DK145740B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hepta eller oktapeptider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af hepta eller oktapeptider Download PDF

Info

Publication number
DK145740B
DK145740B DK267771A DK267771A DK145740B DK 145740 B DK145740 B DK 145740B DK 267771 A DK267771 A DK 267771A DK 267771 A DK267771 A DK 267771A DK 145740 B DK145740 B DK 145740B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
peptides
hepta
octape
preparing
boc
Prior art date
Application number
DK267771A
Other languages
English (en)
Other versions
DK145740C (da
Inventor
F Sipos
D T Pals
Jr G S Denning
Original Assignee
Norwich Eaton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US043595A external-priority patent/US3886134A/en
Application filed by Norwich Eaton Pharma filed Critical Norwich Eaton Pharma
Publication of DK145740B publication Critical patent/DK145740B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145740C publication Critical patent/DK145740C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT συ 1 bblkQ B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 26 77/71 (51) Int.CI.3 C 07 C 103/52 (22) Indleveringsdag 2. jun. 1971 (24) Løbedag 2. jun. 1971 (41) Aim. tilgængelig 5· dec. 1971 (44) Fremlagt 14. feb. 1985 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 4. jun. 1970, 45595, US 12. feb. 1971, 1150^5, US
(71) Ansøger NORWICH EATON PHARMACEUTICALS INC., Norwich, US.
(72) Opfinder Frank Sipos, US: Donald Theodore Pals, US: George
Smith Denning Jr., US.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret ved Svend Scheming.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af hepta- eller okta?= peptider.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte hepta- eller oktapeptider med den i patentkravets indledning viste alme- 1 2 ne formel, hvor R, R og R har de sammesteds angivne betyd-ffl ninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ^ ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De omhandlede peptider har farmakologisk virkning. Nogle af |fj! dem kan inhibere pressoreffekten af angiotensin II på blod- *— trykket. Når de således indgives ved intravenøs infusion ^ i levende rotter i den meget ringe mængde 20 mikrogram/kg/ Q minut, inhiberes pressoreffekten for angiotensin II som 2 145740 er indgivet på lignende måde. På grund af denne inhiberende egenskab på en blodtryksforøgelse bevirket af antiotensin II er de omhandlede peptider værdifulde midler til at modvirke hypertension som beror på angiotensin il· Forbindel-5 serne inhiberer endvidere hypertension hos rotter med akut ensidig nyrehypertension efter intravenøs infusion. Virkningerne belyses nærmere sidst i beskrivelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved et udførelseseksempél.
10 Eksempel L-asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histi- dy1-L-proly1-L-alanin:_ BOC-Asn-Arg (N02) -Val-Tyr (OBzl) -Val-His (N1Itl-Bzl) -Pro-Ala-polymer__(A)___(Bzl_=_benzyl_)_____________________________ 15 5 g (0,5 mmol/g) BOC-ala-harpiksester anbragtes i en 200 ml stor Merrifield reaktionsbeholder af vuggende type. Harpiksen kvældedes i kloroform (analysekvalitet) ved vugning i 20 minutter og vaskedes derefter med 3 x 50 ml iseddike. Perioden for hver vaskeoperation var 3-5 minutter.
20 t-Butoxykarbonyl-beskyttelsesgruppen (BOC) fjernedes med IN HC1 i vandfri eddikesyre ved vugning i 40 minutter. Harpiksen vaskedes successivt tre gange med eddikesyre, 3 gange med absolut ætanol og tre gange med Ν,Ν-dimetylformamid.
Det vundne hydroklorid af alanylharpiksester neutralisere-25 des med en lOSs opløsning af triætylamin i dimetylformamid ved vugning i 10 minutter. Derefter vaskedes harpiksen med tre portioner dimetylformamid, tre protioner absolut ætanol, tre portioner kloroform og tre portioner metylenklorid, og der tilsattes en opløsning af 8,5 mmol (tredobbelt overskud) 30 af BOC-prolin i 40 ml metylenklorid. Derefter vuggedes i 20 minutter, så at aminosyrederivatet kunne få tilstrækkelig tid til at penetrere harpiksen. Derpå tilsattes 8,5 mmol N,N'-dicyklohexylkarbodiimid i 10 ml metylenklorid, og man lod koblingen foregå i 12 timer under vugning. Derefter va-35 skedes harpiksen med tre portioner metylenklorid, tre portioner absolut ætanol og tre portioner eddikesyre og var 3 145740 hermed parat til næste fjernelse af beskyttelsesgruppen med HC1 i eddikesyre som beskrevet ovenfor. Vaskningen, neutra-5 liseringen og koblingstrinnet udførtes på den beskrevne måde under anvendelse af BOC-His(Nim-Bzl)-OH, BOC-Val-OH, BOC-Tyr(O-Bzl)-OH og BOC-ArgtNC^)-OH. En ændring foretoges ved koblingstrinnet for BOC-His(Nlra-Bzl)-OH og BOC-ArgitK^)-OH, i hvilket tilfælde der anvendtes en blanding af dimetylform- 10 amid og metylenklorid 2:1 som opløsningsmiddel. Koblingen af Asn til det for beskyttelsesgruppen befriede harpikshepta-peptid udførtes under anvendelse af BOC-Asn-ONP (BOC-aspara-gin-p-nitrofenylester) i dimetylformarnid ved at blandingen vuggedes i 72 timer.
15 Efter det sidste koblingstrin vaskedes harpikspeptidet med dimetylformarnid, ætanol, eddikesyre og ætanol og tørredes i vakuum over P20^· Harpikspeptidets vægt var 7,3 g.
H-Asn-Arg(N02)-Val-Tyr(O-Bz1)-Val-Hi s(Nlm-Bz1)-Pro-Ala-OH.
2HBr__(B)__________________________________________________ 20 7,3 g af harpikspeptidet A, fremstillet som beskrevet ovenfor, suspenderedes i 25 ral tør trifluoreddikesyre og der gennemlededes en strøm af tør HBr med lav hastighed.
Efter 20 minutters forløb frafiltreredes harpiksen og behandledes yderligere én gang med HBr/CF^COOH i 40 minutter.
25 Filtratet inddampedes til tørhed i vakuum ved 20°C, de olie-agtige remanenser udfældedes med absolut æter og produktet tørredes i desikkator over kaliumhydroxyd. Det samlede udbytte var 1980 mg (59,8%) af det beskyttede oktapeptid-di-hydrobromid.
3 0 2l£®2l£r2-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH_|C)' 1,0 g af det beskyttede peptid B opløstes i 20 ml af en blanding af eddikesyre, dioxan og vand i rumfangsforholdet 4:4:1, og der foretoges hydrogenolyse over Pd/BaSO^ (10%s katalysator, 0,5 g) i 48 timer ved atmosfæretryk. Ef- 35 ter denne periodes forløb tilsattes der en ny portion på 0,2 g katalysator og hydreringen fortsattes i 24 timer. Den filtrerede og fortyndede opløsning frysetørredes. Udbyttet 4 145740 var 750 mg, smeltepunkt 150-165°C. Beregnet for dihydrobro-mid: 15,32% Br, fundet 13,36% Br.
Råproduktet rensedes ved gelfiltreringskromatografi på "Sephadex" G-25 i 0,2M eddikesyre ("Sephadex" er et i 5 Danmark indregistreret varemærke). De fraktioner som indeholdt det rene peptid forenedes og frysetørredes. Den rensede forbindelse indeholdt spor af halogen.
Tyndlagskromatografi Merck's cellulose-F-plader, opløsningsmiddelsystem n-butanol/eddikesyre/vand i rumfangs- 10 forholdet 6:2:3, R-. 0,35. Merck kiselgel F-254-plader med i 20 -o samme opløsningsmiddelsystem, 0,13. [ct]^ = -59,4° (c = 0,2 i IN AcOH, [ajg^g = -61/1° (c = 0,2 i IN AcOH).
Aminosyreanalyse:
Ala: 1,00, Arg: 1,00, Asn: 1,09, His 0,90, Pro 1,04, 15 Tyr 0,75, Val 1,94.
På lignende måde fremstilledes andre peptider ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved indførelse af den nødvendige aminosyreenhed på et passende stadium. De således fremstillede peptider er angivet i de efterfølgende tabel-20 ler I-III, hvor TLC betyder tyndlagskromatografi. I disse tabeller har man i overensstemmelse med IUPAC-nomenklaturen for at skille L- og D-formerne af aminosyrer i polypeptider markeret L-aminosyrer med stort begyndelsesbogstav, mens D-aminosyrer er markeret med lille begyndelsesbogstav.
5 U5740 — a — EC" m - a ^ a r-, a i “ z oioiocoioioi Piro
ωίέ'^ϊύ'ο^Ο^ρι^Ιϊΐ^βΐ OD
ιορωοιωοσιοισιωωω ·Ί(+ !3|ζιΖΌΖΡ-ία3Ζ3Ζ3 3Η· σ\ ι σ\ ι «τι 3 —ι ι^ι ισι I (D Ρι 0<Ln>it*t<COi>to;><n;> Η ZJuZPZHZPZPZP Η Η Η ιΡ Η IHiQHuQHiQ (οΐωιιο^^ι^ΐ^ΐ 3 0ι-30<0Ρ0<0<0< Ο νο ^<;ΐ—· PJ1—‘ lQI— Ρ>1—1 PJH- P> Η
» Η M HW IH HH HH I—1 (D
I - I " < - I - I " I £ S < 1-3 SD 1-3 ^3 >-3 *< ^suS^ShS^S^S^ h Η < P < I < P < P < P 3 lø I I i-3 I I I ffi
f»KO<ioi< ω<ω<ω< iQ
HP-LnpJjfciPLDpjVOpjLniU f+
-.OTCTiHHlOH'OHLnH
O I - I ' < - 1' 1 ' ι ^ H ffi H Jl IO tC ΙΟ K Η Ζ 1-j .— H — H ·—’ H- 1—1 H- —1 P* 0 cn i ro ro ro ι i æ i ii ;> >xj η- +d *ϋ z h p ro ι-i μ p tu 0 10 0 0
1 I TJ I I I
O > P tr1 Z > ta h o ro ro h tu i 3 3 pi ι > ι ι i
O H O O O
se p) tn a tn >-3 1 & tn ro
H
fTpOHOnOOOBOS Ό iffl .—. .—. —. — — — h o ro II D Μ II O Μ II O Μ II a w II O Μ II O M 0 3 0 ds» lo lo σι lo oj mon· OOHOHO 3 Φ Hl - || - || - II - Il - II - II P· 3 P·
to LO to IO 3 Γ+ r*J
4^1' I Η I ' IHItOl iQI-i -σι η Z σ\ co 2 o - w ot pi p 00 H O .fe H -J o H 3 C+ 0 H ' 2|H>'· Z ' > ' Η ' Ρ-Ρ-Γ+ 2¾ LO - old LO O Ln Z LO & O pi
Hl><TiOo>ioOLn ω (i 3 (+ > o o w tn o o o tn o > o ro p-
O OOw O — o HOO
oz ta o -ίο 3 tn ~ — s
— 1+3 m CHS
tj ro p-p; c ι ro
tu K 3 H ttioH
d η· 31 ro pi Ln O
H 3 K \ 3 >fe »V
iQ Pj < O I
O O OT O O O O P pi Ht) ?>“ > - - - - ' Ζη·3\ηρ· o O p ,fe H H tO Mi 3 p. ro tu m CO LO (0 O O Ln O I pi p· ro tu Pi --- pi ro h tø ro σι H- P Ip ro r+ ·· ro 3 ro to ro h
OT ^ ·· I I
—- I LO
^ f to h s 1-3
Hi Ln c ro tr* tu >fe Η P Π o o coo o o td ion » - i—i - - - - Ml Ό tn to ΛΚ-οσι σι Ln H (D P°
oLnro oouio tu O
Pj z ro p ro ι h ro η i
P) iQ
ro 3 m 6 145740
f ^— H! — WOMOK'-EC'^CO ” ~ *tJ
oioiæc·^ i o i o i ι-h (g £» ;> > o o > >t^ cn .ο- cn o Ό ΟΙ II1N Μ-ΟΒΙΟΜ ®N O H(+ a 3 a 3 O H- -U 3 a H a H 3 H- -j i m i 3 tu i ci i ci I (D Pi
(o >4i >ω ff 2 >ui >ui > H
2h2HK3MMSi-i3H
μ iflH IQW Kli· iflH iQH Ά „ i »p* I on μ-1 O I oo I ου I 3
0<0<Zli-,<0<0< O
MpJl-'iDI—* !—* pj I—1 pj I—1 &I h-1
1—1 |_J)—I I—>LO l-s — H-*1—1 t—'O I—1 (D
— I ' I O vQ I - I - I ?v H te μ-1 2 3 i 3 *3 *3 tø ^ t( < ti <3 H < I 1 M O I I I ffi
«<«<3 |>0<kD<W< iQ
vd£u iti-oj <; i-3 —ipu tOfu f—'&) rt I—* I—1 I—* kJ-MOOHNJH '—
> i·. | VO tj tu I ' 1' I
w a μ a ¢- i μ a κ a η a NJ Η· Μ Η· Ο < —' Η· Η Η- Η Η- — 0) — to — Ρ> w — 01 —' 01 ι ι μ- η ι ι ι td Ί3 μ ι a a a H hi -- CG li h Η ο Ο Η- Ο Ο Ο
I I Μ I I I
Η Ο I Η > > Η Η id Φ I—1 Η
Π) Κ ϋ C PJ PJ
I I Ο I I ι 0 O I o o o a a > a a a ta (-1 (1) p O* i ro
H
—-*—.λγ—. . O '-'Ul H
orororororop Ό aO h 1 1 I 1 · 1 I 1 I 1 I » ΗI O φ
li Ο Η II α n II D Μ II D Η II D Μ II O w © 3 O
»j oo h oo it> oo κι Ορο μ o o o o 3 ro Hi II - || Ί II - II - II - II H- 3 H- oo o ru tu ro tu 3 rt a
i i on i on i - i ^ I vQ H
on on - oo - on σι « oo tn pj ti hJUiH^ oo iC» i—* vo 3 rt o g - 2 - Η - M ' 2 - M ”· Η-Η-Γ+
oo o 2 (- Z ·Ρ· o g it* QjOPJ
> oo > o *.· o > o h-1 P· 3 rt o oo o > o > oo o > o ro-H-
o O O O O O HO
aaooao — 3 — — a a — a -- tn tu" Pi tø <j\k: c ro a 2 ·· i it ti n O O O O O O M ro P) \ p '—' O h-* h-> h-1 O O 00 < O 3 P° <0 O O 01 to UI — p h-· H- 3 \ 3 S ϋ ro a ro pi ·< ii Pi Pi O Η· Η X a H- ro 3 a I Pi w· ro tn r+ ro < tn σ ro h p >< c *ίρ 3 li ft rt ro Pi ro ro ro h \ 3 η 1 — Ό 0 H· trl
OOOOOO <ot< h-. 3 I
^ -% - - - - ·. h \ ua tu ,£> tu tu ui oj 00 tu η-(D—on o on o o 00 o ·· pi pi £1
-U H- Pi I ·· 3 Η- Ό o \ a H
— Π) P)
I I
145740 7 — K — æ — oioioininioioioioi h cd |>it=· ω·ρ- O >&· !>>&· co*t» tu 4=» +3 it* Ui o Ό ω tu *~J tn <Ti ¢1 h h w tu w tu to [βω hH P t-i (+ aHMPMUKKJ&lPttiUKPMOECH 3 H- σι i'j c -ο ι σι ι σι ι cn ι σι ι σι l σι i CD &
-O >|P> S* Ul > u> > σι > Ul >it» > Ul > IjJ i> H
aHiZnZHZnznzHZnznzn 1_J lO μ iQH iQ H li H 101-1 iQ H 101-1 iQ H iQ (jj |i)i. | Ul I U |>t» I U) lit» I U> I U> I 3 0<0<0<0<0<0<0<0<0< o
H p,|_i p μ· pj i—J pi H fU f—* p Η PH P) H P H
O HH HO HO HH HO HH HO HO H CD
' 1' 1> 1' 1' I - 1' 1' 1' I !V
^^(-iwqiokqooi^to^ujicmkjvD^æ^ h (TilHIOOlOOlUlltOlHliPIOOl flj
'HHH'H' <'<'<'<'<'< lQ
HH - HtOHOpHPHPHpHpHP ft tfc.CDCOCDCOCD^OHOHOHHHCOHOH ^
—' 1 t_n I — I — I —' I — —' 1 — I — I
a ~ a a a a a a a a μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ- μ- cntntntntncncntncn
ι ι ι ι ι ι ι ι I
HSHtHiHiHHiHjHjl-j οοοοοοοοο 1 I I I I I I I ι
l>lrltrll>^zaQ0Ci H CD CD Η I I Η Η H
Ρ33Ρ>>,<*<><
I I I I Η Η I I I
OOOOPPOOO
a a a a ι ι a a a o o a a 3
P
O' oftosoancioaocioaoco« Ό ϊ^Ό h ii σ"ίο ii cTw ii ο h ii o w ii ο m ii o w ii ο m ii σ co ii σ w ooo h
Η H ~J CO CO to η Η σι COOP- H
ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ 3 CD Hi H
' II ' II -> II - II - II - II - II ' II - II P-3 Ρ· uiuiuiuiuiuiuimui 3(+^+
iC»|if»|OI010J|CO|HltO|^ll IQ H
- Co* O' on» Co» ui' ui' σΐ' oo' -u ca p) i-i O —1 σι Ο U) <£> ~J H 3(+0 2 - 2' 2' 2 ' Z ' Z ' Z' Z ' Z - P- P· <+
Ul ui ~J Ul -J ο O O O Ob 0 P
> 0 > 0 > 0 > 0 > 0 > 0 !> 0 > 0 > 0 & 3 (+ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ CD ' Ρ·
ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ HO
aaaaaaaaa ~ 3 --- cn O' Qj h3 σ^ί 3 cd a · M (+ ο o ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο CO CD p 'n''''''' ’ \ 3 CO to H to Η Ο Η Η Η ω < 0 CM»·
00 ui Ui Ui Ui Ui Ui O Ui ^ p H CD
3 \ (+ 3
Qj CD CD CD
& *· Hi & <+ o
H· CD X
*" H( CD Η I 3 P· (Q 01
CD
3 H
o. 01 tr CD iQ
H-*< 3 Oj CO
3 1+(+ H
cd pi at οοοοοοοοο -^\3 p +) ''''''''' to < 0 3 1
Ul Ul |C> U) JS> to U) UJ CO ·· p Η H to
Ul Ul Ul to Ul Ul CO Ul Ul CO 3 \ ►< Ul ·* pi CD CD ifc*
σ>\ ρ, ι ••13 & μ H3 μ· CD H
— hj p p μ· CD (Q ι
I I CD
3 tn 8 145740 ~ S' S ” S -— o i o i o i t-tro >b > ib > ib S? Ot3 μ nu n & o t-s rt æ 3 æ 3 » 3 3η·
σι i σι i σι i ID Q
to > σι > oo > H
z n z i~i z i-i
H* ifi H ifl H iQ
b I ib I >b 1 3 O < O < O < 0
H SU Μ SU H (U H
(-> HH Η Η H il>
' I ' I ·> I SV
t-3 1-3 >< w k; io >< is >< η to t-ί en η σι H <
ό i en i to i fB
H iQ
O Η H SU Η H (+ 10 (U >b Μ Ό (D —' — I — I '— 1 tu x a p. p. p.
tn tn tn
I I I
rø rø T)
Hi K H
0 0 0
I I I
> > >
H H H
SU - tu SU
ill O O O >3 a a ® g,
(D
H
θ'-en h
O S O » O s ΌKO H
. —> H 0 0 H
11 O N II O H II O to © 3 o to to to tn o H* --- o o o p (D ι-h H>
II - Π - II H· 3 H· O
en to en 3 r+ Si ti o I en I to i iQ ϋ r+ - σι - >b * σι tn su t-i tn oo oo eo 3 rt O su Z ' 2 ^ Z ' μ-H-rt rt to ib -o CL 0 Su > 0 > O > 0 SI 3 rt O O O Φ - H- O O O H 0 æ a a ~ 3 ^ tn θ' p, t3 crt>< c Π) Ir4 ·* ι-i rt t-s n o o o to (D su - - - ·* \ 3 -—Ό i-1 o i-· w < o Οι SU" o en o '-'(uh®
3 \ rt g pi CD fl> CD
pi Si ti
Pi rt o H- ro Si Si 3 ro η· Si I 3 H· tp t n ro 3 H1 sii t n o* ro iQ i ρ·*< c & ro i
3 H rt H
ro su nj i O O O -—- \ 3 SU tij
- ·. - to < o 3 I
LO W W · dl Η Η μ en o co to 3 \ en ·· pi ro tn >b
Ot\ (li i -fl ϋ ti Ό -jt< η- ro h
^ H Si tu SU
p-ro iq i i i ro 3 in 9 145740
En række af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede peptider blev afprøvet i de to side 2 nævnte henseender. Resultaterne fremgår af tabel IV. Første resultatkolonne viser antagonismen til angiotensin II efter in-5 travenøs infusion af 0,^g/kg af forbindelsen i rotter med overskåret rygmarv, idet infusionen skete med en hastighed på 20 μg/kg/min. De andre kolonner viser resultatet af intravenøs infusion af testforbindelsen i vågne, akut 6-7 dages ensidigt nyrehypertensive rotter til opnåelse af effektiv 10 blodtryksnedsættelse; tabellens anden talkolonne viser in-funderet dosis og sidste kolonne blodtrykssænkningen i procent.
145740 ίο aawffiwwKwawwKK ~
lidiiiii lCiii iS
>>η>Μκιιΐ)>>ηιι>>> ό tntnocncDpjtntnpotntntn r+ P p P- 3 P P P Ό iT) H· P S P P- I 131 I I 1 1 1 3 1 I I O* >>sd >>>>>< p: >>>
PP3PPPPPP>HPPP
H IiQiQiQ I I H f I I I I I > I I I
<< I <<<<<HP<<<
EUØjiPpJPJPipjpjPiiQPlpjpj HHHHMHHHhjlH HH 1 I iQ I 1 I I I I <! I I I
H i-3 I ι-3ι-3ι-3ι-3Η<Ρ)Ι-3η3ι-3
P! PJ < Ρί Pi PJ Pi PJ P) H ‘C K K
PPPJPPPPPHI P P P
I I H I I I 1 1 I 1-9 I I I
<< I
£D£l)i-3P)P)P)P)iDP-PD)PJPJ l—!—‘C 1—1h—,t—'1—*1—'01 I l—' E—1 i—1
I I H I I I I I I < I I I
am i aaaaæ^fuaww Η- P- < Η- P- P· P· H* P H P· P- P- tntniDtnintntntno i tn tn tn
I I P> I I I I I I a I I I
aa i aaaaa>p-aaa
PpaPPHPHHCnPPP OOP-OOOOOPJ IOOO
i i tn i i i i i i a i i i Ρ·Η I Ω>>ΐΓ,>ΟΡ!>ΐΓι>
(DHaHHHfDHaOHfDH PCDP PJiDiDCD) IfuCfU
I 1 O I I I I I >111 OOIOOOOO H O O O 1-3 aa>»æa®a snaaa pj h i tr
ju O CD
i a h o a h < P d(> P- ooJ^ujuiaa-JH oo u> tnpj oooit-toooa'jt^'aoooooa g 3 > - > Π) rt
HPJ'-J<T>CntOO^ CJ it» to CJ fD
lQ
0
I—1 tsj Η H H W O
O OpJ O H O O O O
<jooHPjoomo>t>tyiooo tn *» P* (οτ3 3ΈΤ:·Γ:·ϊ=3 3τ=τ:τ: tn g \ \\ \\ \\ \\ \\ \
\iQi£liQi-QifliQiQiQiQiQiQiQ
^\\\\\\\\\\\\ IQ333333333333 X p. μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ. μ- μ.
3ΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡΡ Ρ· Ρ
ρ dP
CD
cl σ μ μ μΊΝ3Ν}Ν>ΜΐΑ>θυωωΗ tn Η Μ^νοαι-^-^οουιωωι^ιΟ'-ί fjj ο - - - - > -.......(+ £1 UJWHOONJUltOOOWUlOO (+(+ (D Ρ H>C tn X CD t n i
DK267771A 1970-06-04 1971-06-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af hepta- eller oktapeptider DK145740C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4359570 1970-06-04
US043595A US3886134A (en) 1970-03-09 1970-06-04 Analogues of angiotensin II
US11504571A 1971-02-12 1971-02-12
US11504571 1971-02-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK145740B true DK145740B (da) 1983-02-14
DK145740C DK145740C (da) 1983-08-08

Family

ID=26720592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK267771A DK145740C (da) 1970-06-04 1971-06-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af hepta- eller oktapeptider

Country Status (8)

Country Link
BE (1) BE767784A (da)
CA (1) CA940120A (da)
CH (1) CH555807A (da)
DK (1) DK145740C (da)
FI (1) FI53305C (da)
NL (1) NL168503C (da)
NO (1) NO134296C (da)
SE (1) SE370394B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2323322A1 (de) * 1973-05-09 1974-11-28 Hoechst Ag Neue peptide mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NL168503B (nl) 1981-11-16
NO134296B (da) 1976-06-08
FI53305C (fi) 1978-04-10
NL168503C (nl) 1982-04-16
BE767784A (fr) 1971-11-29
CA940120A (en) 1974-01-15
FI53305B (da) 1977-12-30
SE370394B (da) 1974-10-14
NL7107638A (da) 1971-12-07
NO134296C (da) 1976-09-15
DK145740C (da) 1983-08-08
CH555807A (de) 1974-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3398960B1 (en) Method for preparing semaglutide
EP2448956B1 (en) Solid phase peptide synthesis of peptide alcohols
US20190211073A1 (en) Synthesis method for liraglutide with low racemate impurity
DK149203B (da) Hentriakontapeptidderivater til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremstilling af beta-endorphiner
JP3407260B2 (ja) ランチオニン架橋ペプチド
LAMTHANH et al. Side reaction during the deprotection of (S‐acetamidomethyl) cysteine in a peptide with a high serine and threonine content
CN109096388A (zh) 一种特立帕肽的制备方法
CN107540728A (zh) 环（Phe‑Pro‑lle‑Phe‑Pro‑Pro‑Leu‑Val）肽的制备方法
Ruczyński et al. Problem of aspartimide formation in Fmoc‐based solid‐phase peptide synthesis using Dmab group to protect side chain of aspartic acid
US3978035A (en) 13-Norleucine-14-desamido motilin, a method for preparing it and an agent containing it
CN105622727A (zh) 一种固相和液相结合合成亮丙瑞林的方法
US3886134A (en) Analogues of angiotensin II
Habermann et al. Glycopeptide Synthesis Using O‐Pentafluorophenyluronium Salts as novel condensing reagents
DK145740B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hepta eller oktapeptider
US3751404A (en) L-prolyl-l-arginyl-l-volyl-l-tyrosyl-l-volyl-l-histidyl-l-prolyl-glycine
DK149077B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af encephalin-analoge pentapeptidamidderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP4618821B2 (ja) 二環式タキキニン系アンタゴニスト、その製法及び製剤組成物中でのその使用法
Albericio et al. Convergent solid phase peptide synthesis. v. synthesis of the 1-4, 32-34, and 53-59 protected segments of the toxin ii of androctonus australis hector.
DK147944B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af biologisk aktive polypeptider som indeholder asparaginylgrupper
Miranda et al. Synthesis of human CCK26-33 and CCK-33 related analogs on 2, 4-DMBHA and TMBHA
Sabatier et al. Convergent solid phase peptide synthesis vi: synthesis by the fmoc procedure with a modified protocol of two protected segments, sequence 5-17 and 18-31 of the neurotoxin ii of the scorpion androctonus australis hector.
Gobbo et al. Synthesis and biological activities of head‐to‐tail cyclic bradykinin analogues of varying ring size
Mammi et al. Polydepsipeptides. 13: Synthesis and 1H‐nmr analysis of collagen model structures
AU4039593A (en) Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds
Blake et al. ADRENOCORTICOTROPIN. 48. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF [15, 16‐D‐LYSINE, 17, 18‐D‐ARGININE]‐ADRENOCORTICOTROPIN‐(1–19) AND AN ALL‐D‐RETROPEPTIDE RELATED TO THE AMINO TERMINAL OCTADECAPEPTIDE OF ADRENOCORTICOTROPIN

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired