DK146016B

DK146016B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af salicylanilider

Info

Publication number: DK146016B
Application number: DK295167A
Authority: DK
Inventors: Arthur Allan Patchett; Helmut Mrozik; Dale Richard Hoff
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-06-07
Filing date: 1967-06-06
Publication date: 1983-05-24
Also published as: GR33859B; DE1618709C3; NL141088B; DE1618709B2; DE1618709A1; BE699632A; ES341316A1; DK146016C; BR6790160D0; GB1183641A; FR1605533A; IL27982A; NL6707849A

Description

i 1Λ 6 016

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte salicylanilider, der er effektive til behandling af parasitiske sygdomme.

5 De omhandlede salicylanilider har den i kravet angivne almene formel I, hvori R^ og R2 er H, Cl, Br, F,I eller N02, idet mindst en af dem er forskellig fra H, hvor er H,

Cl, Br, OH eller alkoxy med 1-5 C-atomer, Z er H eller a-cetyl, ét af symbolerne R^ og R^ betyder 10 . -O- 15 *6 R7 og det andet af symbolerne R,. og R^ betyder H, Cl, Br, CF^ eller alkoxy med 1-5 C-atomer, hvor Q står for 0, S, S02> CO eller O.CH2, Rg er H, Br eller Cl, er H, Br, Cl, CF^ 2ø eller alkyl med højst 5 C-atomer, og Rg er H, F, Cl, Br, CN, N02 eller alkoxy med 1-5 C-atomer, idet mindst ét af symbolerne R^, og Rg betyder hydrogen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

25

Opfindelsen omfatter også fremstillingen af salte af disse forbindelser, såsom metalsalte, f.eks. af natrium, kalium, calcium, kobber eller jern, og aminsalte, såsom af pyridin, piperazin, methylamin eller ethanolamin.

30

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er effektive anthelmintiske stoffer, der især er effektive mod parasiter af arterne Fasciola gigantica og Fasciola hepatica, der angriber indvoldene på får og kvæg.

35 Forbindelserne er endvidere i nogen grad effektive mod nema-toder, især af arten Haemonchus contortus hos får, og de har endvidere en påviselig aktivitet mod migrerende ascarider 2 14601 β hos svin. Dette gælder især for forbindelser, hvor eller er nitro. F.eks. er 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid aktive over for Ascaria suum hos svin i det migrerende stadium og bevirker en udpræget 5 reduktion af lungepatologi og af antallet af larver, som når frem *-il lungerne i infektionens begyndelsesstadium.

De effektive doser varierer i afhængighed af dyrenes tilstand mellem 1 og 300 mg/kg, fortrinsvis 2-50 mg/kg af 10 dyrets vægt. Forbindelserne kan indføres oralt sammen med dyrenes foder eller drikkevand, idet de aktive forbindelser hensigtsmæssigt blandes med bærestoffer, fortyndingsmidler eller næringsmidler.

15 Fra dansk patentskrift nr. 114 291 kendes nært beslægtede salicylanilider, som dog er phenoxy- eller halogenphe-noxysubstituerede i 2'-stillingen, og som har baktericid virkning.

20 Fra dansk patentskrift nr. 111 418 kendes 2'-hydroxy-sali-cylanilider med anthelmintisk virkning. Deres virkning er imidlertid de her omhandlede forbindelsers virkning langt underlegen.

25 Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler.

EKSEMPEL A

30 Rotter blev eksperimentelt inficeret med. en fåreleverik- te Fasciola heptatica og holdt på en normal diæt. Infektionen fik lov at skride frem på naturlig måde i 12 uger. Rotterne blev derpå behandlet med en enkelt oral dosis af den i den følgende tabel angivne forbindelse i form af en vandig suspension indeholdende 2 ?ό methylcellulose. Lægemid- 14601 6 3 let administreres i en mængde på 300 mg pr. kg legemsvægt. På behandlingstidspunktet vejede dyrene ca. 450 g.

Ca. 5 dage efter behandling blev rotterne slået ihjel, og deres galdegange blev undersøgt for infektionsgrad. Resul-5 taterne er opsummeret i følgende tabel:

Terapeutisk

Rotte Forbindelse respons ^ * 10 1 3,5-dibrom-4'-(p-bromphenoxy)- komplet salicylanilid * 2 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-phenoxy komplet * 3 5-nitro-3'-chlor-4(p-chlor- komplet phenoxy)-salicylanilid * 4 3,5-dibrom-4'-(m-methyl-p- komplet 15 chlorphenoxy)-salicylanilid ** 5 3,5-dibrom-4'-(p-nitrophenoxy)- moderat salicylanilid

Denne betegnelse angiver, at alle leverikterne i gal- 20 degangen er døde.

**

Indikerer tilstedeværelsen af nogle leverikter (levende) .

EKSEMPEL B 25

Grupper på tre dyr eksperimentelt inficeret med fåremave-ormen Haemonchus contortus behandles ni dage efter infektionen med en enkelt oral dosis af de i det følgende angivne forbindelser i form af en vandig suspension i en 2 pro-30 cents methylcellulose i de ligeledes angiven doser. Værtsdyrene slås ihjel en dag senere, og maven undersøges for tilstedeværelse af orme. Det fundne antal sammenlignes med antallet for tilbageholdte grupper og ubehandlede kontrolgrupper, og effektiviteten udtrykkes som procentvis reduktion .

4 146016

Forbindelse Dosis Gennemsnit- Procentvis ligt antal reduktion orme 3-nitro~5-brom- 12,5 mg/kg 27 58 5 3'-chlor-4'-(p- chlor-phenoxy)-sa- 50,0 mg/kg 0 100 licylanilid 3-brom-5-nitro- 12,5 mg/kg 43 33 oMot^enoxyfea- 50’° «9/kg 18 72 licylanilid 200,0 mg/kg 0 100 10

Kontrolgruppe 10 63

Kontrolgruppe 20 65

Kontrolgruppe 30 60 15

EKSEMPEL C

Får eksperimentelt inficeret med ikke-kønsmodne F. hepa-tica behandles med de i det følgende angivne forbindelser 20 i de ligeledes angivne mængder. Behandlingen foretages o-ralt fire uger efter infektion, dvs. på et tidspunkt, hvor leverikterne er på et ikke-kønsmodent stadium, under anvendelse af gelatinekapsler indeholdende lægemidler. Dyrene slås ihjel ca. ni uger efter behandling, og deres galde-25 gange og lever undersøges for tilstedeværelse af levende eller døde ikter. Resultaterne er sammenlignet med resultater opnået på kontrolgrupper, der ikke modtog nogen me-dikation: 5 146016 Lægemiddel Dosis Får Legems- Leverikte nr. vægt kg. Levende Døde 3.5- dibrom- 20 mg/kg 210 29 00 3'-chlor-4'- 228 35 0 66 (p-chlorphe- 197 36 0 49 5 noxy)-salicy- 217 38 0 34 lanilid 220 30 00 181 31 1 30 209 33 0 26 180 34 10 0 40 mg/kg 187 31 0 46 203 33 0 26 1U 176 35 0 12 198 36 0 57 179 38 0 26 160 39 0 25 154 40 08 166 41 00 15 3,5-dibrom- 100 mg/kg 226 39 17 10 4'-(p-brom- 178 40 0 0 phenoxy)-sa-licylanilid

Kontrol 121 47 0 105 31 0 20 192 O*0 208 6 0

Som det fremgår af ovennævnte tabel reducerer begge forbindelserne i væsentlig grad antallet af levende ikter ved behandlingen af dyr i sammenligning med de kontroldyr, i hvil-25 ke ikten florerer. Det vil bemærkes, at virkningen opnås på ikke-kønsmodne ikter, som er yderst resistente og praktisk taget ikke-responsive for kemoterapeutika.

EKSEMPEL 1 30 - 3.5- dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

Dette eksempel illustrerer den generelle proces til dannelse af salicylaniliderne, hvorved Q i formel I er i para-35 6 1460 16 stilling til aminonitrogenatomet.

a. 2-chlor-4-nitrophenyl-p-chlorphenylether.

5 En blanding af 108 g (0,842 mol) p-chlorphenol, og 58 g kaliumhydroxid omrøres mekanisk i en 1-liter 3-halset kolbe, der er udstyret med termometer, indtil en homogen opløsning er dannet. I dette tidsrum, ca. 10 minutter, stiger temperaturen til ca 90 °C. Derpå tilsættes 90 g af en 173 g 10 (0,901 mol) portion af 3,4-dichlor-dinitrobenzen, og tempe raturen hæves forsigtigt til ca. 120 °C. En exoterm reaktion begynder, hvorved temperaturen af reaktionsblandingen stiger til 150 °C. Temperaturen falder ved henstand til 120 °C, og de resterende 83 g dichlornitrobenzen tilsættes.

15 Blandingen opvarmes langsomt til 130 °C, den exoterme reaktion sætter igen ind, hvorved temperaturen stiger til ca.

150 °C. Reaktionsmassen afkøles til 110 °C, hvorefter 250 ml vand tilsættes hurtigt under kratig omrøring til dannelse af et krystallinsk bundfald. Blandingen filtreres, vaskes 20 med vand, og det faste stof opløses i 800 ml kogende ethanol. Opløsningen inddampes, indtil krystallisation starter. Etheren fås som gule krystaller, 142 g, smp: 105 - 107 °C.

Ved omkrystallisation af kogende ethanol fås 136 g 2-chlor- 4-nitrophenyl-p-chlorphenylether, smp: 106 - 108 °C.

25 b. 4-amino-2-chlorpheny1-p-chlorphenylether.

De i trin a dannede 136 mg 2-chlor-4-nitrophenyl-p-chlor- phenylether hydrogeneres ved stuetemperatur og et hydro-30 , 2 gentryk pa 2,8 kg/cm i 800 ml ethanol med 4 teskefulde Raney-nikkel, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget (8 timer).

katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes fuldstændigt under højt vakuum, hvorved fås 132 g brun o- 7 UB016 lie, som stivner til et gråt stof, smp: 72 - 74 °C. Dette anvendes uden yderligere behandling til næste trin.

c. 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

5 62,3 g (0,243 mol) 4-amino-2-chlorphenyl-p-chlorphenyl-ether og 72,5 g (0,245 mol) 3,5-dibrom-salicylsyre suspenderes i 725 ml chlorbenzen og omrøres mekanisk. 8,6 ml phosphortrichlorid tilsættes i en langsom strøm. Blandingen opvarmes til kogning i 3 timer, filtreres varm og inddampes i vakuum til ca. 450 ml. Der dannes en tyk opslæmning* der henstilles ved stuetemperatur, ældes i 2 timer, filtreres og vaskes med petroleumbenzin. Efter tørring i vakuum ved ^ 50 °C i 24 timer fås 98 g urent produkt, smp: 163 - 165 “C:

Ved omkrystallisation af en blanding af benzen og petroleumbenzin, fås 85 g rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy )-salicylanilid, smp: 164 - 166 °C.

2o EKSEMPLER 2-5

En i eksempel 1 angiven fremgansmåde følges ved anvendelse af ækvivalente mængder p-chlornitrobenzen i stedet for 3,4-dichlornitrobenzen i trin a med phenolerne, som er an-25 givet i nedennævnte tabel til dannelse af den tilsvarende ether, som derefter reduceres i overensstemmelse med trin b til dannelse af aminforbindelsen, som er anført i tabellen.

Denne aminforbindelse omsættes med 3,5-dibromsalicylsyre i overensstemmelse med trin c til dannelse af det anførte 30 salicylanilid.

8 146016

Eksempel Phenol- Ether Salicylanilid Smeltepunkt

forbindelse DC

2 phenol 4-amino- 3,5-dibrom-41 - phenyl- phenoxysali- 5 phenyle- cylanilid ther 152 - 153 3 m-trifluor- 4-amino- 3,5-dibrom-4'- methylphe-- phenyl-m- (m-trifluor- nol trifluor- methylpheno-

Tn methylphe- xy)-salicyla- nylether nilid 115 - 117 4 cyano- 4-amino- 3,5-dibrom- phenol phenyl-p- 41 -(p-cyanphe- cyanphe- noxy)-salicyla- nylether nilid 225 - 227 15 5 p-nitro- 4-amino- 3,5-dibrom- phenol phenyl-p- 4'-(p-nitro- nitrophe- phenoxy)-sali- nylether cylanilid 214 - 216 20

Hvis ovennævnte fremgangsmåde gentages, idet der i stedet for de beskrevne phenoler anvendes de tilsvarende thiophe-noler, fås de tilsvarende thioethere, som omdannes til de tilsvarende phenylthiosalicylanilider.

25 EKSEMPLER 6-16 3,5-dibrom-3,-chlor-4'-(p-chlor-m-methylphenoxy)-salicylanilid.

30

En blanding af 45 g (0,17 mol) 4-amino-2,4'-dichlor-3'-methylbiphenylether, 48,6 g 3,5-dibromsalicylsyre (0,17 mol) og 6,1 ml (0,07 mol) phosphortrichlorid i 1000 ml chlorbenzen omrøres og koges i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreres varmt gennem et sintret glasfilter. Filtratet inddampes på dampbad under et vakuum på 15 til 20 mmHg.

146016 9

Inddampningsresten omkrystalliseres af benzen, hvorved fås 33 g 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlor-m-methylphenoxy)-sali-cylanilid, smp: 173 -174 °C.

3 Når ovennævnte fremgangsmåde gentages med ækvivalente mængder af nedennævnte ether i stedet for 4-amino-2,4'-dichlor-3'-methylbiphenylether, fås følgende salicylanilider.

Eksem- Ether Salicylanilid Smeltepunkt

10 pel___°C

7 4-aminophenyl-p- 3,5-dibrom-4'-(p- 172 - 173 bromphenylether bromphenoxy)-salicylanilid 8 4-aminophenyl-p- 3,5-dibrom-4'-(p- 166 - 168 chlorphenylether chlorphenoxy)-sali- 15 cylanilid 9 4-aminophenyl-o- 3,5-dibrom-41 -(o- 161 -.162 chlorphenylether chlorphenoxy) - salicylanilid 10 4-aminophenyl-o- 3,5-dibrom-4'-(o- 170 - 171 bromphenylether bromphenoxy)-sali- 20 cylanilid 11 4-amino-2-chlor- 3,5-dibrom-3'-chlor- 148 - 149 diphenylether 4'-phenoxy-salicyl- anilid 12 4-aminophenyl-m- 3,5-dibrom-4'-(m- 158 - 160 bromphenylether bromphenoxy)-sali- 25 cylanilid 13 4-aminophenyl-p- 3,5-dibrom-41 -(p- 129 - 130 fluorphenylether fluorphenoxy)-sa- licylanilid 14 4-amino-2-tri- 3,5-dibrom-31 -tri- 85 - 87 fluor-methylphe- fluormethyl-4'-(p- (etherat) nyl-p-chlorphe- chlorphenoxy)-sali- 30 nylether cylanilid 15 4-aminophenyl-m- 3,5-dibrom-4'-(m-me- 149 - 150 methyl-p-chlor- thyl-p-chlorphé- phenylether noxy)-salicylanilid 16 4-amino-2-me- 3,5-dibrom-3'-metho- 183 - 184 thoxy-phenyl-m,p- xy-4'-(m,p-dichlor- dichlor-phenyl- phenoxy )-salicyl- 5 ether anilid 146016 ίο

De i eksemplerne 7 — 16 anvendte ethere fremstilles ifølge eksempel 1 a og b og eksempel 2, idet der anvendes ækvivalente mængder af den pågældende halogennitrobenzen og substitueret phenol i stedet for henholdsvis 3,4-dichlor-5 nitrobenzen og p-chlorphenol. De tilsvarende thioethere kan anvendes til fremstilling af phtnylthio-salicylaniliderne.

EKSEMPLER 17 - 21 3,3',5-trichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 25,4 g (0,1 mol) 4-amino-2,4-dichlorbiphe-10 nylether, 20,7 g (0,1 mol) 3,5-dichlorsalicylsyre og 3,5 ml phosphortrichlorid i 300 ml chlorbenzen omrøres og koges i 3 timer. Den filtreres, og filtratet afkøles på isbad i 3 timer. De dannede krystaller filtreres og vaskes med petroleumbenzin, hvorved fås 32 g produkt, smp.s 159 - 162 °C.

15 Det omkrystalliseres 3 gange af benzen, hvorved fås 16,1 g 3,3',5-trichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid,smp.: 161,5 - 162,5 °C.

Ovennævnte fremgangsmåde gentages med ækvivalente mængder af nedennævnte reagens til dannelse af de angivne salicyl-20 anilider:

Eksem- Salicylsyrefor- Ether- Salicylanilid Smelte-

pel bindelse forbindelse punkt °C

18 3-bromsalicyl- 4-amino-2- 3-brom-3'- 201 - 202 syre chlorphe- chlor-4'- (p- nyl-p-chlor-chlorphenoxy)-phenylether salicylanilid 19 3,5,6-tri-brom- 4-amino-2- 3,5,6-tribrom- 234 - 235 salicylsyre chlorphenyl-3'-chlor-4'- p-chlor- (p-chlorphe- phenylether noxy)-salicyl- anilid 20 3,5,6-trichlor- 4-amino-2- 3,5,6-trichlor-211 -212 salicylsyre chlorphenyl-3'-chlor-4'- p-chlorphe- (p-chlorphe- nylether noxy)-salicyl anilid 21 3,5-dibrom-6- 4-amino-2- 3,5-dibrom-6- 202 (dek.) hydroxy-salicyl- chlorphenyl-hydroxy-3'-chlor- syre p-chlor-m- 4'-(p-chlor-m- methylphe- methylphenoxy)- nylether salicylanilid 146016 11 EKSEMPEL 22 4-amino-4'-fluordiphenylsulfid.

En opløsning af 30 g 4-fluor-41-nitrophenylsulfid i 300 ml ethanol reduceres ved stuetemperatur med hydrogen og 2,5 g Raney-nikkel-katalysator under et tryk på 2,8 kg/cm . Efter at den teoretiske mængde hydrogen er absorberet frafiltre-res katalysatoren, og filtratet inddampes i vakuum til en 10 olie, som stivner ved henstand. Efter pulverisering af det faste stof i en morter og vask med petroleumbenzin, fås 24 g praktisk taget rent 4-amino-4'-fluordiphenylsulfid, smp: 63 - 65 °C.

15 EKSEMPEL 23 3.5- dibrom-4'-(p-fluorphenylthio)-salicylanilid.

2o En blanding af 24,3 g 4-amino-4'-fluordiphenylsulfid, 32,8 g 3,5-dibrom-salicylsyre og 3,9 ml phosphortrichlorid i 340 ml chlorbenzen koges i 3 timer. Blandingen filtreres i varm tilstand, og filtratet inddampes til lille rumfang, indtil der sker en udkrystallisation. 50 ml petroleumbenzin til-25 sættes til afslutning af krystallisationen. Ved omkrystallisation af det urene produkt af methanol fås 43 g 3,5-di-brom-4' - (p-fluorphenylthio)-salicylanilid., smp: 154 - 157 °C.

EKSEMPEL 24 30 3.5- diiod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 31,0 g 4-amino-2,41-dichlorbiphenylether, 47,4 g 3,5-diiodsalicylsyre og 4,3 ml phosphortrichlorid 35 i 235 ml chlorbenzen koges i 3 timer. Den varme opløsning dekanteres fra en uopløselig remanens, og det urene produkt udskilles af opløsningen ved afkøling til stuetemperatur.

12 146016

Ved omkrystallisation af benzen fås 27,8 g 3,5-diiod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 168 - 170 °C.

EKSEMPEL 25 3,3',5-tribrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid.

5 En blanding af 18,4 g (0,0534 mol) 4-amino-2,4'-dibrombi-phenylether, 15,8 g (0,053 mol) 3,5-dibromsalicylsyre og 1,82 ml phosphortrichlorid i 150 ml chlorbenzen omrøres og koges i 3 timer. Den filtreres warm, og filtratet afkøles til stuetemperatur i 17 timer. Der dannes grønne krystaller, 10 som filtreres. Filtratet vaskes med 2,5 N saltsyre (25 ml) og 25 ml mættet natriumchloridopløsning. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfatopløsning, inddampes til en fast masse, som forenes med den første portion krystaller. Produktet omkrystalliseres to gange af benzen, behandles med 15 aktive kul og omkrystalliseres fire gange af benzen til dannelse af 12 g 3,3',5-tribrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylani-lid, smp.: 185 - 186 °C.

EKSEMPEL 26 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid.

20 En blanding af 38,2 g (0,132 mol) 4-amino-2,2’,4-trichlor-biphenylether, 39,1 g (0,132 mol) 3,5-dibromsalicylsyre og 4,5 ml phosphortrichlorid i 350 ml chlorbenzen omrøres og koges i 3 timer. Den filtreres varm, og filtratet afkøles til stuetemperatur i 2 timer. Derved fås hvide krystaller 25 (40 g)j som omkrystalliseres 3 gange af benzen og 2 gange af ethanol, hvorved fås 23,9 g 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 149 - 151 °C.

146016 13 EKSEMPEL 27 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid.

5 En blanding af 37,5 g (0,13 mol) 4-amino-2,3',4'-trichlorbi-phenylether, 37,2 g (0,13 mol) 3,5-dibromsalicylsyre og 4,4 ml phosphortrichlorid i 400 ml chlorbenzen omrøres og koges i 3 timer. Den filtreres varm, og filtratet afkøles til dannelse af hvide krystaller. De omkrystalliseres 2 lø gange med benzen, hvorved fås 32 g 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 193,5 - 194,5 °C.

EKSEMPEL 28 15 5-brom-3-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 33,3 g, (0,132 mol), 4-amino-2,4'-dichlor-biphenylether 34,4 g (0,132 mol) 5-brom-3-nitro-salicylsyre og 4,5 ml (0,0513 mol) phosphortrichlorid i 350 ml chlorben-20 zen omrøres og koges i 3 timer i en 1-liter kolbe. Blandingen filtreres varm, og filtratet henstilles til afkøling og inddampes til en mørk olie. 25 ml benzen tilsættes, og blandingen henstilles i 17 timer. Krystallerne frafiltre-res og vaskes to gange med benzen over en sintret glasfil-25 terdigel. De omkrystalliseres en gang af ethanol og opløses dernæst i 75 ml dimethylformamid og 25 ml vand, hvortil der er sat 250 ml ethanol. Der opvarmes, indtil der er opnået en klar opløsning. Denne afkøles langsomt til stuetemperatur og derefter på is, indtil krystallisationen er af-30 sluttet. Krystallerne frafiltreres, vaskes med ethanol og tørres i vakuum ved 50 °C, hvorved fås 42,0 g 5-brom-3-ni-tro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 150 -152 °C.

14 146016

Ved anvendelse af ækvivalente mængder 5-nitro-salicylsyre eller 3-brom-5-nitro-salicylsyre i stedet for 5-brom-tro-salicylsyre ved ovennævnte fremgangsmåde dannes henholdsvis 5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid 5 (smp: 200 - 202 DC) eller 3-brom-5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid (smp: 213 - 214 °C).

EKSEMPEL 29 10 3,5-dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

Hette eksempel illustrerer fremstillingen af salicylanili-der, hvor Q i formel I er i meta-stilling til amid-nitrogenet. Eksempel 1 a og b gentages til dannelse af 4-amino-15 2-chlorphenyl-p-chlorphenylether. Den således dannede ether (10 g) acetyleres med 10 ml benzen og 6,5 ml eddikesyre ved omrøring ved stuetemperatur i 15 minutter. Der afkøles, og produktet henstilles til krystallisation. Ved filtrering fås 12 g 4-acetylamino-2,41-dichlorbiphenylether, smp: 142 20 - 143 °C. 10 g af dette produkt suspenderes i 100 ml eddi- kesyrehydrid og afkøles til 0 °C. Det nitreres dernæst ved tildrypning af en opløsning af 5,35 ml koncentreret salpetersyre og 1,78 ml eddikesyreanhydrid under kraftig omrøring, medens temper at· u-r en opretholdes ved 0 °C. Efter at til-25 sætningen er afsluttet omrøres i yderligere 1 time ved 0 °C. Blandingen hældes derefter i 100 ml isvand, og produktet bringes til at udkrystallisere. Ved filtrering fås 6,6 g 4-acetylamino-2,4'-dichlor-5-nitrobiphenylether, smp: 132 -136 °C. Dette omkrystalliseres 2 gange af ethanol, hvorved 30 fås 4 g med et smeltepunkt på 145 - 146 °C. 1 g af den dannede nitro-forbindelse koges i 10 ml ethanol på dampbad. En opløsning af 0,75 g kaliumhydroxid i 2 ml vand tilsættes. Den opvarmes i 15 minutter på dampbad. Pro-35 duktet udkrystalliserer ved stuetemperatur, filtreres og vaskes med 30 % vandig ethanol, hvorved fås 750 mg 4-ami- 146016 15 no-2,41-dichlor-5-nitrobiphenylether, smp: 186 - 188 °C.

En opløsning af 0,6 g af ovennævnte produkt i 75 ml ethanol og 3,2 ml koncentreret svovlsyre koges under kraftig omrø-5 ring. Til den dannede opløsning sættes en opløsning af 3,05 g natriumnitrat i 7 ml vand så hurtigt, som det er muligt af hensyn til gasudviklingen. Kogningen fortsættes i 1 time efter st tilsætningen er afsluttet. Reaktionsblandingen filtreres varm, og filtratet inddampes i vakuum til ca. 25 10 ml. Det fortyndes dernæst med vand, indtil krystallisationen sætter ind. 2,4'-dichlor-5-nitro-biphenyletheren omkrystalliseres af ethanol, derefter af petroleumbenzin-ether til et smeltepunkt på 93 °C. Produktet hydrogeneres ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 b. Den således dannede u-15 rene 5-amino-2,4'-dichlorbiphenylether anvendes uden rensning i næste trin. .

En blanding af 9 g af ovenævnte amin, 12,6 g 3,5-dibrom-sali-cylsyre og 1,45 ml phosphortrichlorid i 150 ml chlorbenzen 20 omrøres og koges i 3 timer. Den filtreres varm og inddampes. Den olieagtige remanens omkrystalliseres af benzen og omkrystalliseres af vandig ethanol, hvorved fås 11 g 3,5-dibrom-4'-chlor-3,-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 165 - 167 "C.

25 Når ovennævnte fremgangsmåde gentages under anvendelse af ækvivalente mængder af nedennævnte phenolforbindelser eller phenylthioforbindelser i stedet for p-chlorphenol, og når der anvendes ækvivalente mængder halogennitrobenzener, der 30 er beskrevet i det efterfølgende, i stedet for 3,4-dichlor-nitrobenzen, fås det tilsvarende salicylanilid med Q i formel I knyttet til meta-stillingen af amid-nitrogenatomet.

EKSEMPEL 30 35 - 3,5-dibrom-4'-(p-brombenzensulfonyl)-salicylanilid.

16 146016

En blanding af 28,2 g 4-amino-4'-brombiphenylsulfon, 25,8 g 5.5- dibrom-salicylsyre og 2,5 ml phosphortrichlorid i 300 ml chlorbenzen koges under kraftig omrøring i 3 timer. Den varme opløsning filtreres og inddampes, indtil krystallisa- 3 tionen sætter igang. Krystallerne filtreres og omkrystalliseres af dimethylformamid, hvorved fås 47 g 3,5-dibrom-4 '-(p-brombenzensulfonyl)-salicylanilid, smp: 283 - 285 °C, dekomp.

10 Når ovennævnte fremgangsmåde gentages med ækvivalente mængder af ovennævnte salicylsyre-forbindelser i stedet for 3.5- dibromsalicylsyre, fås det tilsvarende benzen-sulfonyl-salicylanilid.

15 De tilsvarende sulfinyl-forbindelser fås ved at gentage o-vennævnte fremgangsmåde under anvendelse af biphenylsul-foxid i stedet for biphenylsulfonen.

EKSEMPEL 51 20 3.5- dibrom-4'-benzoyl-salicylanilid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 c følges under anvendelse af 4-amino-benzophenon i stedet for 4-amino-2-chlorphe-25 nylether til dannelse af 3,5-dibrom-4'-benzoyl-salicylanilid, smp: 220 - 222 °C.

EKSEMPEL 32 30 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorbenzyloxy)-salicylanilid.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 c følges under anvendelse af m-chlor-p-(p-chlorbenzyloxy)-anilin i stedet for 4-ami-no-2-chlorphenyl-p-chlorphenylether til dannelse af 3,5-35 dibrom-3'-chlor-41 -(p-chlorbenzyloxy)-salicylanilid, smp: 208 - 209 °C.

17 EKSEMPEL 33 146016 3.5- dibrom-4,-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

5 En opløsning af 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dibrom-salicylsyre i 400 ml methanol-fri dimethyl formamid behandles med 7 g (0,1 mol) kaliummethoxid. Kaliumsaltet behandles dernæst med 100 ml 1 mol svovltrioxid i dimethylformamid ved 15 -20 °C. Efter henstand i 10 minutter behandles denne blanding 10 med 25,4 g (0,1 mol) 3-p-chlorphenoxy-4-chloranilin, og den dannede opløsning henstilles ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningen fortyndes med 4 rumfang vand, og bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med vand. Det urene produkt opløses i 300 ml benzen og renses og tørres ved a-15 zeotropisk destillation. Ved omkrystallisation af benzen fås rent 3,5-dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 167 - 169 °C.

EKSEMPEL 34 20 3.5- dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En opløsning af 2,96 g (0,01 mol) 3,5-dibromsalicylsyre og 1,01 g (0,01 mol) triethylamin i 20 ml tørt acetonitril sæt-25 tes ved 0 - 20 °C til 2,53 g (0,01 mol) N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat i 20 ml acetonitril. Blandingen omrøres, indtil en klar opløsning er dannet, og der tilsættes en opløsning af 2,54 g (0,01 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin og 1,01 g (0,01 mol) triethylamin i 20 ml tørt ace-30 tonitril ved 0-20 °C. Blandingen omrøres i 15 - 20 timer, hvorefter opløsningen inddampes. Remanensen udrives med vand, og det urene produkt opsamles ved filtrerina. Ved omkrvs-tallisation af benzenpetroleumsnaphtha fås rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 164 - 166 °C.

EKSEMPEL 35 18 146016 5-brom-3-nitro-3,-chlor-4'-(p-chlorpherioxy)-salicylanilid.

5 2,62 g (0,01 mol) 3-nitro-5-brom-salicylsyre koges med 25 ml thionylchlorid i 2 timer. Overskud af thionylchlorid af-destilleres ved atmosfærisk tryk, remanensen skylles to gange med benzen og omrøres dernæst i 2 timer med en ether-opløsning af ammoniak. Overskud af ether og ammoniak afde-10 stilleres ved atmosfærisk tryk. Remanensen opløses i 25 ml chloroform, og der tilsættes 0,68 g (0,01 mol) bortrifluor-etherat. Chloroformen afdampes, og remanensen opløses i 75 ml chlorbenzen. 2,54 g (0,01 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphen-oxy)-anilin sættes til chlorbenzen-opløsningen af bortri-15 fluorid-amid-komplekset, og blandingen opvarmes på dampbad i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med vand og inddampes i vakuum til ca. 30 ml. Den dannede tykke opslæmning filtreres og vaskes med petroleumsnaphtha.. Ued omkrystallisation af ethanol fås rent 5-brom-3-nitro-3'-20 chlor-41-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 150 - 152 °C.

EKSEMPEL 36 3,5-dibrom-3'-chlor-4,-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

25 - 72,5 g (0,25 mol) 3,5-dibrom-salicylsyre koges med 55 ml thionylchlorid i 2 timer i 350 ml benzen. Benzenet og overskud af thionylchlorid afdampes i vakuum, og remanensen gen-opløses i 80 ml benzen. Denne benzenopløsning sættes dernæst i løbet af 10 minutter under kraftig omrøring til en opløsning af 62,3 g (0,245 mol) 4-amino-2-chlorphenyl-p-chlor-phenylether i 250 ml 15 % natriumhydroxid. Reaktionsblandingen omrøres i 60 minutter efter tilsætning af syrechlo-ridet er afsluttet. Opløsningens pH-værdi indstilles på 6, og det urene produkt udskilles af opløsningen. Ued omkrystallisation af benzenpetroleumsnahptha, fås rent 3,5-di- 1460 ΐ 6 19 brom-31-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 164 -166 °C.

EKSEMPEL 37 5 3-nitro-3-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En opløsning af 9,2 g (0,1 mol) N-methy1-acetimidylchlorid i 150 ml toluen behandles ved -10 °C med 26,2 g (0,1 mol) 3-nitro-5-brom-salicylsyre. Reaktionsblandingen opvarmes til 25 - 30 °C, og 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-p-chlorphenoxy-anilin tilsættes. Reaktionsblandingen henstilles i 20 minutter ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes til 80 °C i 30 minutter. Det urene produkt udkrystalli-15 seres ved fortynding med methanol. Ved omkrystallisation af acetone-methanol fås rent 3-nitro-5-brom-31-chlor-4' -(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 149 - 150 °C.

EKSEMPEL 38 20 3-nitro-5-brom-31-chlor-4’-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 26,2 g (0,1 mol) 3-nitro-5-brom-salicylsyre og 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-p-chlorphenoxy-anilin i 400 25 ml toluen koges under omrøring. Det ved dannelsen af amidet frigjorte vand fjernes ved azeotropisk destillation i løbet af 12 timer. Reaktionsblandingen inddampes til 100 ml, og produktet udskilles af opløsningen ved afkøling.

Det urene produkt opsamles ved filtrering og vaskes med 30 toluen. Ved omkrystallisation af acetone-methanol fås rent 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 149 - 150 °C.

Når der ved ovennævnte reaktion anvendes enten phenyl-3-ni-35 tro-5-brom-salicylat, methyl-3-nitro-5-brom-salicylat, phenyl-3-nitro-5-brom-thiol-salicylat, 3-nitro-5-brom-thiolsalicylsyre eller 3-nitro-5-bromsalicylethylcarbamat 20 146016 i stedet for 3-nitro-5-bromsalicylsyre, fås det identiske produkt, dus. 3-nitro-5-brom-31-chlor-4*-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

5 EKSEMPEL 39 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicyanilid.

En suspension af 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dibrom-salicylsyre i: 10 300 ml tetrahydrofuran afkøles til -10 °C under omrøring og behandles samtidig med 10,1 g (0,1 mol) triethylamin og 10,8 g (0,1 mol) ethylchlorformiat. Opløsningen omrøres i 30 minutter ved -10 °C, hvorefter 25,4 g (0,1 moi) 3-chlor- 4-(p-chlorphenoxy)-anilin tilsættes, og reaktionsblandingen 15 henstilles ved stuetemperatur. Blandingen inddampes til 1/10 rumfang, og produktet opsamles ved filtrering og vaskes med tetrahydrofuran og vand. Efter tørring i vakuum fås rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 173 - 175 °C.

20

Ovennævnte reaktion kan også udføres ved anvendelse af me-thylchlorformiat eller. p,henylchlorformiat i stedet for ethylchlorformiat.

25 EKSEMPEL '40 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 50 g 3-nitro-5-bromsalicylsyre og 200 ml 30 thionylchlorid koges, indtil udviklingen af h.ydrogenchlo-rid er ophørt. Blandingen filtreres, og inddampes til en olie. Efter skylning med p-dioxan i vakuum omrøres det urene syrechlorid med 400 ml dioxan ved stuetemperatur. En koncentreret vandig opløsning indeholdende 65 g natriumazid sæt-35 tes hurtigt til syrechloridet. Reaktionsblandingen henstilles i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes 146016 21 til lille rumfang, og remanensen vaskes med vand på en tragt. Det urene azid lufttørres og behandles dernæst med 48 g 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin i 300 ml chlorben-zen ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen henstilles i 3 17 timer, hvorefter udfældningen af produktet indledes ved tilsætning af ethanol. Derved fås efter filtrering og tørring rent 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-sali-cylanilid, smp: 148 - 150 °C.

10 EKSEMPEL 41 5-brom-3-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

3,33 g (0,013 mol) 4-amino-2,4'-dichlorphenylether og 3,40 g 15 5-brom-3-nitro-salicylsyre i 15 ml triethylphosphit opvarmes med 1,2 g ethyldichlorphosphit i 1 time på dampbad. Reaktionsblandingen hældes dernæst i vand, og det urene produkt udfældes af opløsningen. Ved omkrystallisation af di-methylformamid/ethanol/vand 3:10:1 fås 0,8 g 5-brom-3-ni-20 tro-3 '-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 150 -152 °C.

Ovennævnte reaktion kan også udføres ved anvendelse af en ækvivalent mængde tetraethylpyrophosphit eller diethyl-25 chlorphosphit i stedet for ethyldichlorphosphit.

EKSEMPEL 42 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

30

En blanding af 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dibrom-salicylsyre og 16,2 g (0,1 mol) N,N1-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahy-drofuran henstilles i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin 35 tilsættes. Reaktionsblandingen henstilles i 17 timer, hvorefter opløsningen inddampes i vakuum. Remanensen udrives 22 146016 med kold 1 N saltsyre, filtreres, vaskes med 1 N saltsyre og vand og lufttørres. Ued omkrystallisation af benzen fås rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 174 - 175 °C.

5 EKSEMPEL 43 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En suspension af 26,2 g (0,1 mol) 3-nitro-5-brom-salicyl-syre og 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin i 150 ml ethylacetat behandles med 21 g ethoxyacetylen. Blandingen koges i 2 timer, hvorefter overskud af ethoxyacetylen og ethylacetat fradestilleres. Remanensen omkrys-15 talliseres af acetone-methanol, hvorved fås rent 3-nitro- 5-brom-3'-chlor-41-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 148 - 151 °C.

EKSEMPEL 44 20 - 3,5-dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

2,1 g (10 mmol) dicyclohexylcarbodiimid sættes under omrøring til en blanding af 2,96 g (10 mmol) 3,5-dibromsalicyl-25 Syre og 2,54 g (10 mmol) 4-chlor-3-(p-chlorphenoxy)-ani-lin. Blandingen henstilles ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes til 50 °C, og di-cyclohexyl-urinstoffet frafiltreres. Produktet udkrystalliserer ved afkøling af benzen-filtratet. Ued omkrystalli-5^ sation af benzen fås rent 3,5-dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlor-phenoxy)-salicylanilid, smp: 168 - 169 °C.

EKSEMPEL 45 55 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

12 g (0,1 mol) bortrichlorid sættes til en opløsning af 146016 23 76,2 g (0,3 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin og 35 g (0,3 mol) triethylamin i 1 liter benzen. Reaktionsblandingen henstilles ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter aminoboranet udfældes ved tilsætning af petroleumsether. 29,6 5 g (0,1 mol) 3,5-dibromsalicylsyre og 7,7 g (0,1 mol) amino-boran suspenderes i 400 ml benzen, og blandingen koges i 10 minutter. Reaktionsblandingen afkøles dernæst til 40 °C og vaskes med 100 ml 0,1 N saltsyre og vand. Opløsningen inddampes til lille rumfang, og produktet udkrystalliserer 10 ved stuetemperatur. Ved omkrystallisation af benzen fås rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp 171 - 173 °C.

EKSEMPEL 46 15 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

En blanding af 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin og 25,8 g (0,1 mol) tetraethylpyrophosphit i 220 ml 20 diethylphosphit opvarmes på dampbad i 1,5 timer. 26,2 g (0,1 mol) og 3-nitro-5-brom-salicylsyre tilsættes, og opvarmningen fortsættes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og produktet udfældes ved tilsætning af 1 liter vand.

Ved omkrystallisation af acetone-methanol fås rent 3-nitro-25 5-brom-3'-chlor-41-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 149 - 150 °C.

EKSEMPEL 47 30 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

Til en opløsning af 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy )-anilin i 150 ml o-dichlorbenzen sættes 10,1 g (0,1 mol) triethylamin og derefter 5,11 g (0,03 mol) phosphoroxy-35 chlorid under afkøling. Blandingen omrøres i 20 minutter ved 20 - 25 °C, hvorefter 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dibromsali- 24 146016 cylsyre tilsættes, og den dannede opløsning koges i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Tørringsmidlet frafiltreres, og produktet udfældes ved tilsætning af n-hexan. Ved omkry-5 stallisation af benzen fås 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlor-phenoxy)-salicylanilid, smp: 173 - 175 °C.

EKSEMPEL 48 10 3,5-dibrom-41-chlor-31-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

Til en opløsning af 25,4 g (0,1 mol) 4-chlor-3-(p-chlorphe-noxy)-anilin i 20 ml o-dichlorbenzen sættes samtidig 10,1 g (0,1 mol) triethylamin og 8,2 g (0,05 mol) ethyldichlor-15 phosphat ved 0-50 °C. Blandingen bringes gradvis til stuetemperatur og henstilles i 2 timer, hvorefter 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dibromsalicylsyre tilsættes. Reaktionsblandingen koges i 4 timer ved 180 °C, hvorefter opløsningen inddampes i vakuum. Produktet udfældes ved tilsætning af 20 benzen og opsamles ved filtrering. Efter tørring fås rent 3,5-dibrom-4'-chlor-3,-(p-chlarphenoxy)-salicylanilid, smp: 168 - 169 °C.

Ved ovennævnte reaktion kan salicylanilidet også fås ved anvendelse af ethyldichlorphosphat i stedet for diethyl-25 chlorphosphat.

EKSEMPEL 49 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin opløses i 450 ml benzen, og til denne opløsning sættes under afkø-30 ling 17,5 g (0,1 mol) N-butyl-dichlorphosphit og 20,2 g (0,2 mol) triethylamin. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den afkøles til 10 °C, og det udfældede triethylamin-hydrohalogenid frafiltreres. Til ami-dophosphit-opløsningen sættes 26,2 g (0,1 mol) 3-nitro-5-35 bromsalicylsyre, og blandingen koges i 5 timer. Reaktions-blandingen afkøles og filtreres, og produktet omkrystalliseres ved tilsætning af 2 rumfang ethanol. Produktet opsam- 146016 25 les ved filtrering, og efter tørring fås rent 3-nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 148 -149 °C.

5 EKSEMPEL 50 3.5- dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

Til en opløsning af 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphe-10 noxy)-anilin i 180 ml xylen ved 0 - 5 °C sættes 7,4 g (0,05 mol) ethyldichlorphosphit. Reaktionsblandingen koges i 2 -3 timer, indtil udviklingen af hydrogenchlorid ophører.

29.6 g (0,1 mol) 3,5-dibromsalicylsyre tilsættes, og kogningen fortsættes i 4 timer. Opløsningen inddampes til 60 15 ml, og produktet omkrystalliseres ved tilsætning af 50 ml n-hexan. Ved omkrystallisation af benzen fås rent 3,5-di-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 172 -175 °C.

20 EKSEMPEL 51 3.5- dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

5.6 ml (0,06 mol) phosphortrichlorid sættes ved stuetempe-25 ratur til en opløsning af 32,5 g (0,13 mol) 3-chlor-4-(p- chlorphenoxy)-anilin i 400 ml chlorbenzen. Opløsningen henstilles i 10 minutter, hvorefter den koges i 4 timer, indtil alt hydrogenchlorid er frigjort. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, uopløseligt materiale frafiltreres og 30 det urene phosphorazo-mellemprodukt fås ved inddampning i vakuum. 5,54 g (18,7 mmol) 3,5-dibromsalicylsyre sættes til en opløsning af 5 g (9,4 mmol) phosphorazo-mellemproduktet i 50 ml chlorbenzen. Blandingen opvarmes til 110 °C i 2,5 timer, hvorefter den filtreres og inddampes til 40 ml. Pro-35 duktet krystalliserer ved afkøling og opsamles ved filtrering, og efter vask med kold chlorbenzen og petroleumse- 26 146016 ther fås rent 3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-sali-cylanilid, smp: 170 - 173 °C.

EKSEMPEL 52 5 3,5-dibrom-3'-chlor-4,-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

7,62 g (0,03 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin opvarmes til 150 - 180 °C i en nitrogenatmosfære med 0,27 .g (0,01 10 mol) fint fordelt aluminiummetal, indtil praktisk taget alt aluminium er forbrugt. Blandingen suspenderes i 75 ml chlor-benzen, og til denne suspension sættes under omrøring 2,96 g (0,01 mol) 3,5-dibromsalicylsyre i 25 ml chlorbenzen. Efter at den exoterme reaktion, der forløber, er ophørt, af-15 sluttes reaktionen ved kogning af blandingen i 1 time.

Blandingen afkøles og filtreres, og filtratet vaskes med fortyndet saltsyre til fjernelse af eventuelt ureageret a-min. Opløsningen inddampes dernæst i vakuum til ca. 50 ml, og den dannede tykke opslæmning filtreres og vaskes med 20 petr.oleumsnaphtha. Remanensen opløses i varm benzen, filtreres, og filtratet afkøles til stuetemperatur. Produktet udfældes ved tilsætning af petroleumsnaphtha, og efter filtrering og tørring fås 3,5-dibrom-31-chlor-4(p-chlorphe-noxy)-salicylanilid, smp: 171 - 172 °C.

25 EKSEMPEL 53 3-nitro-5-brom-31-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.

30 Ti2 en opløsning af 39,4 g (0,1 mol) bis-(2,4-dinitrophe-nyl)-carbonat i 200 ml ethylacetat sættes i løbet af 3 timer 25,4 g (0,1 mol) 3-chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin ved stuetemperatur. Carbamatet udfældes ved tilsætning af petro-leumsether og isoleres ved filtrering og vask med petroleums-55 ether. Carbamatet blandes med 26,2 g (0,1 mol) 3-nitro-5-brom-salicylsyre, og blandingen opvarmes til smeltning ved 115 °C i 55 minutter. Smelten opløses i 40 ml acetone, og 146016 27 produktet udkrystalliseres ved tilsætning af 180 ml methanol, hvorved fås efter filtrering og tørring rent 3-nitro- 5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, smp: 148 - 131 °C.

5 EKSEMPEL 54 2-acetoxy-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-3,5-dibrombenzanilid.

10 En blanding af 31,3 g (0,123 mol) 4-aminor2,4'-dichlorbiphe-nylether og 90 ml vandfri toluen koges under omrøring, og en opløsning af 43,7 g 2-acetoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid i 125 ml toluen tildryppes. Efter 6 timers kogning henstilles reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur og 15 inddampes derpå i vakuum til en brun olie. Denne optages i chloroform og vaskes med fortyndet saltsyre og fortyndet natriumbicarbonatopløsning og inddampes atter i vakuum til en brun olie. Denne omkrystalliseres af en benzen-petro-leumsbenzenblanding og omkrystalliseres derefter to gange 20 af isopropanol, hvorved fås 33,5 g 2-acetoxy-3'-chlor-4 ' -(p-chlorphenoxy)-3,5-dibrombenzanilid, smp: 147 - 148 °C.

EKSEMPEL 55 25 3,5-dibrom-3'-chlor-41-(p-brom-m-trifluormethylphenoxy)- salicylanilid.

Til en kogende opløsning af 0,925 g (0,00252 mol) 4-amino-4 '-brom-2-chlor-31-trifluormethylbiphenylether i 5 ml to-^ luen dryppes en opløsning af 0,899 g (0,00252 mol) 2-ace-toxy-3,5-dibrombenzoylchlorid i 5 ml toluen under kraftig omrøring. Når tilsætningen er afsluttet, fortsættes kogningen i ialt 6 timer. Blandingen henstilles i 17 timer til udkrystallisation, og krystallerne opsamles ved filtre-ring. Udbyttet er 0,800 g urent 2-acetoxy-3,5-dibrom-3'-chlor-41-(p-brom-m-trifluormethylphenoxy)-benzanilid. Det-

Claims

1460 1 6 te suspenderes i 9 ml ethanol og koges på dampbad. Til den kogende reaktionsblanding sættes en opløsning af 0,57 g kaliumhydroxid i 3 ml vand. Der dannes straks en klar opløsning. I endnu varm tilstand gøres denne sur med koncen-5 treret saltsyre. Derved dannes et brunt bundfald, som opsamles ved filtrering og vaskes med vand. Bundfaldet om-krystalliseres flere gange af benzen-petroleumsbenzen.·, hvorved fås brune krystaller, smp: 165 -168 °C. Produktet om-krystalliseres af vandig ethanol til dannelse af krystaller, 10 der smelter ved 168 - 169 °C. P_a t_e n t_k_r_a_v_: Analogifremgangsmåde til fremstilling af salicylanilider med den almene formelϊ R1 OZ . R5 ^ A ^— CO-HH—R4 I /Λ R2 R3 hvori R^ og R2 er H, Cl, Br, F, I eller NO2, idet mindst én af dem er forskellig fra H, hvor R^ er H, Cl, Br, OH eller al-koxy med 1-5 C-atomer, Z er H eller acetyl, ét af symbolerne R^ og R^ betyder "Q-fVR8 R6 R7 og det andet af symbolerne R^ og R^ betyder H, Cl, Br, CF^ eller alkoxy med 1-5 C-atomer, hvor Q står for 0, S, SO2, CO eller O.CHz, Rfi er H, Br, eller Cl, R? er H, Br, Cl, CF? eller alkyl med højst 5 C-atomer, og Rg er H, F, Cl, Br, CN, N0Z eller alkyl med 1-5 C-atomer, idet mindst ét af symbo-