DK145121B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-( ( cyclopropylethyl)-sulfinyl)-benzimidazol-2-methylcarbamat - Google Patents

Description

i 145121

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5(6)-jjcyclopropylethylsulfinyl]-benzimidazol-2-methylcarbamat, der er et hidtil ukendt ben-zimidazolcarbamat, der kan anvendes i passende formuleringer til bekæmpelse af gastroenteritiske, lunge™, og hepa-tiske parasitter af den helmintiske type hos husdyr (kvæg, får, svin etc.). Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i det i kravets kendetegnende del omhandlede.

5(6)-substituerede benzimidazoler er velkendte i litteraturen, og deres anti-helmintiske virkning er ligeledes velkendt (sammenlign f.eks. tysk patentansøgning nr. 2 029 637 og 2 164 690, fransk patentskrift nr. 1 556 824 og 2 052 988, britisk patentskrift nr. 1 455 728 jvf. s.5., USA patentskrift nr. 3 010 968 samt 3 915 986).

Nogle af disse produkter er kommercielt tilgængelige såsom f.eks. Albendazol, Oxybendazol samt Perbendazol fremstillet af Smith-Kline and French Laboratories, Phenbendazol fremstillet af Hoechst Company, Oxphendazol, fremstillet af Syntex Co., Cambendazol samt Thiabendazol fremstillet af Merck Company og endelig Mebendazol fremstillet af Janssen Co.

Alle disse forbindelser udviser god virkning overfor indvoldsorme; de er imidlertd kun lidt eller overhovedet ikke virksomme over for nematoder i lungen eller hepatiske tre-matoder.

Det har nu vist sig, at det hidtil udkendte benzimidazolcar-bamat, 5(6)-£(cyclopropylethyl)sulfinyl] -benzimidazol-2-methylcarbamat (CPSBC), med den almene formel: 0- m-C00CE3

H

2 145121 udviser en større anti-helmintisk virkning over for specifikke kvæg-parasitter, end de benzimidazolcarbamater, som allerede er blevet indført i veterinær-praksis, og udviser et betydeligt bredere aktivitetsområde, idet den også er virksom over for nematoder i lungen og hepatiske trema-toder, som det ellers er vanskeligt at bekæmpe med konventionelle anti-helmintiske midler. Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af den nævnte forbindelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser en usædvanlig effektivitet over for slægterne Ostertagia, Oesophagostomum, Trichostrongylus og andre indvoldsorme, og har endvidere vist sig aktiv over for Dictyo-cauli, Metastrongyli, protostrongyli, lungens nematoder, som er ansvarlig for infektioner, der kun vanskeligt kan holdes under kontrol, hos får, kvæg og heste; og de er yderligere også virkningsfulde overfor Fasciolae, såsom Fasciola hepatica.

Fremstilling af udgangsforbindelserne til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembyder ikke nogen særlige vanskeligheder. Forbindelsen kan fremstilles ud fra 2-nitro-4-thiocyano-anilin gennem følgende syntesetrin; hvor sidste trin illustrerer den omhandlede fremgangsmåde.

3 145121 NHo NHp NHp A-. jLra nr*»

KJ e, Ljr -> KJ

SCN SNa \ /x ηη2 m2 |^|-N02 NagSgO^ ^l-®2 M2 s_ch n i-NH-COOCH3 NH-COOCH3 KJ —^ ^

b CO-O-OH

^ ά (>A]Q[^)>-nh-cooch3 ^°^^-1Q]^nh_C00<ckbc)

£ I

H

Cyclopropylethylchloridet kan fremstilles ud fra CCl^ og ethylen i overensstemmelse med efterfølgende reaktionsskema ch2 = ch2 cci4 + ch2 = ch2-> cci3-ch2-ch2-ci ->

Zn, HC1 i gasform -> ci-ch2 -ch2 - cci2 - ch2- ch2 - ci -*· tA^cl CPSBC har vist sig at være nyttig såvel til rensning af befængte dyr, som til beskyttelse mod infestation; det kan indgives ved hjælp af en hvilken som helst inden for veterinærvidenskaben kendt metode, f.eks. peroralt i form af kugler.

4 145121 tabletter, kapsler eller suspensioner, eller det kan direkte tilsættes foderet.

Det er foreneligt med mange af de sædvanlige fortyndingsmidler eller strækkemidler, såsom f.eks. majsstivelse, lactose, saccharose, calciumphosphat, gelatine, stearinsyre, agar, pectin etc.

Som flydende bærestoffer kan anvendes jordnøddeolie, olivenolie etc.

Virkningsgraden af forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse i sammenligning med hidtil kendte forbindelser er blevet fastlagt ved eksperimenter på får, der forinden var blevet grundigt befriet for infektion ved indgift af passende doser af konventionelle anti-helmin-tiske produkter, og som derpå blev infesteret under kontrol med parasitter tilhørende den art, der skulle undersøges.

De infesterede dyr blev derpå opdelt i to grupper, hvoraf den ene blev behandlet med en enkelt dosis af det produkt, der skulle undersøges, i form af en vandig suspension indgivet peroralt, mens den anden gruppe blev brugt som kontrolgruppe. 48 timer efter indgiften af det anti-helmin-tiske produkt blev dyrene slagtet, og de parasitter, der var til stede i dem, blev optalt i overensstemmelse med den inden for helmintologien sædvanlige fremgangsmåde.

Resultaterne blev udtrykt som procentvis des-infestation under anvendelse af følgende skala:

Skalatrin % des-infestation 0 0- 10, eller betydningsløs 1 11- 25 2 26- 60 3 61- 90 4 91-100 5 145121

Tabel I

Effektiviteten af CPSBS på får sammenlignet med analoge anti-helmintiske benzimidazoler.

Arten af R Nematoder Cestoidei Trematoder i leddet éastroen- i lunger Moniezia Fasciola - τν,οΐβ teriske Djrctyo- hepatica

Ostertagia caulus T(6)T ^WH-CO^Wkg Oesofagostomum

Tricbstrongylus ^ 5 4 4 4 4 2.5 4 4®

VvA 5 4 3-4. 3 2 2.5 1 1 vV°v 5 ®® 0 O 0 ^y~S- 5 4 4 2-3 φφ® 2.5 2 2 ØSO- 5 4 4 4 1 2.5 4 4 <Q-CO- 5 2 3-4 2.5 - 0 - w 5 ®<g)®(g)® 0 Ø@(x)®@<x) p/nA 5 4 4 0 2 -r-CHg-SO- ^ 5 3 - o (1) Fremstillet ifølge britisk patentskrift nr. 1 455 728 φ ved 1 mg/kg eksisterer stadig total effektivitet.

φφ doser på 12,5 mg/kg er nødvendige for at opnå virkning 5 doser på 10 mg/kg kræves.

φφφφ doser på mere end 25 mg/kg kræves.

φφφφφ doser på 20 mg/kg kræves.

φφφφφφ doser på 60 mg/kg kræves.

145121 6

Disse resultater viser den meget høje grad af effektivitet knyttet til CPSBC over for alle de undersøgte ormearter, i særdeleshed med hensyn til lunge-nematoder, samt trematoder, en virkningsgrad, som kun delvis forefindes tilsvarende ved oxiphendazol.

De angivne data viser yderligere at CPSBC indgivet i en enkelt dosis på 5 mg/kg muliggør total og samtidig des-in-festation hos får af nematoder, cestoider og trematoder, hvilket hidtil har været umuligt at opnå med noget kendt produkt anvendt alene.

Til bedre belysning af den foreliggende opfindelse er i det følgende anført nogle eksempler på syntetiseringen af 5(6)-[(cyclopropylethyl)sulfinyQ-benzimidazol-2-methylcarbamat, idet eksempel I-V illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling og eksempel Vi fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL I

cci

Fremstilling af C3/*V 2-n//xC1 I en emaljeret 5 liter autoklav, der er forsynet med passende omrøringssystem og varmeregulering, blev anbragt 2,1 kg (11,5 mol) CC13-CH2-CH2-C1, i 1 liter CftjCN, 20 g FeCl2, 4H20, 22 g (C2H3)2~NH,HC1 samt 21 g benzoin. Luften blev derpå fjernet, og autoklaven blev sat under nogle få atmosfæres ethylentryk. Derpå blev temperaturen forøget til 120 °C, og der blev tilsat yderligere ethylen til opnåelse af et tryk på 35 atm. De anførte reaktionsbetingelser blev vedligeholdt i 5,5 time ved tilsætning af ethylen i takt med forbruget. Efter frafiltrering af de i suspension værende faste partikler, blev blandingen fraktioneret ved destillation, hvilket førte til 1300 g af en fraktion med kogepunkt 80-82 °C ved 2 mmHg,

CCI

som bestod af 97%

Under de ovenfor anførte reaktionsbetingelser udgjorde omdannelsen af CC13CH2CH2C1 65%, medens selektiviteten med hensyn 7 145121 til det ønskede produkt var 80%, hvilket svarer til et totaludbytte på 52%.

EKSEMPEL II

Fremstilling af I en kolbe udrustet med tilbagesvaler, indboblingsrør, omrører pril og et termometer blev anbragt 210 g 1^N^S'Cl (1 mol), 1000 cm·^ ethanol og 325 g (5 mol) zinkpulver. Denne reaktionsblanding blev derpå opvarmet under tilbagesvaling (det ydre varmebadstemperatur var 97 0 - 98 °C), og derpå påbegyndtes gennembobling af gasformig HC1 igennem reaktions-beholderen under vedligeholdelse af en ringe, ensartet gennem-boblingsmængde; reaktionen blev fulgt ved hjælp af chromatografisk kontrol, og den blev afbrudt, uår syntes at være totalt omdannet. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 300 cm^ 5%’ig vandig HC1 for at gøre den mere tyndtflydende, og den blev derpå extraherét med diethylether, hvorpå den vandige fase blev fjernet. Den organiske fase blev efter tørring inddampet, og inddampningsresten blev fraktioneret ved atmosfæretryk, idet man opsamlede en fraktion med kp. 10S-111°C. Således opnåede man 86 g , som ved chroma- tografisk analyse viste sig at være 98% rent, dg^te svarer til et molært udbytte på 80% i forhold til Cl''"'

EKSEMPEL III

Fremstilling af 4-rcyclopropylethyl-thio]-2-nitroanilin.

Ved stuetemperatur blev sammenblandet under forsigtig omrøring 51,2 mM 2-nitro-4-thiocyanoanilin opløst I 25 cm dimethylformamid (EMF) og 54 mM natriumborhydrid opløst i 25 cm^ IMF.

Derpå steg temperaturen af sig selv til 30-35°C.

Blandingen blev holdt under omrøring i 1 (en) time ved stuetemperatur (15-20°C), hvorefter der blev tilsat 66 mM idet tilsætningen blev reguleret således, at man vedligeholdt 8 145121 temperaturen under 25°C. Efter at tilsætningen var blevet tilendebragt, blev blandingen opvarmet til 100°C i 3 timer. Reaktionsmassen blev derpå afkølet og hældt ud i vand under kraftig omrøring. Derpå udførtes extraktion med chloroform; de organiske extrakter blev samlet, tørret på Na2S0^, og opløsningsmidlet blev fjernet under vacuum. Udbyttet af det således dannede råprodukt var 85%, og produktet kan anvendes umiddelbart til den efterfølgende syntese.

EKSEMPEL IV

Fremstilling af 4-Γ cyclonronvlethvl-thio1-o-nhenylendiamin 34,4 mM 4-[cyclopropylethyl-thio]-2-nitroanilin blev bragt i suspension i 340 cm af en blanding af methanol og vand i rumfangsforholdet 1:1 og indeholdende 43 g ^2820^.,

Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling, idet reaktionsforløbet blev overvåget ved tyndtlagschromato-grafi. Reaktionen var tilendebragt i 10-15 minutter. Efter at reaktionen var tilendebragt, blev methanol og en del af vandet fjernet under vacuum, hvorved der dannedes en olieagtig suspension, som blev extraheret med chloroform.

De organiske extrakter førte efter tørring over vandfrit NagSO^ og afdampning under vacuum af opløsningsmidlet med praktisk taget kvantitativt udbytte til den rå diamin (en tyktflydende-, meget kraftigt farvet olie), som kan anvendes direkte til det efterfølgende syntesetrin.

EKSEMPEL V

Fremstilling af 5(6)-Γ(cvclonropylethyl)-thiolbenzimidazol- 2-methylcarbamat. 1 20 cm3 af en blanding af C^OH/H^/CH^COOH (40:40:1) blev bragt i dispersion 16 mM 4-[(cyclopropylethyl)-thio]- o-phenylendiamin og 18 mM 1,3-methoxycarbonylisothiourinstof.

9 145121

Blandingen blev derpå holdt under tilbagesvaling i 4 timer.

Derpå blev det i reaktionsblandingen således dannede faste stof frafiltreret, og derpå omkrystalliseret ud fra methanol og chloroform (1:1), hvorved man opnåede det ønskede benz-imidazolcarbamat (udbytte = 70%; smp. =187°-189°C).

EKSEMPEL VI

Fremstilling af 5(6)-r(cyclopropylethyl)sulfinyl3 benzimidazol- 2-methylcarbamat.

I en blanding af CHC17 (400 cm^), methanol (100 cm^) og eddike-

•Z D

syre (2 cnr) blev opløst 2,39 mM af den i ovenfor anførte eksempel V dannede ester. Ttemperaturen blev holdt ved 0°C, .og der blev tilsat 2,51 mM m-chlorperbenzoesyre. Efter 1 time var omsætningen tilendebragt som vist ved tyndtlagschromato-grafi (silica-gel - elueringsopløsning: blanding af CHCl^ 3 dele, CH^COOC^ 2 dele, CH^OH 1 del).

Den organiske opløsning blev vasket med 150 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat; den organiske fase blev tørret på natriumsulfat og inddampet til tørhed under vacuum.

Den således dannede olieagtige inddampningsrest blev opløst i methanol. Det derudfra udkrystalliserede bundfald førte til sulfoxidet. Efter omkrystallisation fra methanol opnåede man det rene sulfoxid (smeltepunkt 215 °C, udbytte 85%).