DK145822B - 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido)benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin - Google Patents
3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido)benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin Download PDFInfo
- Publication number
- DK145822B DK145822B DK558377AA DK558377A DK145822B DK 145822 B DK145822 B DK 145822B DK 558377A A DK558377A A DK 558377AA DK 558377 A DK558377 A DK 558377A DK 145822 B DK145822 B DK 145822B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethoxy
- furoyl
- piperazinyl
- amino
- piperazinylthiocarbamido
- Prior art date
Links
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 28
- -1 2-FUROYL Chemical class 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MXWBCRALMDQINL-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)-4-(furan-2-carbonyl)-n-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C#N)=C1N(C)C(=S)N1CCN(C(=O)C=2OC=CC=2)CC1 MXWBCRALMDQINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N=C=S)=C(C#N)C=C1OC AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound C1CN(C(=S)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYEKZMCQFRDRPH-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 VYEKZMCQFRDRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITNLFKVKTJXRPY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COC(OC)COCC(OC)OC ITNLFKVKTJXRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHPYKYHZVSUQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(N)=N)C=C1OC QWHPYKYHZVSUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXBGZCEEJYNGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C#N)C=C1OC ZHXBGZCEEJYNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSWIMFSQRWZBK-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCN(C#N)CC1 KJSWIMFSQRWZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLPMEUYBFWKLS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methylsulfanylquinazolin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 GXLPMEUYBFWKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLHJVQHALHTJU-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)Cl)OC)OC GSLHJVQHALHTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQPSKKRQLBZAQ-UHFFFAOYSA-N [4-(6,7-dimethoxy-4-methylsulfanylquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)SC)OC)OC PBQPSKKRQLBZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GDPGZMJZYKBPSA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[4-(4,6,7-trimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)OC)OC)OC GDPGZMJZYKBPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) H5822B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5583/77 (51) |nt.CI.3 C 07 0 307/68 (22) Indleveringsdag ^ ^ * ^ec * ^ 977 (24) Løbedag 1^· ^ec* 1977 (41) Aim. tilgængelig 1^· Jun* 1978 (44) Fremlagt 1^· mar· 1983 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag " (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 15· dec. 1976, 763614, PI
(71) Ansøger ORION-ΥΗΤΐΜΑΈ ΟΥ, 00510 Helsinki 51 i PI.
(72) Opfinder Erkki Juhani Honkanen, PI: Aino Kyllikki Pippurij FI.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Lehmann & Ree.
(54) 3i4-Dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-l -pip er azinylthi o carbamido)b enz0= nitril til anvendelse som mellem= produkt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1 -piperazinyl)quinazolin.
Opfindelsen angår det hidtil ukendte 3,4-dimethoxy-6-[4- (2-furoyl)-l-piperazinylthiocarbamido]benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2- furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin, hvis generiske betegnelse eller to trivialnavn er prazosin, og som har blodtrykssænkende virkning.
<N Det er velkendt, at denne forbindelse, som har formlen:
<N
oO
LD
-d" ___ - ca3° yy " oc -γ°\
O 3 ^ Y
nh2 2 145822 er i besiddelse af en særlig kraftig blodtrykssænkende virkning (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)).
I beskrivelsen til USA-patent nr. 3.511.836 nævnes en række fremgangsmåder til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-substitueret-l-piperazinyl]quinazoliner. Ved en af disse fremgangsmåder til fremstilling af prazosin omsættes 6,7-dimethoxy-4-amino-2-chlorquinazolin med (2-furoyl)-l-piperazin ifølge nedenstående reaktionsskema: ch3°vVn VC1 K ) · _y°\ N + HN N “ 0C ^ CH3° T W W (X) m2
Ovennævnte reaktionsskema illustrerer den foretrukne fremgangsmåde ifølge ovennævnte USA-patentskrift. I patentskriftet er følgende andre fremgangsmåder anført som spekulative alternativer: Omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-l-piperazinyl)-4-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin med ammoniak; omsætning af 2-methylthio-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med 4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 2-(l-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med 2-furoylchlorid; omsætning af 3,4-dimethoxy- 6-aminobenzonitril med l-amidino-4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 3.4- dimethoxy-6-chlorbenzonitril med l-amidino-4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 2-amidino-4,5-dimethoxyanilin med l-amidino-4-(2-furoyl)-piperazin; omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-l-piperazinyl)-4,6,7-trimeth-oxyquinazolin med ammoniak; og omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-l-pipera-zinyl)-4-methylthio-6,7-dimethoxyquinazolin med ammoniak.
I beskrivelsen til hollandsk pat.ans.nr. 7206067 omtales en anden fremgangsmåde til fremstilling bl.a. af prazosin, ifølge hvilken 3.4- dimethoxy-6-aminobenzonitril bringes til omsætning med 1-cyano- 4-(2-furoyl)-piperazin ifølge nedenstående reaktionsskema: CH3°WNI12 /-\ /°\ KJ I + NC-N N-OC—< /)--
Cl^O'^'cN W \J (I) 145822 3 I beskrivelsen til tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.457.911 omtales endnu en fremgangsmåde til fremstilling af bl.a. prazosin, hvilken fremgangsmåde illustreres af nedenstående reaktionsskema: CH-,0. .NHU , _ ·—w-“-o—^
.NH ^NH ^NH
hvor Q =CN eller C' og A = CN, C eller C
^nii2 OR xSR
hvor R = en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, dog således, at r.år Q
er CN, er A
^NH ^NH
C eller
X0R XSR
Fælles for disse kendte fremgangsmåder er, at slutproduktet dannes ved reaktion mellem to særskilte molekyler. Af de kendte fremgangsmåder turde den i eksempel 6 i beskrivelsen til den hollandske pat.ans.nr. 7206067 beskrevne fremgangsmåde være den mest hensigtsmæssige, og ifølge denne fremgangsmåde kan prazosin fremstilles i et udbytte på ca. 30%. Som følge af den mellem to forskellige molekyler foregående reaktion fremkommer der urenheder, hvis fjernelse fra slutproduktet har vist sig særligt vanskelig. Det fremkomne råprodukt må således omkrystalliseres flere gange, inden det opfylder de renhedskrav, som forlanges af et farmaceutisk råmateriale. Herved falder udbyttet af det rene produkt.
Med mellemproduktet ifølge den foreliggende opfindelse kan prazosin derimod fremstilles ved en fremgangsmåde, som er baseret på en intramolekylær cykliseringsreaktion. Denne intramolekylære cyklise-ringsreaktion foranlediger ikke fremkomst af urenheder, som det er vanskeligt at fjerne fra slutproduktet, og udbyttet af det rene slutprodukt bliver derfor 50-60% højere end ved den ovenfor nævnte, kendte fremgangsmåde. Med mellemproduktet ifølge den foreliggende opfindelse kan ren prazosin således fremstilles i et betydeligt bedre udbytte, end hvad der har været muligt ved den bedste af de hidtil kendte frem-gangsgmåder. Mellemproduktet ifølge opfindelsen er endvidere let at fremstille og med godt udbytte. Mellemproduktet ifølge opfindelsen er 4 165822 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril og har formlen: CH,Ov. /v. JXE- C - N ^s— oc—\ 1 w ^ CH30^ cn
Fremstilling af prazosin (I) ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen kan gennemføres således, at 3,4-Dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril omsættes med methyliodid til dannelsen af methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyano-phenyl)-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]thioformamidet med formlen:
CHjO-yy K - c - f~j- oc XII
ch3o/^/Lxcn 3 og denne forbindelse cykliseres ved ophedning af samme sammen med ammoniak i et polært opløsningsmiddel i nærværelse af alkalimetalamid.
Mellemproduktet (II) ifølge opfindelsen og prazosinet kan fremstilles kontinuerligt i ét og samme opløsningsmiddel uden fraskillelse af mellemprodukter, hvilket gør fremstillingen særlig enkel.
Mellemproduktet (II) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril med formlen: -XT2
CH30 / CN
omsættes med thiophosgen til dannelse af 3,4-dimethoxy-6-isothio-cyanatobenzonitril med formlen: 5 145822
CH3°-s^v^ NCS
aa v '
CH30X ^ CN
og denne forbindelse omsættes med l-(2-furoyl)-piperazin med formlen: 0 oc ~\_/ vi f til dannelse af omhandlede mellemprodukt (II), eller l-(2-furoyl)-piperazin med formlen (VI) omsættes med thiophosgen til dannelse af 4-(2-furoyl)piperazinylthiocarbonylchlorid med formlen: / \ /0
Cl-C-N N—OC —(λ" > „TT
il V_/ VI1 s og denne forbindelse omsættes med 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril med formlen IV til dannelse af mellemproduktet (II).
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1-2 illustrerer fremstillingen af mellemproduktet (II), medens eksempel 3-4 illustrerer dets videre omdannelse til prazosin.
145822 6
Eksempel 1 a) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) 27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) opløses i 150 ml 1,2-dichlorethan og tilsættes lidt efter lidt ved 0 -5°C til en blanding af 23,0 g (0,2 mol) thiophosgen, 100 ml 1,2-dichlorethan, 20,0 g (0,2 mol) kalciumcarbonat samt 200 ml vand. Efter tilsætningen fortsættes omrøring i endnu 1 time ved 0 - 5°C, derefter i 16 timer ved 20°C, og endelig i 1 time ved 35°C. Reaktionsblandingen filtreres, og dichlorethanlaget fraskilles, vaskes med fortyndet saltsyre samt vand og tørres med MgSO^. Opløsningsmidlet fjernes i vacuum, og den krystallinske rest (smeltepunkt 126 - 127°C) anvendes som sådan til de efterfølgende trin. Der fås 31,0 g (94% af det teoretiske udbytte) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril.
C10HgN2O2S Beregnet: C = 54,53 Fundet: C = 53,43 H = 3,66 H = 3,78 N = 12,72 N = 12,18 S = 14,56 S = 12,79 b) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzo-nitril (II) 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) opløses i 65 ml ethylacetat og tilsættes under omrøring ved 0°C lidt efter lidt til en opløsning af 9,2 g (0,051 mol) 1-(2-furoyl)-pi-perazin i 65 ml ethylacetat. Opløsningen får lov at henstå natten over ved -25°C, hvorved produktet udkrystalliseres. En filtrering gennemføres, og krystallerne vaskes med koldt ethylacetat samt tørres.
Der fås 16,3 g (80% af det teoretiske udbytte) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2--furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril. Smeltepunkt 178 -180°C.
^19^20^4^4^ Beregnet; C = 56,99 Fundet: C = 57,41 H « 5,03 H = 5,39 N = 13,99 N = 14,14 S = 8,01 S = 7,68 7 145822
Eksempel 2 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril (II) 5.0 g (0,028 ml) 1-(2-furoyl)-piperazin (VI) og 2,83 g (0,028 mol) triethylamin opløses i 60 ml dichlormethan. Denne opløsning tilsættes under omrøring ved ca. 0°C til en blanding af 3,86 g (0,0336 mol) thiophosgen i 50 ml dichlormethan. Efter tilsætningen omrøres i 2 timer ved 0°C og i 3 timer ved stuetemperatur. Triethyl-aminhydrochloridet frafiltreres, og opløsningen inddampes i vacuum. Remanensen, 4-(2-furoyl)-piperazinylthiocarbonylchlorid (VII) opløses på ny i 50 ml dichlormethan og tilsættes under omrøring ved 0°C til en opløsning af 4,98 g (0,028 mol) 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) og 2,83 g (0,028 mol) triethylamin i 60 ml dichlormethan. Der blandes i 2 timer ved 0°C og derefter i 2 - 3 timer ved stuetemperatur. Triethylaminhydrochloridet frafiltreres, og opløsningen vaskes med vand, tørres med MgSO^ og inddampes til tørhed i vacuum. Der fås 6,2 g (55% af det teoretiske udbytte) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)--1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril. Smeltepunkt 175 - 178°C.
Eksempel 3 a) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazi-nyl]-thioformamidat-hydroiodid (III·ΗΙ) 20.0 g (0,05 mol) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido] benzonitril opløses i 200 ml bis-methoxyethylether (diglym) og tilsættes 14,2 g (0,1 mol) methyliodid. Blandingen opvar- o mes under tilbagesvali ng i 9 timer ved 60 C. Opløsningen nedkøles til stuetemperatur og filtreres. Det krystallinske reaktionsprodukt vaskes med ether og tørres. Der fås 24,6 g (90% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl) -1-piperazinyl]thioformamidat-hydroiodid. Smeltepunkt 163°C.
C20H23IN4°4S Beregneti C = 44,29 Pundet: C = 44,25 H = 4,27 H = 4,26 I = 23,39 I = 22,93 N = 10,33 N = 9,61 S = 5,91 S = 5,58 8 145822 b) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanopheny1)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] thioformamidat (III) 62.0 g (0,114 mol) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)--[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat-hydroiodid opløses ved 0 - 5°C i 350 ml methanol, og under omrøring tilsættes 186 ml 25% ammoniakopløsning. Der omrøres i 2 timer ved 0°C, produktet frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 42,7 g (90% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-thioformamidat. Smeltepunkt 105 - 107°C.
C20H22N4°4S Beregnet; C = 57,95 Pundet*. C = 58,01 H = 5,36 H = 5,54 N = 13,52 N = 13,73 S = 7,73 S = 7,53 c) 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-quinazolin (I) 7.0 g (0,017 mol) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)- -[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat opløses i 100 ml formamid og tilsættes 2,0 g (0,051 mol) natriumamid. Opløsningen mættes med NHg-gas ved 0°C. Opløsningens temperatur hæves langsomt til 120°C, og opløsningen holdes over en periode på 24 timer opvarmet til denne temperatur under samtidig tilførsel af NHg-gas. Den afkølede reaktions-blanding udhældes i 100 ml isvand og ekstraheres 6-7 gange med 50 ml chloroform. Chloroformekstrakten vaskes 4 gange med 50 ml vand, tørres og inddampes til tørhed i vacuum. Produktet udkrystalliseres fra ethanol/vand-blandingen (50:15). Der fås 6,7-dimethoxy-4-amino-2--[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]quinazolin. Smeltepunkt 262 - 264°C. Produktets IR- og NMR-spektre er identiske med spektre for forbindelsen fremstillet ifølge tidligere publicerede fremgangsmåder.
C19H21N5O4 Beregnet: C = 59,52 Pundet: C = 59,28 H = 5,52 H = 5,88 N = 18,27 N = 17,99 9 145822
Eksempel 4 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin (I) 17,6 g (0,044 mol) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-l-pipera-zinylthiocarbamido]benzonitril opløses i 100 ml formamid og tilsættes 12,5 g (0,088 mol) methyliodid og opvarmes i 9 timer til 60°C. Overskudsmængden af methyliodid afdampes, og opløsningen mættes med NH3-gas ved 0°C, og til opløsningen sættes 6,9 g (0,176 mol) natriumamid. Temperaturen hæves til 120-140°C, og opløsningen holdes ved opvarmning på denne temperatur i 24 timer under samtidig tilførsel af NH3-gas. Den afkølede reaktionsblanding udhældes i isvand (ca. 150ml) og ekstraheres med chloroform (8x50 ml), chloro-formekstrakten vaskes med vand, behandles med aktivt kul, tørres og inddampes til tørhed i vacuum. Resten udkrystalliseres af ethanol/ vand-blandingen (50:15). Der fås 6,7-dimethoxy-4-amino~2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin. Smeltepunkt 263-265°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763614A FI58124C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
| FI763614 | 1976-12-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK558377A DK558377A (da) | 1978-06-16 |
| DK145822B true DK145822B (da) | 1983-03-14 |
| DK145822C DK145822C (da) | 1983-08-29 |
Family
ID=8510504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK558377A DK145822C (da) | 1976-12-15 | 1977-12-14 | 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido)benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387375A (da) |
| AT (1) | AT358047B (da) |
| BE (1) | BE861822A (da) |
| CA (1) | CA1102332A (da) |
| CH (1) | CH630624A5 (da) |
| CS (1) | CS197312B2 (da) |
| DD (1) | DD134226A1 (da) |
| DE (1) | DE2755638A1 (da) |
| DK (1) | DK145822C (da) |
| FI (1) | FI58124C (da) |
| HU (1) | HU174048B (da) |
| NL (1) | NL7713703A (da) |
| NO (1) | NO146239C (da) |
| PL (1) | PL106201B1 (da) |
| SE (1) | SE424993B (da) |
| SU (1) | SU923370A3 (da) |
| ZA (1) | ZA777222B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763614A patent/FI58124C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438277A patent/CH630624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713377A patent/SE424993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867177A patent/AT358047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777222A patent/ZA777222B/xx unknown
- 1977-12-11 NL NL7713703A patent/NL7713703A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774263A patent/NO146239C/no unknown
- 1977-12-13 PL PL1977202898A patent/PL106201B1/pl unknown
- 1977-12-13 HU HU77OI217A patent/HU174048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755638 patent/DE2755638A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 BE BE183425A patent/BE861822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SU SU772555751A patent/SU923370A3/ru active
- 1977-12-14 CA CA293,066A patent/CA1102332A/en not_active Expired
- 1977-12-14 DK DK558377A patent/DK145822C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 JP JP15157177A patent/JPS5387375A/ja active Granted
- 1977-12-15 DD DD77202667A patent/DD134226A1/xx unknown
- 1977-12-15 CS CS778433A patent/CS197312B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK145822C (da) | 1983-08-29 |
| SE7713377L (sv) | 1978-06-16 |
| CS197312B2 (en) | 1980-04-30 |
| FI58124C (fi) | 1980-12-10 |
| AT358047B (de) | 1980-08-11 |
| NL7713703A (nl) | 1978-06-19 |
| JPS6225145B2 (da) | 1987-06-01 |
| CA1102332A (en) | 1981-06-02 |
| CH630624A5 (en) | 1982-06-30 |
| PL202898A1 (pl) | 1978-08-28 |
| PL106201B1 (pl) | 1979-12-31 |
| DD134226A1 (de) | 1979-02-14 |
| NO146239C (no) | 1982-08-25 |
| BE861822A (fr) | 1978-03-31 |
| FI763614A7 (fi) | 1978-06-16 |
| JPS5387375A (en) | 1978-08-01 |
| ZA777222B (en) | 1978-09-27 |
| NO146239B (no) | 1982-05-18 |
| NO774263L (no) | 1978-06-16 |
| SE424993B (sv) | 1982-08-23 |
| ATA867177A (de) | 1980-01-15 |
| SU923370A3 (ru) | 1982-04-23 |
| DK558377A (da) | 1978-06-16 |
| DE2755638A1 (de) | 1978-06-22 |
| FI58124B (fi) | 1980-08-29 |
| HU174048B (hu) | 1979-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159316B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| SU795462A3 (ru) | Способ получени тиокарбамидныхпРОизВОдНыХ | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| US3748327A (en) | Basically substituted 4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| AU612000B2 (en) | A process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| DK145822B (da) | 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido)benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin | |
| US2621182A (en) | Office | |
| US4242352A (en) | 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles and anti-hypertensive compositions thereof | |
| DK144972B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin | |
| DK158352B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydrochlorid | |
| SU512712A3 (ru) | Способ получени 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| EA035946B1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она | |
| SU1121261A1 (ru) | Способ получени ариламидов гетерилтиокарбоновых кислот | |
| RU2298553C1 (ru) | Способ получения 2-(3',5'-диамино-1',2',4'-триазол-1'-ил)-4-r1-5-r2-1,3-тиазолов | |
| SU420177A3 (da) | ||
| SU797575A3 (ru) | Способ получени окисей хиназолинона | |
| SU882187A1 (ru) | 1,1-Диоксо-3-гидрокситиоланил-4-изотиурониевые соли в качестве исходных веществ дл синтеза 3,4-тииранотиолан-1,1-диоксида | |
| US3472847A (en) | Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines | |
| US3987036A (en) | Basically substituted heterocyclic compounds | |
| KR820001277B1 (ko) | 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| Yakubkene et al. | Reaction of 6-methyl-2-methylthio-3-(2-thioxo-1, 3, 4-oxadiazol-5-yl) methyl-4 (3H)-pyrimidinone with amines | |
| Mithlesh et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of Some 1, 4-Benzothiazine Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |