhexanoat) kan omdannes til penicillinen med formlen I. Omdannelsen kan også udføres under sure betingelser, selv om der sædvanligvis foretrækkes basiske betingelser.
Derivater af aminen med formlen III kan f.eks. være salte, estere eller N-substituerede forbindelser deraf. Som eksempler på salte kan angives salte af alkalimetaller (f.eks. natrium eller kalium), jord-alkalimetaller (f.eks. calcium eller barium), organiske baser (f.eks. trimethylamin eller triethylamin) eller organiske sulfonsyrer (f.eks. toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre eller tetrahydronaphthalen-sulfonsyre). Eksempler på estere og N-substituerede forbindelser er følgende: S ^CH, H-N-CH-CONH-i-f J R1 I I xch3 rX-N--COOSi - R2 I 0^ \
V V
OH
- \ S
- SiNH-CH-CONH—-S ><Γ D1 3/ I I /2
RJ i-N--COOSi - R
y \E3
OH
6 144973 g
H-N-CH-CONH-S Ncf" CH
2 I I Χ0Η2 /Rl J-N--COOSn - R2 y "
OH
E0-~^y~-CR-C° NH N-- \/ I CH3
^ -N--COOH
R4 R5 H° \ /—CH-C0 LI . ,» \/ I CH3 / ,
/c. A- N--COOSi - R
/4\5 0 \ \r3 g ch3
H„N-CH-CONH--S ''N|C
I ch3 /^S J_N--COON=CHR6 9
OH
12 3 hvor R , R og R hver betegner lavere alkyl eller lavere alkoxy, 4 5 6 R og R hver betegner lavere alkyl, og R betegner lavere alkyl, aryl eller en heteroring.
Yderligere eksempler på esterenheden i estere af aminen med formlen III er følgende: toluensulfonylethylester, p-nitrobenzylester, benzylester, phenacylester, diphenylmethylester, substituerede di-phenylmethylestere, tritylester, benzoyloxymethylester, lavere alkanoyl- 7 144973 oxymethylestere, dimethylmethylenaminoester, p-nitrophenylester, methylsulfonylphenylester, methylthiophenylester, tert.butylester, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzylester og trlchlorethylester. Disse esterenheder anvendes alle konventionelt som en gruppe, der beskytter et carboxylsyreradikal inden for bestemte områder. Disse estere kan anvendes i saltform såsom dem, der fås ved anvendelsen af organiske sulfonsyrer (f.eks. toluensulfonsyre eller tetrahydronaphtha-lensulfonsyre).
Efter amideringen med carboxylsyren med formlen II eller et derivat deraf kan disse esterdele elimineres på i og for sig kendt måde såsom reduktion eller hydrolyse under så milde betingelser, at der ikke sker indvirkning på β-lactamringen i penicillinkernen.
Omsætningen mellem carboxylsyren med formlen IV eller et derivat deraf og aminen med formlen V eller et derivat deraf kan udføres analogt med den ovenfor beskrevne omsætning af carboxylsyren med formlen II eller et derivat deraf med aminen med formlen III eller et derivat deraf.
Til behandling af infektioner hos pattedyr kan den her omhandlede forbindelse administreres via forskellige ruter såsom intramus-kulær eller intravenøs injektion eller instillation med en daglig dosis på 300 mg - 20 g i mindre doser, f.eks. 3 eller 4 gange pr. døgn.
Der kan med den her omhandlede forbindelse på i og for sig kendt måde fremstilles konventionelle enhedsdoseringsformer (f.eks. opløsninger, dispersioner, emulsioner, pulvere, tabletter eller kapsler).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler;
Eksempel 1.
Til en opløsning af 8,0 g 6-(D-a-amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansyre-trihydrat og 2,02 g triethylamin i 40 ml dimethylform-amid sættes under omrøring ved stuetemperatur 5,48 g 3-hydroxypyri- δ U4973 dazin-4-carboxylsyre-p-nitrophenylester, og omrøringen fortsættes ved den samme temperatur i 40 minutter. Efter tilsætning af 3,16 g natrium-2-ethylhexanoat til reaktionsblandingen fortsættes omrøringen i yderligere 15 minutter. Ved filtrering fjernes en ringe mængde af uopløste produkter, og filtratet blandes med 200 ml dichlormethan og 200 ml acetone. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes successivt med dichlormethan, acetone og ether og tørres over phosphorpentoxid under reduceret tryk, hvorved fås 9,0 g natrium-salt af 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphe-nyl)acetamido]penicillansyre. Smeltepunkt 218 - 220°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
Til en blanding af 1,52 g D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carboxamido)--2-(p-hydroxyphenyl)eddikesyre, 0,506 g N-methylmorpholin og 10 ml dimethylformamid afkølet til -50°C sættes dråbevis 0,683 g iso-butylchlorformiat, og den resulterende blanding omrøres i 10 minutter. Separat sættes 2,4 g N,O-bis(trimethylsilylacetamid) til en suspension af 1,08 g 6-aminopenicillansyre i 10 ml dimethylformamid, og den resulterende blanding omrøres ved 30 - 35°C i 60 minutter, hvorefter der afkøles til -30°C. De ovenfor vundne blandinger forenes og omrøres ved -50 - -40°C i 5 timer, hvorefter temperaturen gradvist hæves til 5°C natten over. 200 ml vand sættes til reaktionsblandingen. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres over phosphorpentoxid under reduceret tryk, hvorved fås 2,4 g D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbox-amido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamidopenicillansyre.
Den antibakterielle aktivitet in vitro og in vivo af 6-[D-2-(3--hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse I) mod adskillige organismer sammenlignes med to typiske og repræsentative penicilliner, der er angivet i japansk patentpublikation nr. 92391/1973, nemlig 6-[D-2-(4-hydroxypyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse A): .S . ^CH-, /^^.CONH-CH-CONH--S 3 N CH_ I 3
-0H 1 ^-N--COOH
OH
9 · 9 144973 og 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-phenylacetamido]peni-cillansyre (i det følgende betegnet forbindelse B):
OH
Js. ^CONH-CH-CONH —,-S **3 ” jT X * “3 ill °^—N—^—C00H ®
De gennemsnitlige minimalt inhiberende koncentrationer, som fås med forbindelse I og forbindelse A mod 170 bakterieisolater fra hospitalspatienter, og som repræsenterer 8 slægter, er angivet i tabel I, hvoraf det fremgår, at den antibakterielle aktivitet af forbindelse I er overlegen sammenlignet med forbindelse A, især mod organismer såsom Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Enterobacter aerogenes og Serratia.
Tabel I
Organisme Antal af Gennemsnitlig minimalt inhibe- kliniske rende koncentration ( nig/ml) isolater ----
Forbindelse I Forbindelse A
Staphylococcus aureus 37 13 21
Escherichia coli 23 12 14
Klebsiella pneumoniae 26 21 73
Proteus vulgaris 7 8,8 115
Proteus morganii 14 4,4 50
Enterobacter aerogenes 8 25 100
Serratia 6 31 ,>200
Pseudomonas aeruginosa 49 10 5 ίο 144973
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse A blev testet i form af natriumsaltet. Den minimalt inhiberende koncentration (MIC) blev bestemt under anvendelse af agarpladefortyndingsmetoden, som anbefales af Japan Society of Chemotherapy.
De relative aktiviteter af forbindelse I, forbindelse A og forbindelse B mod forskellige intraperitoneale infektioner hos mus bestemmes ved de minimalt inhiberende koncentrationer, og de gennemsnitlige beskyttende doser (subcutan administration) er angivet i tabel II, hvoraf det fremgår, at PD^-værdierne af forbindelse I er betydelig overlegne i forhold til dem for forbindelse A og forbindelse B, især mod organismer såsom Klebsiella pneumoniae og Pseudomonas aeruginosa.
Tabel II
Organisme Stamme MIC ( ,ug/ml) PD^q (mg/kg) nr. ____ί__
Forbin- Forbin- Forbin- Forbin- Forbin- Forbindelse delse delse delse delse delse
I A B I A B
i I
_____----1-j--- 1 i i i ;
Escherichia coli 37 1 12,5 12,5 j 12,5 31 - 57
Escherichia j coli NIHJ i 6,25 12,5 i 12,5 3,2 3,0
Klebsiella j j pneumoniae 20 j 12,5 100 12,5 31 >150 71
Klebsiella pneumoniae 6 25 100 25 36 | 120 50
Klebsiella i pneumoniae 1 6,25 3,13 12,5 25 100
Pseudomonas aeruginosa T 25 12,5 12,5 35 51 160
Pseudomonas aeruginosa NC-5 12,5 6,25 12,5 22 60 180 f 11 U4973
Bemærkning: Forbindelse I, forbindelse A og forbindelse B var underkastet forsøget i form af natriumsaltet. Til hver test blev der ved hvert dosisniveau anvendt 8 hanmus af ICR-SCL-stammen. MIC-Værdien bestemtes ved næringsvæskefortyndingsmetoden. Til bestemmelse af PDso-værdien udførtes to subcutane behandlinger, dvs. 1 og 4 timer efter infektionen.
Den antibakterielle aktivitet in vitro og in vivo af forbindelse I mod forskellige organismer og de farmakokinetiske profiler af forbindelse I blev sammenlignet med dem af typiske og repræsentative forbindelser, som er angivet i tysk offentliggørelsesskrift nr.
2.362.279, dvs. 6-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)--2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse C) med formlen
OH
v· CONH-CH-CONH-- rX Γ ^3 n ^ Q 0^-N——cooH c
OH
De minimalt inhiberende koncentrationer, som fås med forbindelse I og forbindelse C mod de følgende organismer,der repræsenterer 6 slægter, fremgår af tabel III.
Tabel III
Organisme Stamme nr. MIC (^ug/ml)
Forbindelse I Forbindelse C
Staphylococcus aureus 209P 0,39 0,78
Escherichia coli NIHJ 6,25 1,56
Proteus mirabilis GN2425 6,25 1,56
Proteus vulgaris HX19 0,025 0,025
Klebsiella pneumoniae PCI602 12,5 12,5
Pseudomonas aeruginosa 104 1,56 1,56 12 144973
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C underkastes forsøget i form af natriumsalt.
Det fremgår af tabel III, at den antibakterielle aktivitet af forbindelse I er overlegen i forhold til den af forbindelse C mod organismer såsom Staphylococcus aureus, men lavere mod organismer såsom Escherichia coli og Proteus mirabilis.
De gennemsnitlige minimalt inhiberende koncentrationer, som opnås med forbindelse I og forbindelse C mod 60 bakterieisolater fra hospitalspatienter, hvilke isolater repræsenterer to slægter, er angivet i tabel IV, hvoraf det fremgår, at den antibakterielle aktivitet af forbindelse I er overlegen i forhold til den af forbindelse C mod organismer såsom Staphylococcus aureus og Streptococcus faecalis.
Tabel IV
Organisme Antal stammer Gennemsnitlig minimalt inhiberende koncentration (^,ug/ml)
Forbindelse I Forbindelse C
Staphylococcus aureus 37 15 60
Streptococcus faecalis 23 2,0 3,8
Bemærkning; Forbindelse I og forbindelse C underkastes forsøget i form af natriumsalt. MIC-Værdien bestemmes under anvendelse af agarpladefortyndingsmetoden.
De relative aktiviteter af forbindelse I og forbindelse C mod adskillige intraperitoneale infektioner hos mus bestemmes ved de minimalt inhiberende koncentrationer, og de gennemsnitlige beskyttende doser (subcutan administration) er angivet i tabel V.
13 144973
Tabel V
Organisme Stamme MIC (^ug/ml) PD5Q (m9/k9) „r. -^---1-
Forbindel- Forbindel- Forbindel- | Forbindelse I se C se I se C
Staphylococcus aureus A24 0,39 1,56 2,0 32
Streptococcus faecalis F10 1,56 1,56 1,1 6
Klebsiella pneumoniae 1 6,25 6,25 16 18
Pseudomonas aeruginosa TS 6,25 3,13 22 15
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C blev anvendt i form af natriumsalt. Til hvert forsøg blev på hvert dosisniveau anvendt 5 hanmus af ICR-SLC-stammen. MIC-Værdien blev bestemt ved næringsvæskefortyndingsmetoden. Til bestemmelse af PD5Q-værdien udførtes sub-cutane behandlinger tre gange, nemlig 1, 3 og 5 timer efter infektionen.
Det fremgår af tabel V, at PD^-g-værdierne af forbindelse I er væsentligt overlegne sammenlignet med dem af forbindelse C mod organismer såsom Staphylococcus aureus og Streptococcus faecalis og omtrentligt ens mod Klebsiella pneumoniae, men mod Pseudomonas aeruginosa er PDj-Q-værdien af forbindelse I mindre end den af forbindelse C.
De følgende data refererer til de farmakokinetiske profiler af forbindelse I sammenlignet med forbindelse C. De proteinbindende hastigheder i humant serum af forbindelse I og forbindelse C er angivet i tabel VI, hvoraf det fremgår, at forbindelse I har en lavere proteinbindingshastighed end forbindelse C, og den førstnævnte inakti-veres mindre i serum ved administration.
14 144973
Tabel VI
Forbindelse Bindingshastighed med humant serum (%)
Ultrafiltrerings- Ultracentrifugerings- metode metode I 58 60 C 90 92
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C blev testet i form af natriumsaltet.
Topserumkoncentrationer af forbindelse I og forbindelse C i mus af ICR-stammen efter subcutan administration^ af 50 mg/kg er angivet i tabel VII.
. Tabel VII
Forbindelse Serumniveau (^ug/ml) 0,25 time 0,5 time 1 time 2 timer I 69 35 14 3 C 44 32 8 5
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C blev testet i form af natriumsaltet. Der blev til testen anvendt tre hanmus af ICR-SLC--stammen. Biostyrkebestemmelsen blev udført i overensstemmelse med "skivemetoden" under anvendelse af Bacillus subtilis.
Urinudskillelseshastigheder af forbindelse I og forbindelse C efter intramuskulær administration af 20 mg/kg til hanrotter af Wistar--HLA-stammen er angivet i tabel VIII.
15 144973
Tabel VIII
Forbindelse Urinudskillelseshastighed {%) 0-6 timer 6-24 timer 0-24 timer I 54 1,0 55 C 19,5 0,5 20 _ ^^____ _______^^___
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C blev testet i form af natriumsaltet.
Den akutte toxicitet af forbindelse I og forbindelse C i mus af ICR-stammen ved intraperitoneal administration fremgår af tabel IX.
Tabel IX
Forbindelse LDj-g-værdi (mg/kg I 7100 C 3100
Bemærkning: Forbindelse I og forbindelse C blev testet i form af natriumsaltet.
Det fremgår af ovenstående resultater, at forbindelse I som chemo-terapeutisk middel har udmærkede egenskaber. Højere serumniveauer og højere urinudskillelseshastighed for forbindelse I giver højere beskyttelse ved behandlingen af mange infektionssygdomme herunder urinvejsinfektioner, som skyldes grampositive og gramnegative bakterier.
Claims (1)
16 144973 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-[D-2-(3-hydroxypyridazin--4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre med formlen I OH I S CH ^jjl^.CONH-CH-CONH--S 3 f II 1 CH3 J \ |l Λ- N-- COOH KJ* 0 OH eller salte deraf, fortrinsvis ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) forbindelsen med formlen II OH Jn^^COOH f T eller et derivat deraf ved carboxygruppen eller en forbindelse med den almene formel II' OZ 1ST i II' i i hvor Z betegner acyl eller lavere alkoxycarbonyl, omsættes med forbindelsen med formlen III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50019040A JPS5195090A (en) | 1975-02-14 | 1975-02-14 | 66 * dd22 * 33 hidorokishipiridajin 44 karubokishiamido * 22 * paraahidorokishifueniru * asetoamido * penishiransanno seiho |
| JP1904075 | 1975-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK60976A DK60976A (da) | 1976-08-15 |
| DK144973B true DK144973B (da) | 1982-07-19 |
| DK144973C DK144973C (da) | 1982-12-06 |
Family
ID=11988305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK60976A DK144973C (da) | 1975-02-14 | 1976-02-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre eller salte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4046904A (da) |
| JP (1) | JPS5195090A (da) |
| AR (2) | AR211922A1 (da) |
| AT (1) | AT343805B (da) |
| BE (1) | BE838545R (da) |
| CA (1) | CA1067893A (da) |
| CH (1) | CH611625A5 (da) |
| CS (2) | CS191964B2 (da) |
| DD (1) | DD123607A5 (da) |
| DE (1) | DE2605910A1 (da) |
| DK (1) | DK144973C (da) |
| ES (2) | ES445176A1 (da) |
| FR (1) | FR2300565A2 (da) |
| GB (1) | GB1507623A (da) |
| MX (1) | MX3890E (da) |
| NL (1) | NL7601409A (da) |
| PL (1) | PL99090B1 (da) |
| SE (1) | SE417517B (da) |
| ZA (1) | ZA76850B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| NZ203734A (en) * | 1982-03-31 | 1986-03-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864329A (en) * | 1970-12-29 | 1975-02-04 | Sumitomo Chemical Co | Penicillins substituted with heterocyclic groups |
| JPS5417754B2 (da) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 | ||
| JPS5751837B2 (da) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 |
-
1975
- 1975-02-14 JP JP50019040A patent/JPS5195090A/ja active Pending
-
1976
- 1976-01-16 AR AR262275A patent/AR211922A1/es active
- 1976-02-03 MX MX762397U patent/MX3890E/es unknown
- 1976-02-11 NL NL7601409A patent/NL7601409A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-12 DD DD191216A patent/DD123607A5/xx unknown
- 1976-02-12 GB GB5558/76A patent/GB1507623A/en not_active Expired
- 1976-02-13 FR FR7604017A patent/FR2300565A2/fr active Pending
- 1976-02-13 SE SE7601640A patent/SE417517B/xx unknown
- 1976-02-13 DK DK60976A patent/DK144973C/da active
- 1976-02-13 BE BE164301A patent/BE838545R/xx active
- 1976-02-13 PL PL1976187216A patent/PL99090B1/pl unknown
- 1976-02-13 ZA ZA850A patent/ZA76850B/xx unknown
- 1976-02-13 US US05/658,035 patent/US4046904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-13 DE DE19762605910 patent/DE2605910A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-13 AT AT102376A patent/AT343805B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 ES ES445176A patent/ES445176A1/es not_active Expired
- 1976-02-13 CH CH180276A patent/CH611625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-16 CA CA245,794A patent/CA1067893A/en not_active Expired
- 1976-02-16 CS CS76989A patent/CS191964B2/cs unknown
- 1976-02-16 CS CS763742A patent/CS191999B2/cs unknown
- 1976-09-24 AR AR264847A patent/AR211935A1/es active
-
1977
- 1977-05-13 ES ES458790A patent/ES458790A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE417517B (sv) | 1981-03-23 |
| ZA76850B (en) | 1977-01-26 |
| AR211922A1 (es) | 1978-04-14 |
| FR2300565A2 (fr) | 1976-09-10 |
| ES458790A1 (es) | 1978-03-01 |
| DD123607A5 (da) | 1977-01-05 |
| DE2605910A1 (de) | 1976-08-26 |
| BE838545R (fr) | 1976-08-13 |
| SE7601640L (sv) | 1976-08-16 |
| NL7601409A (nl) | 1976-08-17 |
| JPS5195090A (en) | 1976-08-20 |
| AT343805B (de) | 1978-06-26 |
| AU1114676A (en) | 1977-08-25 |
| AR211935A1 (es) | 1978-04-14 |
| MX3890E (es) | 1981-09-03 |
| CH611625A5 (da) | 1979-06-15 |
| ES445176A1 (es) | 1977-10-01 |
| PL99090B1 (pl) | 1978-06-30 |
| CS191964B2 (en) | 1979-07-31 |
| DK144973C (da) | 1982-12-06 |
| GB1507623A (en) | 1978-04-19 |
| US4046904A (en) | 1977-09-06 |
| ATA102376A (de) | 1977-10-15 |
| CA1067893A (en) | 1979-12-11 |
| CS191999B2 (da) | 1979-07-31 |
| DK60976A (da) | 1976-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115525B (fi) | Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| EA030662B1 (ru) | β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US4172892A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4507239A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation | |
| DK144973B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-2-(3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penillansyre eller salte deraf | |
| DD246993A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamverbindungen | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| DE2831568A1 (de) | Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben | |
| DK159153B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillinforbindelser | |
| DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
| US3749711A (en) | Acylaminopenicillanic acids and salts thereof | |
| AT343283B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 6- (d-2- (3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2- (p-hydroxyphenyl)-acetamido)-penicillansaure und ihrer salze | |
| US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
| HUT57219A (en) | Process for producing new beta-lactame compounds | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| US3823141A (en) | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| CA1070295A (en) | Penicillins and their preparation | |
| US4762827A (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid | |
| FI65780C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
| NO750471L (da) |