DK145301B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af morpholinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af morpholinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145301B DK145301B DK175077AA DK175077A DK145301B DK 145301 B DK145301 B DK 145301B DK 175077A A DK175077A A DK 175077AA DK 175077 A DK175077 A DK 175077A DK 145301 B DK145301 B DK 145301B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- morpholine
- benzyl
- methyl
- dihydro
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 6
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HKZSLCWAWKHZBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 HKZSLCWAWKHZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBDQWRFAANDBGH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-1-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 ZBDQWRFAANDBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZVERCIIQZJVNKT-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-2-ylmethyl)-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1CNCCO1 ZVERCIIQZJVNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBMMXFXXBOKFKI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 RBMMXFXXBOKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100082060 Xenopus laevis pou5f1.1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSMBZELQNMXCFU-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-2-ylmethyl)-3-propan-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 BSMBZELQNMXCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJFLHDHZYXJKR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(=C)C)C2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 MSJFLHDHZYXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIVCNBUYOAYOC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(morpholin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 BIIVCNBUYOAYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIVPMWCISGVIN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC2=NC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SPIVPMWCISGVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYOOBRKCYPDAK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOC(CCl)C1 UTYOOBRKCYPDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKFHXBQPFNUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-2-ylmethyl)-1-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=NC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1CNCCO1 SDKFHXBQPFNUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=NC2=C1 PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=C)C)C2=C1 XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCBSMOSFCAQPAI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 UCBSMOSFCAQPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMIDGIWKKDSTH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(=O)NC2=C1 ZFMIDGIWKKDSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
/m
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145301 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1750/77 (51) IntCI.* C 07 D A13/06 (22) Indleveringsdag 21. apr. 1977 C 07 D 471/04 (24) Løbedag 21 . apr. 1977 (41) Aim. tilgængelig 25. okt. 1977 (44) Fremlagt 25. okt. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 22. apr. 1976, 1 6255/76, GB
(71) Ansøger HEXACHIMIE, 9250C Rueil-Malmaison, FR.
(72) Opfinder Bernard £>chweisguth, FR.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til frent* stilling af raorpholinderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte morpholinderivater, som har følgende almene formel CH0 \:=ο (I) 3 'Τ. λ/ i‘ 3 l i 2 145301 i hvilken Z betyder CH eller N, Y betyder et hydrogenatom, et halogenatom eller en C-^-C^ alkylgruppe eller en C-^-C^ alkoxy-gruppe, R betyder et hydrogenatom eller en C-^-C^ alkylgruppe, en C2_C^ alkenylgruppe, en benzyl- eller en phenylgruppe, betyder et hydrogenatom eller en benzylgruppe, såvel som deres ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen
H
(II) y--- £=0
R
i hvilken Z, Y og R har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i form af et metalsalt dannet ved metallering med et middel såsom et alkoholat, et hydrid eller amid af et alkalimetal, kondenseres med en 2-halogenmethyl-4-benzyl-morpholin med formlen X- CH-2—f > (III) .-o i hvilken X betyder et halogenatom, i nærværelse af et polært opløsningsmiddel, f.eks. hexamethylenphosphortriamid, dimethylsulf-oxid eller dimethylformamid, til dannelse af derivater med formlen I, i hvilken R^ betyder en benzylgruppe, og at de opnåede derivater eventuelt underkastes katalytisk hydrogenering i surt miljø (f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af palladium på kul i et eddikesyremiljø) til dannelse af morpholinderivater med formlen I, i hvilken R1 betyder hydrogen, hvorhos de ikke--toksiske syreadditionssalte af disse derivater om ønsket fås ved indvirkning af en uorganisk eller organisk syre på disse derivater.
Udgangsmaterialerne med formlen II og III er fremstillet på kendt måde beskrevet i litteraturen.
3 145301
Forbindelserne med formlen I har egenskaber, der gør dem terapeutisk interessante, idet de isar har indvirkning på centralnervesystemet, til brug som antidepressiver.
Fra dansk patentskrift nr. 135.685 kendes morpholin-derivater, som har antidepressive egenskaber og som har den almene formel:
H
hvor R^ er hydrogen, halogen eller alkyl eller alkoxy med 1-3 kulstofatomer, og A er oxygen, methylen eller delstrukturen R2 - B - C -R3 2 3 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen eller alkyl med 1-3 kulstofatomer, og B er oxygen, svovl eller methylen eller alkylmethylen (-φΗ-alkyl), hvori alkylgruppen har 1-3 kulstofatomer, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
Det vil ses, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen adskiller sig fra disse kendte forbindelser ved i formel I i stedet for A som ovenfor defineret at have delstrukturen - R, hvor R er hydrogen, Cj-C^ alkyl, C2~C4 alkenyl, phenyl eller benzyl.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede morpholinderivater er overlegne i forhold til de fra det danske patentskrift kendte 2-(4H-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-4--yl-methyl)-morpholinderivater, således som afprøvet ved den klassiske prøve for antagonisme mod hypothermi fremkaldt med reserpin, idet der i begge tilfælde benyttes imipramin som reference.
Ved RHH-prøven for antagonisme mod reserpin-fremkaldt hypothermi således som nærmere beskrevet i dansk patentskrift nr. 135.685 side 12-13 (lige før eksemplerne) anføres de der- 4 US301 fra kendte forbindelsers aktivitet således som bestemt ved ED,- 6 at ligge på eller lige under 100 mg/kg for en reserpindosis på 2 mg/kg indgivet ad i.v. vej efter oral indtagelse af den afprøvede, syntetiserede, kendte forbindelse.
Til sammmenligning benyttes ved denne klassiske prøve for antagonisme mod reserpin-fremkaldt hypothermi den i-følge opfindelsen i eksempel 2 nedenfor fremstillede forbindelse, (methyl-l-oxo-2-dihydro-2,3-benzimidazolyl-3-methyl)-2--morpholin-chlorhydrat hvis aktivitet herved, udtrykt som første aktive dosis, er 4 mg/kg overfor en reserpindosis på 2,5 mg/kg indgivet ad i.p. vej før oral indtagelse af den afprøvede, syntetiserede, ny forbindelse.
Selv under særlig ugunstige afprøvningsbetingelser (dvs. stærkere reserpindosering, indgivelse af prøveforbindelsen efter reserpininjektion og endda først, når de ved reserpin-indgiften fremprovokerede vanskeligheder har vist sig hos forsøgsdyret) frembyder den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede repræsentative forbindelse en aktivitet, der mangefold overgår de fra ovennævnte danske patentskrift kendte forbindelsers.
De efterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1.
Chlorhydrat af 4-benzyl-2-[(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol--3-yl)-methyl]-morpholin a) Til 14,8 g (0,1 mol) l-methyl-2,3-dihydro-benzimidazol-2--on i en opløsning af 200 ml dimethylformamid tilsættes i små portioner 2,6 g (0,11 mol) natriumhydrid. Blandingen opvarmes i løbet af 2 timer til 100°C. Til reaktionsblandingen sættes 22,5 g (0,1 mol) 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin i en opløsning af 50 ml dimethylformamid. Opvarmningen til tilbagesvaling fortsættes i 15 timer. Opløsningen hældes ud i vand, gøres alkalisk i kulden og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med vand til neutralitet og tørres på natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk.
b) Den opnåede olie optages i ether og behandles med etherisk saltsyre til sur pH-værdi. Hydrochloridet udfælder. Ved omkrystallisa 5 145301 tion i isopropanol får man 20 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2--[(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 190°C.
Eksempel 2
Hydrochlorid af 2-[(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)--methyl]-morpholin a) 20 g (0,05 mol) af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(1-methyl--2-OXO-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin opløses i 200 ml eddikesyre. Produktet hydrogeneres ved omrøring (under hydrogentryk ved stuetemperatur) i nærværelse af palladium på kul.
Når den teoretiske mængde hydrogen er absorberet filtreres opløsningen, gøres basisk i kulden og ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med vand til neutralitet, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk.
b) Den opnåede olie optages i ether og behandles med etherisk_ saltsyre til sur pH-værdi. Hydrochloridet udfælder. Ved omkrystallisation i ethanol får man 10,5 g af hydrochloridet af 2-[(l-methyl-2- .. -oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-2-morpholin med et smeltepunkt på 215°C.
Eksempel 3
Hydrochlorid af 4-benzyl-2-[(l-benzyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol--3-yl)-methyl]-morpholin
Kondensation af 0,1 mol l-benzyl-2,3-dihydro-benzimidazol--2-on i 0,1 mol 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin udføres på samme måde som i eksempel 1.
Man får 20 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(1-bénzyl--2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 196°C.
Eksempel 4
Hydrochlorid af 4-benzyl-2-[(l-methyl-5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro--benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin
Kondensation af 0,1 mol l-methyl-5-methoxy-2,3-dihydro--benzimidazol-2-on og 0,1 mol 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin udføres som beskrevet i eksempel 1. Man får 18 g af hydrochloridet af 6 145301 4-benzyl-2-[(l-methyl-5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3--yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 175°C.
Eksempel 5
Hydrochlorid af 4-benzyl-2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl)-methyl]-morpholin
Kondensation af 0,1 mol 1-pheny1-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on og 0,1 mol 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin udføres på samme måde som i eksempel 1. Ved omkrystallisation i en blanding af ethylacetat og isopropanol (50/25) fås 19 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(1-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)--methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 214°C.
Eksempel 6
Maleat af 2-[(1-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3--yl)-methyl]-morpholin 19 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3--dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-methyl]-morpholin behandles som angivet i del (a) i eksempel 2.
Den opnåede olie opløses i varmen i isopropanol. Man tilsætter en varm opløsning af maleinsyre i isopropanol. Saltet udfældes langsomt. Ved omkrystallisation fra isopropanol fås 5 g af maleatet af 2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b)pyridin--3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 190°C.
Eksempel 7 4-Benzyl-2-[(l-isopropenyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)--methyl]-morpholin
Kondensationen af 0,1 mol l-isopropenyl-2,3-dihydro-benz-imidazol-2-on og 0,1 mol 2-chlormethyl-4-methyl-morpholin som beskrevet under (a) i eksempel 1 fører efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk til 30 g af en olie, der langsomt bliver hård. Ved omkrystallisation i en blanding af isopro-pylether og isopropanol (250/25) fås 26,5 g 4-benzyl-2-[(1-iso-propenyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 117°C.
7 145301
Eksempel 8 2-[(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dlhydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin 26 g 4-benzyl-2-[(l-isopropenyl-2roxo-2,3-dihydro-benz-imidazol-3-yl)-methyl]-morpholin behandles som under (a) i eksempel 2. Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk fås en klar olie, der langsomt krystalliserer. Ved omkrystallisation i isopropylether fås 14 g 2-[(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz-. imidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 95°C.
Eksempel 9
Hydrochlorid af 4-benzyl-2-[(l-phenyl-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro--benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin
Kondensationen af 0,1 mol l-phenyl-6-chlor-2,3-dihydro--benzimidazol-2-on og 0,1 mol 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin udføres som beskrevet i eksempel 1. Ved vask med acetone i varmen fås 28 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(l-phenyl-6-chlor-2-oxo--2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 185°C.
Eksempel 10
Maleat af 2-[(l-phenyl-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3--yl)-methyl]-morpholin 30 g af hydrochloridet af 4-benzyl-2-[(l-phenyl-6-chlor--2-OXO-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin behandles som beskrevet under (a) i eksempel 2.
Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk fås 20 g af et olieagtigt produkt, der opløses varmt i iso-propylalkohol. Man tilsætter en varm opløsning af maleinsyre i isopropanol. Saltet udfældes langsomt. Der fås 19 g af maleatet af 2-[(l-phenyl-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]--morpholin med et smeltepunkt på 234°C
Eksempel 11 4-Benzyl-2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]--morpholin
Kondensationen af 0,1 mol l-phenyl-2,3-dihydro-benzimidazol- 8 U5301 -2-on og 0,1 mol 2-chlormethyl-4-benzyl-morpholin som under (a) i eksempel 1 fører efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk til et fast blegt rosafarvet stof, der smelter ved 90°C og som anvendes til de følgende operationer.
Eksempel 12
Maleat af 2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]--morpholin 18 g 4-benzyl-2-[(l-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol--3-yl)-methyl]-morpholin behandles som under (a) i eksempel 2.
Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk fås 15 g af et olieagtigt produkt, der opløses varmt i isopropylalkohol. Man tilsætter en varm opløsning af maleinsyre i isopropanol. Saltet udfældes langsomt. Der fås 16,5 g af maleatet af 2-[(l-phenyl-2-oxo--2,3-dihydro-benzimidazol-3-yl)-methyl]-morpholin med et smeltepunkt på 200°C.
Den farmakologiske aktivitet af morpholinderivater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vises i det følgende:
Biologisk afprøvning.
I - Metode
En gruppe på 10 hanmus EOPS, der vejer 18-20 g (Elevage Iffa Credo) modtager forsøgsprodukterne oralt. 30 minutter efter behandlingen injicerer man subcutant 30 mg/kg af hydrochlo-ridet af yohimbin. Dødeligheden bestemmes 24 timer efter injec-tionen af yohimbin.
Imipramin, der gives som referenceforbindelse, har strukturformlen oqc^CH3 (CH2>3-< ch3 9 145301 II - Resultater
Den følgende tabel angiver procenten af dyr, der dør efter 24 timer.
Som det fremgår af de opnåede farmakologiske resultater, har forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en antidepresiv aktivitet. Man kan indgive forbindelserne til mennesker i gelatinøse piller indeholdende 50 mg aktivt stof i doser på 50-150 mg pr. dag.
10 145301 1β
U
CL
AC O O O O O O
5 ·Α CO I ΙΛ I M3 I N. O I
M g i—f
CM
r-ι i i i i o r O i O i CM vo
O I I I O I O I O I I
r-t CM CO
CO llllOlOlOl CM Ό
ιο I I I O O I O ! O I
. N CM CO
u C_______
r-M
<D
a e
Q) Mt· I I I I I I O I O I
m cm λ;
H
CO I I I I O' I O I O O
CM <J- O
i-W
cm i i i O r O O O O O
CO vO O' co O
rW
t-ι I I I I ! I O 1 O O
vO vO
oo H in
X ffl CM
' M r-l ΙΛ
Μ Λ O O
B OOhn^coon^co
rH CO VO CN
r*4
Claims (2)
11 145301 Patentkrav .
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af morpholin-derivater med formlen ('"'VV "t Xr “ z^ i R i hvilken Z betyder CH eller N, Y betyder et hydrogenatom, et halogenatom eller en C-^-C^ alkyl- eller C^-C^ alkoxygruppe, R betyder et hydrogenatom eller en C^-C^ alkyl- eller C2-C^ al-kenylgruppe eller en benzyl- eller phenylgruppe, og R1 betyder et hydrogenatom eller en benzylgruppe, eller ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse derivater, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen H N ^ \ (II) y — I c=o ^Z^Nn' R i hvilken Y, Z og R er defineret som ovenfor, fortrinsvis i form af et metalsalt, kondenseres med en 2-halogenmethyl-4-benzyl-mor-pholin med formlen O X-CHjX ''N k-O i hvilken X betyder et halogenatom, i nærværelse af et polært opløsningsmiddel til fremstilling af morpholinderivater med formlen I, i hvilken R^ betyder benzyl, og at de opnåede derivater eventuelt underkastes en katalytisk hydrogenering i surt miljø til dannelse af morpholinderivater med formlen I, i hvilken RX betyder hydrogen, hvorhos de ikke-toksiske syreadditionssalte
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1623576 | 1976-04-22 | ||
| GB16235/76A GB1550656A (en) | 1976-04-22 | 1976-04-22 | Morpholine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK175077A DK175077A (da) | 1977-10-23 |
| DK145301B true DK145301B (da) | 1982-10-25 |
| DK145301C DK145301C (da) | 1983-04-25 |
Family
ID=10073639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK175077A DK145301C (da) | 1976-04-22 | 1977-04-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morpholinderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4122175A (da) |
| JP (1) | JPS52151179A (da) |
| AR (1) | AR214314A1 (da) |
| AT (1) | AT347961B (da) |
| AU (1) | AU507294B2 (da) |
| BE (1) | BE853782A (da) |
| CA (1) | CA1072555A (da) |
| CH (1) | CH599204A5 (da) |
| CS (1) | CS196359B2 (da) |
| DD (1) | DD129910A5 (da) |
| DE (1) | DE2717439A1 (da) |
| DK (1) | DK145301C (da) |
| ES (1) | ES457996A1 (da) |
| FR (1) | FR2348923A1 (da) |
| GB (1) | GB1550656A (da) |
| GR (1) | GR61359B (da) |
| HU (1) | HU172654B (da) |
| NL (1) | NL7704279A (da) |
| NO (1) | NO145840C (da) |
| PT (1) | PT66443B (da) |
| SE (1) | SE7704584L (da) |
| SU (1) | SU686617A3 (da) |
| ZA (1) | ZA772394B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1976
- 1976-04-22 GB GB16235/76A patent/GB1550656A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-13 GR GR53210A patent/GR61359B/el unknown
- 1977-04-15 PT PT66443A patent/PT66443B/pt unknown
- 1977-04-19 NL NL7704279A patent/NL7704279A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-19 NO NO771346A patent/NO145840C/no unknown
- 1977-04-19 AR AR267266A patent/AR214314A1/es active
- 1977-04-19 FR FR7711749A patent/FR2348923A1/fr active Granted
- 1977-04-20 CH CH488177A patent/CH599204A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-20 ES ES457996A patent/ES457996A1/es not_active Expired
- 1977-04-20 DD DD7700198510A patent/DD129910A5/xx unknown
- 1977-04-20 DE DE19772717439 patent/DE2717439A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-20 ZA ZA00772394A patent/ZA772394B/xx unknown
- 1977-04-21 AT AT277777A patent/AT347961B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-21 CS CS772663A patent/CS196359B2/cs unknown
- 1977-04-21 JP JP4633377A patent/JPS52151179A/ja active Pending
- 1977-04-21 BE BE2055847A patent/BE853782A/xx unknown
- 1977-04-21 SE SE7704584A patent/SE7704584L/ unknown
- 1977-04-21 US US05/789,674 patent/US4122175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-21 AU AU24485/77A patent/AU507294B2/en not_active Expired
- 1977-04-21 DK DK175077A patent/DK145301C/da active
- 1977-04-22 SU SU772475095A patent/SU686617A3/ru active
- 1977-04-22 CA CA276,779A patent/CA1072555A/en not_active Expired
- 1977-04-22 HU HU77HE734A patent/HU172654B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7704279A (nl) | 1977-10-25 |
| JPS52151179A (en) | 1977-12-15 |
| GB1550656A (en) | 1979-08-15 |
| US4122175A (en) | 1978-10-24 |
| PT66443B (fr) | 1978-09-22 |
| DK145301C (da) | 1983-04-25 |
| BE853782A (fr) | 1977-10-21 |
| ATA277777A (de) | 1978-06-15 |
| DK175077A (da) | 1977-10-23 |
| CA1072555A (en) | 1980-02-26 |
| AU2448577A (en) | 1978-10-26 |
| DD129910A5 (de) | 1978-02-15 |
| ZA772394B (en) | 1978-03-29 |
| FR2348923B1 (da) | 1980-03-14 |
| SE7704584L (sv) | 1977-10-23 |
| CS196359B2 (en) | 1980-03-31 |
| ES457996A1 (es) | 1978-02-01 |
| AT347961B (de) | 1979-01-25 |
| NO145840C (no) | 1982-06-09 |
| HU172654B (en) | 1977-11-28 |
| NO145840B (no) | 1982-03-01 |
| AR214314A1 (es) | 1979-05-31 |
| GR61359B (en) | 1978-10-26 |
| DE2717439A1 (de) | 1977-11-03 |
| FR2348923A1 (fr) | 1977-11-18 |
| PT66443A (fr) | 1977-05-01 |
| NO771346L (no) | 1977-10-25 |
| AU507294B2 (en) | 1980-02-07 |
| CH599204A5 (da) | 1978-05-12 |
| SU686617A3 (ru) | 1979-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| NO122814B (da) | ||
| DK143275B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| PL78370B1 (da) | ||
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| IL27956A (en) | History of pyridoindole and process for their production | |
| NZ211272A (en) | Pharmaceutical compositions containing quaternary 3,4-dihydroisoquinolinium salts | |
| CA2598216A1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| PL91729B1 (da) | ||
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| IL33292A (en) | Amino and imino derivatives of thiazolines,thiazolidines and thiazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK152431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive, anellerede pyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optisk aktive isomere deraf | |
| DK145301B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morpholinderivater | |
| US4163785A (en) | Benzothiazepine compounds and compositions | |
| DK145263B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US3646045A (en) | Intermediates for 5-(4-pyridylethyl)-pyridoindole derivatives | |
| US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
| US4152434A (en) | Morpholine containing imidzo[4,5-b]pyridines and use thereof | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| DE2459089A1 (de) | Morpholinderivate | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US3607866A (en) | 3,4-dihydro-1h-1,3,4-benzotria-zepine-2,5-diones and their preparation |