DK145878B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylthiocyclopentanderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK \ llr®' *

IP (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145878 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 6219/75 (51) IntCI.3 C 07 C 177/00 (22) Indleveringsdag 16. nov. 1973 (24) Løbedag 16. nov. 1973 (41) Aim. tilgængelig 18. maj 1974 (44) Fremlagt 28. mar. 1983 (86) International ansøgning nr.

(86) International indieveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 17. nov. 1972, 2256557, DE

(71) Ansøger MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAPTUNG, D-61

Darmstadt 2, DE.

(72) Opfinder Josef Kraemer, DE: Hans Radunz, DE: Dieter Orth, DE:

Manfred Baumgarth, DE: Juergen Harting, DE.

(74) Fuldmægtig Piougmann & Vingtoft Patent bur eau.

(54) Analo gi fremgangs måde til fremstil= ling af alkylthiocyclopentanderi= vater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylthiocyclopentanderivater med den almene formel I

R2 ί .(CH^g-COOR1 I Cc tO r3 •er hvor R"*· betegner hydrogen eller alkyl med højst 12 carbonatomer, ^ R betegner =0_eller (H, OH), R betegner hydrogen Q eller hydroxy, R^ betegner eventuelt med phenyl eller p-tolyl 2 145878 substitueret 2-hydroxyalkyl eller 3-hydroxyalkyl, hvorhos alkyl-delen indeholder højst 12 carbonatomer, og^ angiver bindinger i a- eller β-konfiguration, eller fysiologisk tolerable salte deraf med baser.

I nyere tid har forbindelser, som kan sammenfattes under begrebet "prostaglandiner", vundet interesse inden for farmakologisk og medicinsk område, jfr. f.eks. S. Bergstrom, Science, 167, 382 - 391 (1967)} V.R. Pickles, Nature, 224, 221 - 225 (1969); og A.J.

Vergroesen et al., Klinische Wochenschrift, £9, 889 - 895 (1971).

Kemiske synteser af prostaglandiner, hvor det drejer sig om derivater af 7-(2-octyl-cyclopent-l-yl)heptansyre, er f.eks. beskrevet af P.W. Ramwell et al., i Progress in the Chemistry of Fats and other Lipids, bind IX, 233 - 273, Oxford, 1968} W.P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 9Π., 5372 - 5378 (1969) } og G. Just et al., J. Am. Chem. Soc. :91, 5364 - 5371 (1969).

Det er endvidere kendt, at prostaglandinanaloge forbindelser, i hvilke sidekæden varierer, eller hvor ét eller flere carbonatomer er erstattet med heteroatomer, kan have bedre farmakologisk aktivitet end naturlige prostaglandiner. Indtil nu er der imidlertid kun beskrevet substitution af carbonatomer med oxygenatomer.

Det har nu vist sig, at forbindelser med den almene formel I ved god tålelighed foruden, en blodtrykssænkende virkning også har prosta-glandinagtig og antiprostaglandinagtig lægemiddelvirkning. Således har forbindelserne vasodilatoriske, antiphlogistiske, diuretiske og bronchie afkrampende egenskaber, egenskaber, som hæmmer mavesaftsekretionen, thrombozytaggregationen, lipidnedbrydningen og noradrenalinfrigørel-sen, samt egenskaber, der nedsætter opsvulmen af næseslimhinden. Endvidere indvirker forbindelserne på corpus luteum's funktion, ægtransporten gennem æglederen, nidationen og mandens fertilitet. Forbindelser med den almene formel I skal derfor anvendes som lægemidler.

Forbindelser med den almene formel I har mindst to asymmetriske 2 carbonatomer i den 5-leddede ring. Såfremt R ikke er oxygen, eller R^ ikke er hydrogen, er der et tredje asymmetrisk carbonatom i O rz ringen; og såfremt R ikke er oxygen, og. Rv ikke er hydrogen, er der 3 145878 4 fire asymmetricentre i ringen. Såfremt R er substitueret alkyl, kan der i den nederste sidekæde optræde yderligere asymmetricentre.

Forbindelser med den almene formel I kan således forekomme i et stort antal stereoisomere former og foreligger sædvanligvis i form af blandinger af racemater.

Opfindelsen angår fremstillingen af såvel optisk aktive forbindelser med den almene formel I som racemater deraf. Særlig foretrukne er de optisk aktive stereoisomere med de almene formler la - Ih, de optiske antipoder deraf og racemater deraf: 2 2 Y „(CHjlj-COOR1 C/(CH2)6-COOR1 g“COOR1

Vv, Y-, Y- r3 · Fr R3 la Ib Ic

r2 OH 0H

^ {CH2i g-COOR1 .(CHji^COOR1 \ ,,(CH2) ,,-COOR1 yY r- r«· R3 R3

Id le If

OH

> ^(CH2)6-COOR1 Y f (CH2)g-COOR1 9w rw S Ih 4 145878 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af alkylthiocyclopentanderivater med den almene formel I eller salte deraf er ejendommelig ved, at

a) en forbindelse med den almene formel II

R2

(CH^-COOE1 ZI

R3^ 12 3

hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III

W-S-R4 III

hvor W betegner hydrogen eller et ækvivalent af et alkalimetal- eller jordalkalimetalatom, og har den ovenfor angivne betydning, eller

b) en forbindelse med den almene formel IV

t,2 5 <A .

5 ^S-R4 R^ hvor R3 betegner en nitrogenholdig, funktionelt afledt carboxygruppe, 5 1A5878 2 4 og R - R har den ovenfor angivne betydning, behandles med et hydrolyserende middel, eller

c) en forbindelse med den almene formel V

R6 (CHJ ,-COOR1 R 3 g hvor R betegner (Η, X) eller (X, Y), hvor X og Y uafhængigt af hinanden betegner chlor, brom, iod, alkylsulfonyloxy med højst 4 car-bonatomer eller arylsulfonyloxy med højst 10 carbonatomer, og - r^ har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et hydrolyserende middel, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor 2 2 R betegner (H, OH), en tilsvarende forbindelse, hvor R betegner =0, omsættes med et reducerende middel, eller e) hydroxygrupperne og/eller ketogruppen i en forbindelse, som ellers svarer til den almene formel I, men hvor mindst én af de tilstedeværende hydroxygrupper foreligger i beskyttet form som en med en mættet eller umættet, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret carboxylsyre med højst 18 carbonatomer forestret hydroxygruppe, eller som en med en mættet eller umættet, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret alkyl-sulfonsyre med 5-18 carbonatomer eller arylsulfonsyre med 11 - 18 carbonatomer eller som en med svovlsyre eller phosphorsyre forestret hydroxygruppe.

eller som en med en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, med en aralkylgruppe med 7-19 carbonatomer eller med tetrahydropyranyl eller trimethylsilyl forethret hydroxygruppe, og/eller ketogruppen foreligger i beskyttet form som ketal, frigøres ved solvolyse eller hy-drogenolyse, 6 145878 og at en ved en af fremgangsmådevarianterne a) - e} vunden forbindelse med den almene formel I eventuelt derefter underkastes en af følgende omsætninger: en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor er hydrogen, forestres til en forbindelse med den almene formel I, hvor R^· er alkyl med højst 12 carbonatomer, eller en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er alkyl med højst 12 carbonatomer, hydrolyseres til en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, omdannes til et fysiologisk tolerabelt salt deraf ved behandling med en base, eller syren frigøres fra et salt deraf ved behandling med en syre.

I de ovenfor angivne formler betegner R^" som nævnt foruden hydrogen en alkylgruppe med højst 12 carbonatomer. Fremfor alt er der tale om ligekædet alkyl med især højst 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl og n-hexyl, men også isopropyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, isopentyl, pent-2-yl, pent-3-yl, tert.pentyl, neopentyl, hex-2-yl, hex-3-yl eller isohexyl eller f.eks. n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl.

2 R betegner som nævnt =0 eller (H, OH), hvorhos hydroxygruppen kan være a- eller β-stillet.

3 R betegner som nævnt foruden hydrogen hydroxy, hvorhos hydroxygruppen kan være a- eller β-stillet.

4 R betegner som nævnt en eventuelt med phenyl eller p-tolyl substitueret 2-hydroxyalkyl eller 3-hydroxyalkyl, hvorhos alkylgruppen i hvert tilfælde indeholder højst 12 carbonatomer. Alkylgruppen kan fortrinsvis være methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 2,2-dimethylpropyl, 3,3-dimethylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, 5,5-dimethylhexyl, 6,6-dimethylheptyl, 7,7-di-methyloctyl, 8,8-dimethylnonyl eller 9>9-dimethyldecyl, men også 145878 isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, isooctyl, 2-butyl, 2-pentyl, 2-hexyl, 2-heptyl eller 2-octyl. Særligt foretrækkes 3,3-dimethylpentyl, 3,3-dimethylhexyl, 3,3-dimethylheptyl, 3,3-dimethyloctyl eller 3,3-dimethylnonyl.

Særlig foretrukne er sådanne alkylgrupper, som i 2-stillingen er substitueret med hydroxy, og som eksempler på sådanne grupper kan angives 2-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, 2-hydroxyhexy1, 2-hydroxyheptyl, 2-hydroxyoctyl, 2-hydroxy-6,6-dimethylheptyl, 2-hydroxy-2-methylheptyl, 2-hydroxy-7,7-dimethyl-octyl,2-hydroxynonyl, 2-hydroxy-2-methylnonyl, 2-hydroxy-3,3--dimethylnonyl og 2-hydroxy-8,8-dimethylnonyl samt de i 2-stillingen med hydroxy substituerede ovenfor angivne alkylgrupper, for så vidt disse ikke allerede er angivet.

4 Når R er en med phenyl substitueret hydroxyalkylgruppe, er phenyl-alkylgruppen frem for alt en co-phenylalkylgruppe såsom 3-phenyl--propyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 7-phenyl- 4 -heptyl eller 8-phenyloctyl. R kan også være en med p-tolyl substitueret hydroxyalkylgruppe, fortrinsvis er p-tolylalkylgruppen en ω-p-tolylalkylgruppe såsom 2-p-tolylethyl, 3-p-tolylpropyl eller 4-p-tolylbutyl.

R^ kan altså være en alkylgruppe med højst 12 carbonatomer, som har to forskellige substituenter.

¥ betegner som nævnt foruden hydrogen et ækvivalent af et alkalieller jordalkalimetal, fortrinsvis Na, K eller 1/2 Ca.

5 R betegner som nævnt en nitrogenholdig funktionelt afledt carboxylgrup-pe, især -CON.,, -CONR7RS, -C0NHNHo eller -N=N, R7 og R8 er ens eller forskellige og betegner foruden hydrogen en organisk gruppe, fx alkyl med især højst 4 carbonatomer, fortrinsvis uforgrenet, med chlor, brom, iod, hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer eller acyloxy med højst 4 carbonatomer, substitueret alkyl med højst 4 carbonatomer eller cycloalkyl med højst 6 carbonatomer, eller betegner tilsammen polymethylen med højst 6 carbonatomer, fortrins- s 145878 vis usubstitueret polymethylen med højst 6 carbonatomer såsom -(CH2)4-, -(CH2)5“ eller -(CH2)g-, eller betegner tilsammen en med oxygen, nitrogen eller svovl afbrudt polymethylen-gruppe med fortrinsvis højst 6 carbonatomer såsom -(ch2)2-o-ch2-, -(ch2)2-o-(ch2)2-, -(ch2)5-o-ch2-, -(ch2)2-nh-ch2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-NH-CH2-, -(ch2)2-s-ch2-, -(ch2)2-s-(ch2)2-eller -(CH2)3-S-CH2-.

X og Y betegner som nævnt uafhængigt af hinanden foruden chlor, brom eller iod også alkylsulfonyloxy med højst 4 carbonatomer, fortrinsvis methylsulfonyloxy eller ethylsulfonyloxy, eller 2-hydroxyethyl-sulfonyloxy eller butylsulfonyloxy, eller arylsulfonyloxy med højst 10 carbonatomer, fx p-tolylsulfonyloxy, p-bromphenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfonyloxy eller 2-naphthylsulfonyloxy.

Ketogrupper, som foreligger i beskyttet form, er som nævnt ketal-grupper, fortrinsvis med formlen -C(OR7)2-, hvor R7 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra H.

Hydroxygrupper, som foreligger i beskyttet form, kan som nævnt være en med en mættet eller umættet aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret carboxylsyre med højst 18 carbonatomer, alkylsulfonsyre med 5 - 18 carbonatomer eller arylsulfonsyre med 11 - 18 carbonatomer forestret hydroxyl-gruppe eller med svovlsyre eller phosphorsyre forestret hydroxy-gruppe. Foretrukne carboxylsyrer er alkancarboxylsyrer med 1-18 carbonatomer, fortrinsvis 1-6 carbonatomer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isoval er i ane syre, capronsyre, isocapronsyre, n-heptylsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre og endvidere crotonsyre, oliesyre, cyclohexancarboxyl-syre, cyclohexyleddike- og -propionsyre, benzoesyre, phenyleddike-og -propionsyre og dicarboxylsyrer såsom oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, glutarsyre, dimethylglutarsyre, adipinsyre, pi- 9 145878 melinsyre, acetonedicarboxylsyre, phthalsyre, tetrahydrophthalsyre, hexahydrophthalsyre eller diglycolsyre, hydroxycarboxylsyrer såsom glycolsyre og halogenalkancarboxylsyrer såsom chloreddikesyre, di-chloreddikesyre, trichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre.

Beskyttet hydroxy kan som nævnt også være en forethret hydroxygruppe, nemlig aralkoxy med 7-19 carbonatomer såsom benzyloxy, p-methyl-benzyloxy, 1- eller 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy, triphenyl-methoxy eller 1- eller 2-naphthylmethoxy; alkoxy med højst 6 car-bonatomer, især tert.butoxy; tetrahydropyranyloxy eller trimethyl-silyloxy.

Forbindelser med den almene formel II er substituerede 2-cyclopen-tenoner eller 2-cyclopentenoler.

Forbindelser med den almene formel III er eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede thioler eller alkali- eller jordalkalimetal-thiolater, fortrinsvis 2-hydroxy-n-alkylthioler, eller alkalimetalsalte deraf, især eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 2- hydroxy-n-hexyl-, 2-hydroxy-n-heptyl-, 2-hydroxy-n-octylthioler eller de tilsvarende natriumthiolater.

Blandt forbindelser med den almene formel IV drejer det sig f.eks. om eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede nitrogenholdige, funktionelle syrederivater af 7-(2-(2- eller 3-hydroxyalkyl)thio--5-oxo-cyclopentyl)heptansyrer, fortrinsvis nitriler.

Blandt forbindelser med den almene formel V drejer det sig fx om eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 1-alkylsulfonyl-oxy-, 1-arylsulfonyloxy-, l-halogen-2-(6-carboxyhexyl)-3-(2- eller 3- hydroxylalkyl)thiocyclopentaner; 1-halogen-, 1-alkylsulfonyloxy-, l-arylsulfonyloxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-(2- eller 3-hydroxyalkyl)-thio- 145870 ίο -4-hydroxycyclopentaner; fortrinsvis de tilsvarende brom-, iod-, methylsulfonyloxy- eller p-tolylsulfonyloxyderivater.

I forbindelser, som svarer til forbindelser med den almene formel I, idet dog tilstedeværende hydroxy- og/eller ketogrupper foreligger i beskyttet form, er der fx tale om eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 1,1-dialkoxy-, 1,1,4-trialkoxy-, 1,1-alkylendioxy-, 1.1- alkylendioxy-4-alkoxy-; 1-alkyloxy-, 1,4-dialkoxy-, 1-aralkoxy-, 1,4-aralkoxy-, 1-tetrahydropyranyloxy-, 1,4-bis-tetrahydropyranyl-oxy-, 1-trimethylsilyloxy-, 1,4-bis-trimethylsilyloxy-2-(6-carb-alkoxyhexyl)-3-(2- eller 3-hydroxyalkyl)thiocyclopentaner; fortrinsvis eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 1-tert.butoxy--2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2- eller 3-hydroxyalkyl)thiocyclopentaner, 1,4-di-tert.butoxy-, 1-benzyloxy-, 1,4-dibenzyloxy-, 1-tetrahydropyranyloxy-, 1,4-bis-tetrahydropyranyloxy-, 1-trime-thylsilyloxy-, 1,4-bis-trimethylsilyloxy-, 1,1-diethoxy-, 1,1-di-ethoxy-4-tert.butoxy- eller l,l-ethylendioxy-2-(6-tert.butoxy-car-bonylhexyl)-3-(2- eller 3-hydroxyalkyl)thiocyclopentaner; især eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 1-tert.butoxy-, 1,4-di--tert.butoxy-, 1-benzyloxy-, 1,4-dibenzyloxy-, 1-tetrahydropyranyloxy-, 1,4-bis-tetrahydropyranyloxy-, 1-trimethylsilyloxy, 1,4-bis--trimethylsilyloxy-, 1,1-diethoxy eller 1,1-ethylendioxy- -2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)cyclopentaner eller eventuelt med phenyl eller p-tolyl substituerede 1-tert.butoxy-, 1,4-di-tert.butoxy-, 1-benzyloxy-, 1,4-dibenzyloxy-, 1-tetrahydropyranyloxy-, 1,4-bis-tetrahydropyranyloxy- , 1-trimethylsilyloxy-, 1,4-bis-trimethylsilyloxy-, 1.1- diethoxy-, 1,1,4-triethoxy-, 1,1-ethylendioxy-, 1,1-ethylen-dioxy-4-ethoxy-, 1,1-diethoxy-4-tert.butoxy-, 1,1-diethoxy-4-ben-zyloxy-, l,l-ethylendioxy-4-tert.butoxy- eller l,l-ethylendioxy-4--benzyloxy-2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2,6,6-tri-methylheptylthio)cyclopentaner.

Forbindelser med den almene formel II er kendte eller kan på i og for sig kendt måde fremstilles ud fra kendte forbindelser.

F.eks. kan ud fra 2-brom-2-cyclopentenon på i og for sig kendt måde ved omsætning med ethanol fremstilles diethylacetal, som efter behandling med lithium i ether omsættes med [(CH^O^PjgCuJ, og den vundne kobberorganiske forbindelse omsættes f.eks. med 6-tert. butoxycarbonylhexyliodid· Omsætningerne udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -50 og +5°C, især mellem -30 og -10°C, under 11 145873 en inert gasatmosfære, f.eks. under argon. Det er dog også muligt, f.eks. på i og for sig kendt måde at omsætte cyclopentanon-2-car-boxylsyreethylester med 6-alkoxycarbonyl- eller 6-cyanohexylbromider eller -iodider i nærværelse af alkalimetalalkoholater, f.eks. NaOCgH^, bromere reaktionsproduktet med brom i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis et chlorcarbonhydrid såsom CCl^ og derefter behandle det med svovlsyre. Derved dannes ved en endnu ikke opklaret reaktionsmekanisme forbindelser med den almene formel II.

Forbindelser med den almene formel III er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. som det er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind IX, side 3 ff., Stuttgart, 1955. Der gås fortrinsvis ud fra forbindelser, som svarer til forbindelser med den almene formel III, idet dog den ved symbolet W-S angivne gruppe har den for symbolet X angivne betydning og især er brom, og forbindelserne omsættes med et alkalimetalhydrogen-sulfid, fortrinsvis KHS eller NaHS. Omsætningen udføres for det meste under anvendelse af et opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, eventuelt i nærværelse af vand eller et aprot dipolært opløsningsmiddel såsom acetone, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetramethylurinstof, hexamethylphosphorsyretriamid, tetrahydrothiophen-S,S-dioxid, ethylencarbonat eller propylencarbonat eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Såfremt reaktionsblandingen oparbejdes under sure betingelser, fås sædvanligvis en fri thiol med den almene formel III, som ved omsætning med base, fortrinsvis alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, især NaOH eller EOH, kan omdannes til et thiolat med den almene formel III.

Såfremt der blandt forbindelser med den almene formel III er tale om 2-hydroxyalkanthioler, fremstilles disse fortrinsvis ud fra de tilsvarende 1,2-epoxyalkaner og HgS i nærværelse af en basisk katalysator.

Forbindelser med den almene formel IY kan fremstilles ud fra forbindelser, som svarer til forbindelser med den almene formel II, idet dog disse i stedet for gruppen med den almene formel COOR"1' har en.med symbolet ir angiven gruppe. Sådanne forbindelser kan fremstilles analogt med fremstillingen af forbindelser med den almene 12 145878 5 formel II: Nitriler med den almene formel IY, hvor R er CN, kan f.eks. fås på i og for sig kendt måde ud fra 2-oxocyclopentylcar-boxylsyreethylester ved omsætning med 6-iodhexylnitril, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, i nærværelse af en base, omsætning af reaktionsproduktet med brom, behandling med svovlsyre og tille,iring af en forbindelse med den almene formel III. Amider med den almene

5 7 S

formel IV, hvor R er en gruppe med den almene formel -CONR R , kan fx fås på i og for sig kendt måde ud fra 2-oxocyclopentylcarbo- xylsyreethylester ved omsætning med tilsvarende 7-iodheptancarbo- xylsyreamider, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, i nærværelse af en base, omsætning af reaktionsproduktet med brom, behandling med svovlsyre og tillejring af en forbindelse med den almene formel III.

En forbindelse, som svarer til forbindelser med den almene formel I, idet dog tilstedeværende hydroxy- og/eller ketogrupper foreligger i beskyttet form, kan fremstilles på i og for sig kendt måde.

Forbindelser med en beskyttet oxogruppe kan f.eks. fremstilles på følgende måde: En forbindelse med. den almene formel II, hvor R er oxygen, omsættes med en 2-hydroxyalkylthiol med den almene formel III, hvor W er hydrogen, den vundne keton omdannes analogt med en i litteraturen beskreven fremgangsmåde, f.eks. ved behandling med et trimethylorthoformiat, til dimethylketalen, der eventuelt omdannes ved oxidation, f.eks. med dimethylsulfoxid, til det tilsvarende substituerede 2-ketoalkylcyclopentylsulfid, og ud fra dette fremstilles 2-hydroxy-2-methylalkylcyclopentylsulfidet med methylmagnesium-bromid.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III udføres sædvanligvis i nærværelse af en basisk katalysator og under anvendelse af et egnet opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom methanol eller ethanol, men der kan fx også anvendes et carbonhydrid såsom benzen eller toluen, og vand eller flydende ammoniak er også egnet. Det er ligeledes muligt at udføre omsætningen uden opløsningsmiddel.

13 145878

Egnede basiske katalysatorer er fortrinsvis metalhydroxider, især alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid; alkalimetalalkoholater såsom

NaOCIL,, NaOCnH,- eller K-tert.-C,Hn; basiske salte, fortrinsvis 3 2 5 4 y carbonater eller acetater såsom KgCO^ eller NaOCOCH^j ammoniak; aminer såsom trimethylamin, triethylamin, i s opropylamin, tert.butyl-amin eller ethylendiamin; alicycliske aminer såsom cyclohexylamin, dicyclohexylamin eller dimethylanilin; heterocycliske aminer såsom piperidin, pyrrolidin, pyridin, quinolin, diazabicyclo-[2,2,2]-octan eller diazabicyclo-[3,4>0]nonen; eller kvaternære ammoniumhydroxider såsom tetramethylammoniumhydroxid eller benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid.

Tilstedeværelsen af en sådan basisk katalysator er særlig gunstig, når der anvendes en forbindelse med den almene formel III, hvor ¥ er hydrogen. Når der anvendes en forbindelse med den almene formel III, hvor ¥ er et ækvivalent af et alkali- eller jordalkalimetal, reagerer reaktionsblandingen sædvanligvis basisk, og tilsætningen af en basisk katalysator er ikke nødvendig. Der kan naturligvis også som opløsningsmiddel anvendes en egnet basisk katalysator, især flydende ammoniak. Omsætningen udføres mellem -40 og +120°C, fortrinsvis mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur. Reaktionstiden er, afhængigt af reaktionsbetingelserne, mellem 3 timer og 7 døgn.

Forbindelser med den almene formel IV kan under anvendelse af de i litteraturen beskrevne metoder hydrolyseres, til fremstilling af forbindelser med den almene formel I.

Hydrolysen udføres i surt eller eventuelt alkalisk medium ved en temperatur mellem -20 og +300°C, fortrinsvis det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Som sure katalysatorer er f.eks. uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller brombrintesyre egnede, og som basiske katalysatorer anvendes hensigtsmæssigt metalhydroxider eller basiske salte såsom natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat. Som opløsningsmiddel vælges fortrinsvis vand, lavere alkoholer såsom ethanol eller methanol, ethere såsom dioxan eller tetrahydrofuran, amider såsom dimethylformamid, nitriler såsom acetonitril, sulfoner såsom te-tramethylensulfon eller blandinger deraf, især vandholdige blandinger.

14 145878

Syrederivaterne kan f.eks. også i ether eller benzen under tilsætning af stærke baser såsom kaliumcarbonat eller uden opløsningsmiddel ved smeltning med baser såsom KOH og/eller NaOH eller jordalkalimetal-baser hydrolyseres til forbindelser med den almene formel I.

Forbindelser med den almene formel I kan især fås ved hydro- 5 lyse af nitriler med den almene formel IV, hvor R er CN. Hydrolysen kan udføres på i og for sig kendt måde i vandigt medium, hvorved fås syrer med den almene formel I. Omsætningen udføres i nærværelse af en sur eller basisk katalysator.

15

Hydrolysen af nitriler med den almene formel IV, hvor R er CN, til fremstilling af syrer med den almene formel I, hvor er hydrogen, udføres fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator, især svovlsyre eller saltsyre. Omsætningen udføres ved en temperatur mellem -10 og +100°C. Fortrinsvis lades reaktionsblandingen først henstå højst 6 døgn ved stuetemperatur, hvorefter der koges, sædvanligvis i højst 6 timer.

Såfremt der anvendes en basisk katalysator, er denne fortrinsvis et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid såsom NaOH, EOH eller Ba(0H)2 eller et basisk salt såsom kaliumcarbonat eller natrium-carbonat. Omsætningen udføres i vand eller i vand/alkoholblandinger ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur, eventuelt i autoklav ved forhøjet tryk.

5

Hydrolyseringen af amider med den almene formel IV, hvor R er en 7 8 gruppe med den almene formel CONR R , udføres under de i sammenhæng med nitriler angivne reaktionsbetingelser.

Forbindelser med den almene formel I fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også ud fra forbindelser med den almene forme] V ved omsætning med hydrolyserende midler. Det er særligt gunstigt at udføre omsætningen i vandigt medium i nærværelse af basiske katalysatorer, fortrinsvis alkali- eller jord- 15 145878 alkalimetalhydroxider såsom EOH, NaOH eller Ba(OH)2 eller i nærværelse af basiske salte såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat. Reaktionstemperaturen er mellem stuetemperatur og 140°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Hydrolysen kan også hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af et yderligere opløsningsmiddel, f.eks. et aprot dipolært opløsningsmiddel såsom acetone, dime-thylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid eller tetramethylurin-stof, men omsætningen kan også udføres i nærværelse af et protisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol med især højst 4 carbon-atomer såsom methanol, ethanol, isopropylalkohol eller 2-butanol.

Det skal bemærkes, at en sådan hydrolyse sædvanligvis er forbundet med en inversion ved det substituerede carbonatom. Såfremt den fraspaltede substituent før reaktionen fx har været a-stillet, da er hydroxygruppen, som efter omsætningen findes på det samme carbonatom, sædvanligvis β-stillet og omvendt. Der kan under anvendelse af den netop beskrevne fremgangsmåde også fremstilles 4- -hydroxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-(2- eller 3-hydroxyalkyl)-thiocyclo- o pentanoner med den almene formel I, hvor R er oxygen, især ud fra forbindelser med den almene formel V, hvor R6 har betydningen X og Y, X er chlor, brom eller iod, og Y er chlor, brom eller iod.

Forbindelser med den almene formel I, hvor R er =0, omdannes ved behandling med et reduktionsmiddel til forbindelser med den almene formel I, hvor R er (H, OH). Der kan her kun anvendes sådanne reduktionsmidler, som lader carboxylgruppen eller alkoxycarbonyl-gruppen uforandret, fortrinsvis altså complexe metalhydrider, især NaBH^, eventuelt i nærværelse af AlCl^, liBr eller IIBH^. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert opløsningsmiddel , f.eks. i en lavere alkohol, en ether såsom tetrahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether. Omsætningen afsluttes fordelagtigt ved kogning af reaktionsblandingen. Sønderdelingen af det dannede metalcomplex kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. med en vandig ammoniumchloridopløsning. Der kan dog under egnede reaktionsbetingelser også anvendes kemisk aktiveret hydrogen. Således er en selektiv reduktion af carbonylgruppen f.eks. mulig ved omrøring med zinkstøv ved 0°C i 50$ *s eddikesyre. Aluminiumalkoholater såsom aluminiumisopropylat (ifølge Meerwein-Ponndorf-metoden, f.eks. i benzen eller toluen ved temperaturer mellem ca. 20 og 110°C) er også egnede reduktionsmidler.

16 145878

Forbindelser, som svarer til forbindelser med den almene formel I, o idet dog R er en ketaliseret oxogruppe, er især ethylenketaler.

Disse funktionelle derivater af forbindelser med den almene formel I kan under anvendelse af de i litteraturen beskrevne metoder hydrolyseres til fremstilling af forbindelser med den almene formel I. Hydrolysen udføres i surt eller eventuelt alkalisk medium ved en temperatur mellem -20 og +300°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Som sure katalysatorer er fx saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller brombrinte-syre eller organiske syrer såsom oxalsyre, vinsyre, p-toluensul-fonsyre egnede, og som basiske katalysatorer anvendes hensigtsmæssigt natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat. Som opløsningsmiddel vælges fortrinsvis vand, lavere alkoholer såsom ethanol og methanol, ethere såsom dioxan og tetrahydrofuran, amider såsom dimethylformamid, nitriler såsom acetonitril, sulfoner såsom tetramethylensulfon eller blandinger deraf, især vandholdige blandinger.

p

Ethere, som svarer til den almene formel I, idet dog R er hydrogen Q 3 og en gruppe med den almene formel OR , og R er hydrogen; eller o 5 3 R er hydrogen og en gruppe med den almene formel OR , og R er 9 2 en gruppe med den almene formel OR ; eller R er hydrogen og en gruppe med den almene formel OR , og Ry er hydroxy; eller R er oxygen, og er en gruppe med den almene formel OR , hvor R betegner alkyl med højst 6 carbonatomer, aralkyl med 7-19 carbonatomer, tetrahydropyranyl eller trimethylsilyl, kan under anvendelse af de fra litteraturen kendte metoder til spaltning af ethere omdannes til 2 3

alkoholer med den almene formel I, hvor R er (H, OH), og/eller R

2 3 er hydroxy; eller R er oxygen, og R er hydroxy. Fx kan en ether spaltes ved behandling med brombrinte.eller iodbrinte i vandig eller eddikesur opløsning, ved opvarmning med Lewis-syrer såsom AlClg eller bortrihalogenider eller ved smeltning med pyridin- eller anilin-hydrogenhalogenider ved ca. 200°C.

Ud fra syrer med den almene formel I kan under anvendelse af de i litteraturen beskrevne metoder fremstilles estere med den almene formel I, hvor R"*- er alkyl med højst 12 carbonatomer.

17 145878 Således kan en syre med den almene formel I, hvor er hydrogen, f.eks. omsættes med den pågældende alkohol i nærværelse af en uorganisk eller organisk syre såsom saltsyre, brombrintesyre, iod-brintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, trifluoreddikesyre, en sulfon-syre såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre eller en sur ionbytter eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur mellem 0°C og fortrinsvis kogetemperatur. Alkoholen anvendes fortrinsvis i overskud. Alkoholerne har den almene formel R10OH, hvor R10 betegner alkyl med højst 12 carbonatomer. Der er især tale om uforgrenede primære alkoholer med højst 12 carbonatomer såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, hexanol, octanol, decanol eller dodecanol, men der kan dog f.eks. også anvendes isopropylalkohol, sek.butylalkohol eller tert. butylalkohol.

Omsætningen kan udføres i nærværelse af vandbindende midler, f.eks. vandfrie tungtmetalsulfater eller molekylarsigter. Reaktionsvandet kan også fjernes azeotropt, idet der fordelagtigt tilsættes carbon-hydrider, f.eks. benzen eller toluen, eller chlorerede carbonhydri-der, f.eks. chloroform eller 1,2-dichlorethan. Forestringen sker -under milde betingelser, når reaktionsvandet bindes kemisk ved tilsætning af carbodiimider, f.eks. N,N’-dicyclohexylcarbodiimid, idet der anvendes inerte opløsningsmidler såsom ether, dioxan, 1,2-dimethoxy-ethan, benzen, Ci^Clg eller CHCl^ og tilsættes baser såsom pyridin. Methylesteren eller ethylesteren kan også fremstilles ved omsætning af den frie syre med diazomethan eller diazoethan i et inert opløsningsmiddel såsom ether, benzen eller methanol. Det er også muligt ved tillejring af carboxylsyrer med den almene formel I, hvor er hydrogen, til olefiner, fx isobutylen, at fremstille estere med den almene formel I, hvor R1 ikke er hydrogen, fortrinsvis i nærværelse af katalysatorer, fx ZnC^, BF^, svovlsyre, arylsulfonsyrer, pyrophosphorsyre, borsyre og oxalsyre, ved temperaturer mellem ca. 0 og 200°C ved et tryk mellem 1 og 300 atmosfærer i inerte opløsningsmidler såsom ether, tetrahydrofuran, dioxan, methylen-chlorid, benzen, toluen eller xylen.

Endvidere kan estere med den almene formel I, hvor R^ er forskellig fra hydrogen, fremstilles ved omsætning af metalsalte af carboxylsyrer med den almene formel I, hvor R"*" er hydrogen, fortrinsvis alkalimetal-, bly- eller sølvsalte, med alkylhalogenider, f.eks.

18 145878 sådanne, der har formlen R^°C1, eventuelt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. ether, benzen, dimethylformamid eller petroleumsether, eller med alkylchlorsulfiter, f.eks. sådanne, som har formlen R10-OSOC1, og efterfølgende termolyse af de vundne addukter.

Forbindelser med den almene formel I har, som allerede angivet, sædvanligvis flere asymmetricentre, men altid mindst 2. Forbindelserne fås derfor for det meste i form af blandinger af forskellige stereoisomere former, dvs. i form af racemater eller sædvanligvis i form af blandinger af racemater. Idet forskellige racemater er diastereomere til hinanden, kan de på grund af forskelle i fysiske egenskaber isoleres fra blandinger og fremstilles rent, f.eks. ved omkrystallisation af egnede opløsningsmidler (idet der især i stedet for selve forbindelserne kan anvendes let krystalliserende derivater), ved destillativ opspaltning, men især linder anvendelse af chromato-grafiske fremgangsmåder, idet der kan anvendes såvel absorptions-chromatografiske som fordelingschromatografiske fremgangsmåder samt også blandingsformer.

Racematerne kan under anvendelse af et stort antal kendte metoder, som er beskrevet i litteraturen, opspaltes i de optiske antipoder.

Den kemiske opspaltningsfremgangsmåde foretrækkes.

Endvidere er det naturligvis muligt at fremstille optisk aktive forbindelser under anvendelse af de beskrevne fremgangsmåder; idet der anvendes udgangsstoffer, som er optisk aktive.

Såfremt forbindelserne fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II, med en forbindelse med den almene formel III, hvor W er hydrogen, er grupperne med de almene formler - (CHj ,,-COOR1 4 2 6 og -S-R sædvanligvis trans-stillede, dvs. når alkylthiogruppen er β-stillet, så er 6-carboxy- eller alkoxycarbonylhexylgruppen α-stillet og omvendt.

Såfremt en forbindelse med den almene formel I eller et forstadium deraf med visse steriske forhold ved åt eller flere carbonatomer omdannes til en forbindelse med den almene formel I eller en anden forbindelse med den almene formel I under dannelse af et nyt asymmetricentrum, er det under anvendelse af egnede omsætninger muligt at opnå, at dette carbonatom overvejende har en bestemt, fortrinsvis den ønskede, konfiguration.

145878 19

Alkylthiogruppen går f.eks. ved addition af en forbindelse med den almene formel III, hvor W er hydrogen, til en forbindelse med den almene formel II fortrinsvis ind i β-stillingen. Den tilsvarende 4b-hydroxy-2-(6-carboxyhexyl)-33-hydroxyalkylthiocyclopentanon fås fx ud fra 4a-brom-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon ved addition af en forbindelse med den almene formel III, hvor W er hydrogen, og efterfølgende hydrolyse under ændring af konfigurationen i 4-stillingen.

Forbindelser med den almene formel I, hvor R^" er hydrogen, kan ved omsætning med en base omdannes til et fysiologisk tolerabelt metaleller ammoniumsalt deraf. Som salte kan især anvendes natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- og ammoniumsalte, og endvidere substituerede ammoniumsalte såsom dimethyl- og diethylammonium-, monoethanol-, diethanol- og triethanolammonium-, cyclohexylammoni-um-, dicyclohexylammonium- og dibenzylethylendiammoniumsalte.

Omvendt kan forbindelser med den almene formel I frigøres ud fra metal- og ammoniumsalte deraf ved behandling med syrer, fremfor alt mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre.

Den blodtrykssænkende virkning for nogle af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er undersøgt i narkotiserede katte, og de opnåede resultater er sammenfattet i nedenstående tabel.

Følgende forbindelser undersøges: F = 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3-methyl-heptylthio)- 4-hydroxy-cyclopentanon G = 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2,3-dimethyl-2-hydroxy-heptylthio)- 4-hydroxy-cyclopentanon H = 2-(6-Carboxyhexy1)-3-(2-methyl-2-hydroxy-2-p-tolylethyl-thio)-4-hydroxy-cyclopentanon J = 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(3-methyl-3-hydroxy-heptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon 145878 20

Tabel

Forbindelse Dosis i Blodtrykssænkning __mg/kg__i mm Hg_ F 0,064 45 0,125 65 G 0,5 50 H 0,125 60 0,250 65 J 0,5 70

De hidtil ukendte forbindelser kan som lægemidler i human- eller veterinærmedicinen anvendes i blanding med faste, flydende og/eller halvflydende lægemiddelbærere. Som bærestoffer kan anvendes sådanne organiske eller uorganiske stoffer, som er .egnede til parenteral, enteral eller topikal indgivelse, og som ikke reagerer med de hidtil ukendte forbindelser, og som eksempler på bærere kan angives vand, vegetabilske olier, benzylalkohol er, polyethylenglycoler, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vaseline og cholesterol. Til parenteral indgivelse anvendes især opløsninger, fortrinsvis olieagtige eller vandige opløsninger, samt suspensioner, emulsioner eller implantater. Til den enterale indgivelse er tabletter, dragéer, sirupper, safter eller suppositorier egnede, og til den topiske anvendelse er salver, cremer eller puddere egnede. De angivne præparater kan eventuelt være steriliserede eller indeholde hjælpestoffer såsom glitte-, konserverings-, stabiliserings- eller befugtningsmidler, emulgatorer, salte, som har indflydelse på det osmotiske tryk, pufferstoffer, farve-, smags-og/eller aromastoffer og/eller andre aktive stoffer, f.eks. vitaminer.

Forbindelserne indgives fortrinsvis i en dosis på 0,1 - 2000 mg pr. doseringsenhed.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende 21 145878 eksempler 1-20, og i eksempel A og B beskrives fremstillingen af nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelser :

De i det følgende angivne IR-spektre blev med Perkin Elmer 6 optaget på film, og NMR-spektrene blev målt med Varian HA 100 eller A 60 i CDC13 mod tetramethylsilan som indre standard.

Eksempel 1

En blanding af 6 g 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon og 4,5 g 2-hydroxyheptanthiol, opløst i 50 ml tørt ethanol, og 7,2 ml pi-peridin lades henstå i 3 timer ved 0°C, fortyndes med 150 ml ether, etherfasen vaskes først med en blanding af 60 ml isvand og 6 ml halv-koncentreret saltsyre og derefter med en mættet vandig natrium-chloridopløsning, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/CH3OH:CHCl3 = 1:9) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3--(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon i form af en olie med R^ = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet for: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm bredt bånd mellem 3.000 cm ^ og 3.500 cm *".

NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm, På analog måde fås ud fra: 2-hydroxy-2-methylheptanthiol ved omsætning med 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanon, 145878 22 = 0,25 (silicagel/chlorofomumethanol = 95:5);

Analyse:

Beregnet for: C 64,48 H 9,74 S 8,61

Fundet: C 65,6 H 10,7 S 7,9.

IR-Spektrum: bånd ved 1.705, 1.740, 2.850, 2.920 og 3.400 cm-1, bredt bånd mellem 3.000 cm 1 og 3.300 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 2,75, 3,0 og 6,4 ppm.

Eksempel 2

Til en blanding af 3,1 g 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon og 1,5 g 2-hydroxyheptanthiol opløst i 30 ml tørt ethanol sættes 5 g tørt triethylamin, der koges i 8 timer, reaktionsblandingen sættes til en blanding af 150 ml isvand og 10 ml koncentreret saltsyre, ekstrahere s med 200 ml ether, den organiske fase vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/CH^OHiCHCl^ = 1:9) fås 2-(6-carboxyhexyl)--3-(2-hydroxyheptylthio) cyclopentanon i form af en olie med = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm'1, brede bånd mellem 3.000 cm-1 og 3.500 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 ppm og 6,8 ppm.

Eksempel 3 23 145878 3.2 g 2- (6-ethoxycarbonylhexyl) - 2-cy dopen tenon opløst i 20 ml tørt ethanol sættes til en opløsning af natrium-(2-hydroxyhep-tan)thiolat (kan fremstilles ved opløsning af 0,24 g natrium i 30 ml tørt ethanol og tilsætning af 1,5 g (2-hydroxyheptan)-thiol), der omrøres under nitrogen i 3 timer ved 0°C, reaktionsblandingen fortyndes med 150 ml isvand og 10 ml koncentreret saltsyre, ek-straheres med CI^C^, vaskes med mættet vandig natriumchloridop-løsning og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen fås 2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxyheptyl)thiocyclopentanon.

IR-Spektrum: bånd ved 1.730, 2.870, 2.950 og 3.500 cm Eksempel 4 3.2 g 2-(6-cyanhexyl)-3-(2-hydroxyheptyl)thiocyclopentanon (kan fremstilles ud fra kaliumsaltet af 2-oxocyclopentancarboxylsyre-ethylester og 6-cyanhexylbromid, behandling af den dannede 1—(6— cyanhexyl)-2-oxocyclopentancarboxylsyreethylester med brom og derefter med svovlsyre og addition af (2-hydroxyheptan)-thiol til den dannede 2-(6-cyanhexyl)-2-cyclopentenon) koges i 3 timer i en blanding af 30 ml vand og 20 ml koncentreret svovlsyre, hældes efter afkøling i 100 ml isvand og ekstraheres to gange med hver gang 40 ml CE^C^, den organiske fase vaskes med vand og tørres over nattfiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-harboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon med R^ = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3 IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm brede bånd mellem 3.000 cm ^ og 3.500 cm "*.

24 145878 NMR-Spektrum: signaler ved 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 og 6,8 ppm.

Eksempel 5 3,4 g 2-(6-carboxamidohexyl)-3-(2-hydroxyheptyIthio)cyclopentanon (kan fremstilles ud fra kaliumsaltet af 2-oxocyclopentancarboxyl-syreethylester og 6-carboxamidohexylbromid (kan fremstilles ud fra 7-bromheptansyre og thionylchlorid og omsætning af det vundne 7--bromheptansyrechlorid med vandig ammoniak), behandling af den vundne 1-(6-carboxamidohexyl)-2-oxocyclopentancarboxylsyreethyl-ester med brom og derefter med svovlsyre og addition af 2-hy-droxyheptanthiol til den vundne 2-(6-carboxamidohexyl)-2-cyclopen-'tenon) koges i 1 time med en blanding af 30 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning og 10 ml ethanol, hældes efter afkøling i 50 ml vandig 2N saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 30 ml CI^C^/ den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chroma-tografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxylhexyl)-3-(2-hydroxyheptyIthio)cyclopentanon med = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm brede bånd mellem 3.000 og 3.500 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm.

Eksempel 6.

5,1 g 1,l-dibrom-2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxyhepty1-thio)cyclopentan (kan fås ud fra 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyhepty 1) thiocy c lopentanon ved omsætning med PBr^ og ethanolyse af den vundne 2-(6-bromcarbonylhexyl)-3-(2-hydroxyheptyIthio)-1,1-di- 25 145878 brompentan) omrøres i 4 timer i 100 ml af en blanding af 1 g kaliumhydroxid/ 50 ml vand og 50 ml dioxan, hældes efter afkøling i 100 ml 2N vandig saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 50 ml CE^C^f den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon med = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3 IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm brede bånd mellem 3.000 og 3.500 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm.

Eksempel 7 5,0 g la-p-toluensulfonyloxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2--methylheptylthio)cyclopentan (kan fremstilles ud fra 2-(6-car-boxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanol-(la) og p-toluensulfonsyrechlorid) koges i 2 timer i 60 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning, hældes efter afkøling i 100 ml 2N vandig saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 50 ml CI^C^, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxyhexyl) -3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentano 1-(1β).

Analyse:

Beregnet: C 64,13 H 10,23 S 8,56

Fundet: C 63,00 H 10,18 S 8,3 IR-Spektrum: bånd ved 1.710 og 3.400 cm *".

NMR-Spektrum: signaler ved 0,90, 1,21, 2,31, 3,88 og 5,84 ppm.

26 145878

Eksempel 8

Til 3,7 g 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopentanon opløst i 30 ml methanol sættes 2,0 g NaBH^, blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C, hældes efter afkøling i 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og ekstraheres tre gange med hver gang 30 ml ether, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chlo-roform) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopentanol.

Analyse:

Beregnet: C 64,13 H 10,23 S 8,56

Fundet: C 63,00 H 10,18 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.710 og 3.400 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,90, 1,21, 2,31, 3,88 og 5,84 ppm.

Eksempel 9 4,7 g 1,l-ethylendioxy-2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy--2-methylheptylthio)cyclopentan (kan fremstilles ud fra 2-(6-carboxyhexyl )-2-cyclopentenon ved tilsætning af 2-hydroxyheptanthiol, efterfølgende ketalisering med ethylenglycol og oxidation med CrO^ i ether, tillejring til isobutylen og omsætning af den dannede 1,1-e-thylendioxy-2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2-oxoheptylthio)cyclo-pentan med methylmagnesiumbromid) omrøres i 2 timer ved stuetemperatur i 60 ml 2N vandig saltsyre, efter afkøling ekstraheres blandingen tre gange med CH^Cl^, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/ chloroform) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptyl)cyclopentanon med = 0,25 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 64,48 H 9,74 S 8,61

Fundet: C 65,6 H 10,7 S 7,9.

27 145878 IR-Spektrum: bånd ved 1.705, 1.740, 2.850, 2.920 og 3-400 cm \ brede bånd mellem 3.000 cm ^ og 3.300 cm \ NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 2,75, 3,0 og 6,4 ppm-Eksempel 10.

4,8 g 1-tetrahydropyranyl-(2)-oxy-2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-hy-droxy-2-methylheptylthio)cyclopentan (kan fremstilles ud fra 2-(6--ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanon ved reduktion med NaBH^ og omsætning af det vundne 2-(6-ethoxycarbonylhexyl) -3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanol med dihydro-pyran) omrøres i 6 timer ved 25°C i 30 ml 50%'s CH^COOH, ekstraheres to gange med CH2C12, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2- (6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanol.

Analyse:

Beregnet: C 64,13 H 10,23 S 8,56

Fundet: C 63,00 H 10,18 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.710 og 3.400 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,90, 1,21, 2,31, 3,88 og 5,84 ppm.

Eksempel 11 4,2 g 2-(6-tert.butoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptyl-thio)cyclopentanon (kan fremstilles ved at lede isobutylen til en tør etherisk opløsning af 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)cyclopentanon i nærværelse af BF^) koges i 5 timer i tørt p-xylen, og opløsningsmidlet sidestilleres, hvorved efter 28 145878 chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)cyclopentanon med Rf = 0,25 (silicagel/chlorofornumethanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 64,48 H 9,74 S 8,61

Fundet: C 65,6 H 10,7 S 7,9.

IR-Spektrum: bånd ved 1.705, 1.740, 2.850, 2.920 og 3.400 cm brede bånd mellem 3.000 og 3.300 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 2,75, 3,0 og 6,4 ppm.

Eksempel 12 4,7 g 2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxyheptylthio)-cyclopentanon (kan fremstilles ud fra 2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-2--cyclopentenon og 2-tetrahydropyranyloxyheptylthiol (kan fremstilles ud fra 2-hydroxyheptylbromid og dihydropyran og efterfølgende omsætning med NaHS)) koges i 2 timer under nitrogen med 40 ml vandig IN saltsyre og ekstraheres to gange med CHgClg, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-tiydroxyheptyl)-cyclopentanon med =0,2 (silicagel/chloroform:methanol.= 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm-1, brede bånd mellem 3-000 og 3-500 cm""·*·.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm.

29

Eksempel 13- 145878

Til en opløsning af 4,0 g 2- (6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-me-thylheptylthio)-4-hydroxycyclopentanon i 30 ml tørt methanol sættes ved stuetemperatur 85 ml af en 0,2N diazomethanopløsning i ether, reaktionsblandingen hældes i 100 ml isvand indeholdende 5 ml koncentreret saltsyre og omrøres, den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres tre gange med hver gang 30 ml chloroform, de samlede organiske faser vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chroma-tografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-'(6--methoxycarbonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio-4-hydroxy-cyclopentanon.

IR-Spektrum: bånd ved 1.740 og 3420 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,86, 1,21, 2,25, 3,61 og 4,22 ppm.

Eksempel 14- 4,3 g 2-(6-ethoxycarbonylhexyl)-3-(2-acetoxyheptylthio)cyclopentanon omrøres ved stuetemperatur i 2 timer i 30 ml af en lp s opløsning af kaliumhydroxid i en dioxan-vandblanding (1:1), blandingen hældes under afkøling i 60 ml 2N vandig saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 30 ml CH2C12, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatografisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(2-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon med Rf = 0,2 (silicagel/chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3.

IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm-1, brede bånd mellem 3-000 og 3-500 cm-'*'.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm.

Eksempel 15 30 145878 0,24 g natrium opløses i 20 ml tørt ethanol, der tildryppes ved 0°C en opløsning af 3,5 g 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptyl-thio)cyclopentanon i 20 ml tørt ethanol og fortyndes med*60 ml tørt ether, og det udfældede natriumsalt af 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2--hydroxyheptylthio)cyclopentanon frafiltreres.

Eksempel 16

Til en opløsning af 3,7 g af natriumsaltet af 2-(6-carboxyhexyl)-3--(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon i en blanding af 30 ml vand cg 30 ml ethanol sættes 10 ml IN vandig saltsyre, reaktionsblandingen mættes med natrlumchlorid og ekstraheres tre gange med hver gang 20 ml benzen, den organiske fase vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter chromatogra-fisk rensning af remanensen (silicagel/chloroform) fås 2-(6-carboxy-hexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)cyclopentanon med R^ = 0,2 (silicagel/ chloroform:methanol = 95:5).

Analyse:

Beregnet: C 63,65 H 9,56 S 8,94

Fundet: C 62,7 H 9,5 S 8,3 IR-Spektrum: bånd ved 1.700, 1.730, 2.880 og 2.950 cm brede bånd mellem 3.000 og 3.500 cm *".

NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 3,1, 3,75 og 6,8 ppm.

Eksempel 17 a) Analogt med eksempel 1 fås ud fra 2- (6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon 31 145878 . ved omsætning med 2-hydroxy-2-p-toly1-ethanthiol (fremstilles ud fra 4-methylbenzaldehyd analogt med den under A beskrevne fremgangsmåde) 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolylethylthio)cyclo-pentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1500, 1620, 1700 og 1735 cm \ bredt bånd ved 3500 cm NMR-Spektrum: signaler ved 2,3 (singlet), 2,88, 4,79 (triplet) og mellem 7,2 og 7,35 ppm (multiplet); og ved omsætning med 2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolyl-ethanthiol (fremstillet ud fra 4-methylacetophenon analogt med den under A beskrevne fremgangsmåde) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy~2-methyl-2-p-tolylethyl-thio)cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1500, 1620, 1700 og 1740 cm-1, bredt bånd ved 3400 cm NMR-Spektrum: signaler ved 1,55 (singlet), 2,3 (singlet) og mellem 7,0 og 7,3 (multiplet) ppm.

b) Analogt med eksempel 1 fås ud fra 2-(6-carboxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon ved omsætning med 2-hydroxy-2-methylheptanthiol 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)--4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1710 og 1740 cm bredt bånd ved 3450 cm *".

NMR-Spektrum: signaler ved 0,85, 1,2, 2,3 (triplet), 4,2 og 5,8 (multiplet) ppm.

32 145878

Der fås endvidere en stereoisomer i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1710 og 1740 cm "'", bredt bånd ved 3500 cm-·*·.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,86, 1,2, 2,31 (triplet), 4.2 og 5,75 (multiplet) ppm.

Ved omsætning med 2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolylethanthiol fås: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolylethyl-thio)-4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd 1510, 1707 og 1740 cm-1, bredt bånd ved 3400 cm-''·.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,6 (singlet), 2,3 (singlet), 4.2 og mellem 7,1 og 7,5 (multiplet) ppm.

Der fås endvidere en stereoisomer af denne forbindelse (i form af en olie).

IR-Spektrum: bånd ved 1506 og 1705 cm bredt bånd ved 3420 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,6 (singlet), 2,32 (singlet), 4,25 og mellem 7,1 og 7,5 (multiplet) ppm.

Ved omsætning med 2-hydroxy-2-p-tolylethanthiol fås: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolylethylthio)--4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1710, 1740 og 3400 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 2,3, 4,21 og 7,15 - 7,4 ppm.

33 145878

Ved omsætning med 2-hydroxy-2-methyl-3-phenyl-propanthiol fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenyl- propylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1500, 1715 og 1745 cm bredt bånd ved 3450 cm-·*-.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,2, 2,35 (triplet), 5 (bred multiplet) og 7,3 ppm.

Der fås endvidere en stereoisomer af denne forbindelse i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1600, 1745 og 1750 cm *", bredt bånd ved 3400 cm "*·.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,2, 2,25 (triplet), 4,25, 5,2 (bred multiplet) og 7,3 ppm.

c) 2 g (2-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy~2-methyl-2-p-tolyl-ethylthio)-4-hydroxycyclopentanon opløses i 50 ml methanol, der tilsættes 2 dråber vand, og under isafkøling og omrøring tilsættes i løbet af 2 timer 1,5 g NaBH^, hvorefter der tilsættes 50 ml isvand, syrnes med HC1 og ekstraheres 3 gange med hver gang 50 ml diethylether, hvorpå de samlede organiske faser vaskes 3 gange med hver gang 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der efter chromatografisk rensning ("Kieselgel"® / chloroform: methanol i forholdet 9:1) fås 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy--2-methyl-2-p-tolylethylthio)-l,4-cyclopentandiol i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1505 og 1705 cm-·*·, bredt bånd ved 3350 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,23, 2,3, 4,21 (kvartet), 4,6 (bred multiplet) og 7,0 - 7,3 ppm.

34 145875 På analog måde fås ud fra 2-(6-carboxyhexy1)-3-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenylbutyl-thio)-4-hydroxy-cyclopentanon ved NaBH^-reduktion: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenylbutyl-thio)-l/4-cyclopentandiol i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1700 og 3400 cm-1.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,33, 4,4 og 7,25 ppm.

Der fås endvidere en stereoisomer af denne forbindelse i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1700 og 3400 cm"’'*'.

NMR-Spektrum: signaler ved 1,33, 5,62 (bred multiplet) og 7,12 - 7,30 ppm.

På analog måde fås ud fra 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-4-hy-droxy-cyclopentanon ved NaBH^-reduktion: 2- (6-carboxyhexyl) -3- (2-hydroxy-2-methylheptyIthio )-1,.4--cyclopentandiol i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1705, 2680 og 3340 cm *".

NMR-Spektrum: signaler ved 0,89, 1,22, 2,3, 4,18 og 5,03 ppm.

Der fås endvidere en stereoisomer i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1705, 2680 og 3340 cm \ NMR-Spektrum: signaler ved 0,9, 1,28, 2,3, 4,0, 4,1 og 4,8 ppm.

Eksempel 18 35 145878

Analogt med eksempel 1 fås ud fra 2-(6-carboxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon ved omsætning med 2-hydroxy-3-methylheptanthiol: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3-methylheptylthio)-4--hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1700 og 1720 cm \ bredt bånd ved 3350 cm NMR-Spektrum: signaler ved 0,94, 3,68, 4,27 og 5,88 (multiplet) ppm.

Ved omsætning med 2-hydroxy-4-ethylheptanthio1: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-4-ethylheptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1720 og 1740 cm *", bredt bånd ved 3450 cm NMR-Spektrum: signaler ved 3,9, 4,29 og 5,86 ppm.

Ved omsætning med 2-hydroxy-2,3-dimethylheptanthiol: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy~2,3-dimethylheptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

IR-Spektrum: bånd ved 1710 og 1740 cm \ bredt bånd ved 3400 cm \ NMR-Spektrum: signaler ved 0,88, 0,97, 1,2, 4,3 og 6,0 (multiplet) ppm.

Ved omsætning med 2-hydroxy-2-methyl-4-pheny1-butanthiol: 2-(6-carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-butylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon i form af en olie.

36 145878 IR-Spektrum: bånd ved 1710 og 1730 cm bredt bånd ved 3400 cm~·*".

NMR-Spektrum: signaler ved 1,35, 5,3 og 7,25 ppm.

Eksempel 19

Analogt med eksempel 1 fås ved omsætning af 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon med 3,3-dimethyl-2-hydroxy-4-phenyl-butanthiol (kan fås ud fra 2-[2-methyl-3-phenyl-2-propyl]oxiran og I^S) 2-(6-carboxyhexyl)-3-(3,3-dimethyl-2-hydroxy-4-phenyl-butylthio)cyclopentanon.

IR-Spektrum: bånd ved 1710, 1740 og 3500 cm-·*·.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,81, 0,91, 2,31, 3,32 og 7,22 ppm. .

Eksempel 20 a) Analogt med eksempel 17b fås ud fra 2-(6-carbmethoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon ved omsætning med 2-hydroxy-2-methyl-heptanthiol: 2-(6-carbomethoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)--4-hydroxy-cyclopentanon.

IR-Spektrum: bånd ved 1740 og 3420 cm \ NMR-Spektrum: signaler ved 0,86, 1,21, 2,25, 3,61 og 4,22 ppm.

b) analogt med eksempel 17c fås ud fra 2-(6-carbomethoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)--4-hydroxy-cyclopentanon ved reduktion med NaBH^ 2-(6-carbomethoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)--1,4-cyclopentandiol.

145878 37 IR-Spektrum: bånd ved 1740 og 3490 cm-·1·.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,90, 1,22, 2,31, 3,61 og 4,18 ppm.

Eksempel A.

20 g af en 20$'s natriumhydriddispersion i paraffinolie vaskes tre gange med 50 ml tørt n-pentan, opløsningsmidlet fjernes, der tilsættes 33 g trimethylsulfoxoniumiodid, tildryppes 100 ml dimethyl-sulfoxid, omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur, indtil gasudviklingen er afsluttet, tildryppes en opløsning af 14,2 g 2-hep-tanon i 15 ml dimethylsulfoxid, omrøres i yderligere 2 timer, tilsættes under isafkøling 500 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 250 ml ether, de samlede etherekstrakter vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved efter fraktionering af remanensen fås 2-methyl-2-pentyloxiran i form af en farveløs væske med kogepunkt 55°C/20 mm Hg.

Til 150 ml methanol ledes under isafkøling hydrogensulfid, indtil vægtforøgelsen er 3,2 g, der tilsættes en opløsning af 370 mg diethyl-amin i 11 ml methanol og derefter 4,8 g 2-methyl-2-pentyloxiran i 18 ml methanol, i løbet af 15 minutter ledes hydrogensulfid til opløsningen, som lades henstå i 12 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen opløses i 50 ml petroleums-ether (kogeinterval 50 - 70°C), vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved som remanens fås 2-hydroxy-2-methylheptanthiol i form af en farveløs væske.

Analyse:

Beregnet: C 59,2 H 11,18 S 19,76

Fundet: C 60,1 H 11,6 S 20,2.

IR-Spektrum: bånd ved 920, 1.140, 1.380, 1.465, 2.570 og 3*450 cm”1.

NMR-Spektrum: signaler ved 0,96, 1,26, 2,27 og 2,67 ppm.

Claims (1)

1. 2. R betegner (H, OH), en tilsvarende forbindelse, hvor R betegner =0, omsættes med et reducerende middel, eller e) hydroxygrupperne og/eller ketogruppen i en forbindelse, som ellers svarer til den almene formel I, men hvor mindst én af de tilstedeværende hydroxygrupper foreligger i beskyttet form som en med en mættet eller umættet, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret carboxylsyre med højst 18 carbonatomer forestret hydroxygruppe, eller som en med en mættet eller umættet, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk, substitueret eller usubstitueret alkylsulfonsyre med 5-18 carbonatomer eller arylsulfonsyre med 11 - 18 carbonatomer eller som en med svovlsyre eller phosphorsyre forestret hydroxygruppe, eller som en med en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, med en aralkylgruppe med 7-19 carbonatomer eller med tetrahydro-pyranyl eller trimethylsilyl forethret hydroxygruppe, og/eller ketogruppen foreligger i beskyttet form som ketal, frigøres véd solvolyse eller hydrogenolyse, og at en ved en af fremgangsmådevarianterne a) - e) vunden forbindelse med den almene formel I eventuelt derefter underkastes en af følgende omsætninger: en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen λ forestres til en forbindelse med den almene formel I, hvor R"*" er alkyl med højst 12 carbonatomer, eller en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor er alkyl med højst 12 carbonatomer, hydrolyseres til en forbindelse med den, almene formel I, hvor R"^ er hydrogen,