DK146067B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK146067B DK146067B DK471181A DK471181A DK146067B DK 146067 B DK146067 B DK 146067B DK 471181 A DK471181 A DK 471181A DK 471181 A DK471181 A DK 471181A DK 146067 B DK146067 B DK 146067B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- diamino
- compounds
- compound
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
o i 1-46067
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrimidinderi-vater med den i krav 1 anførte almene formel XI.
Engelsk patentskrift nr. 1.546.937 anfører bl.a., 5 at 2,4-diaminopyrimidinderivater med formlen NH2 aa 10 H2N^ w r hvor R er et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, X er en alkylengruppe med 1-10 carbonatomer, Y er et oxygeneller svovlatom eller en binding, og Ar er en eventuelt sub-15 stitueret arylgruppe, med undtagelse af at Ar-Y-X ikke er en benzylgruppe, når R er et hydrogenatom, eller disses pharma-ceutisk acceptable syreadditionssalte har antimikrobiel aktivitet, især antimalaria- og antibakteriel aktivitet. Det o-vennævnte engelske patentskrift nr. 1.546.937 anfører ligele-20 des, at "egnede Ar-grupper omfatter phenyl, naphthyl, anthra-nyl, phenanthryl og phenyl substitueret med 1-5 atomer eller grupper valgt blandt fluor, chlor, brom, lavere alkoxyl, lavere acyloxyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, Cg-cy cloalky 1, C5_g-cycloalkenyl eller lavere alkylthio. Som udtrykket "la-25 vere" anvendes her, betyder det, at gruppen indeholder op til 6 carbonatomer", og de følgende værdier for Ar forekommer i eksemplerne: cyclohexyl-chlor-phenyl, dichlorphenyl, naphthyl, phenanthryl, pentachlorphenyl, tetrachlorpheny1, trichlorphe-nyl, propenyl-brom-phenyl, bromphenyl, propenyl-methoxy-phe-30 nyl, trimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl, methoxyphenyl, ethyl-thiophenyl, phenyl og chlorphenyl.
Det engelske patentskrift nævner eller omtaler ikke biphenyl eller substitueret biphenyl som en mulig værdi for symbolet Ar nogetsteds, herunder eksempler og krav.
35 Det har nu overraskende vist sig, at beslægtet med hensyn til struktur med de millioner af forbindelser, der er omfattet, men ikke detaljeret beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.546.937, findes der en lille gruppe substituerede biphenyl- 2 Ο 1Λ 6 O 6 7 forbindelser, der har særlig fremragende anvendelighed som - anti-malariamidler.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidi-5 ner med formlen nh2 __ __.
HAL/°-(CH2>3-0-<f Vf VrZ II
X Jk 1 t*' ~ io h2n ^rx i 2 hvor R er en methyl- eller ethylgruppe, R er et brom- eller
O
chloratom, og R er et hydrogen-, chlor-, brom- eller iodatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med 15 op til 4 carbonatomer eller en cyano- eller trifluormethyl- gruppe.eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen II er langt mere aktive 2o som anti-malariamidler end de forbindelser, der især er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.546.937, og dette er særlig vigtigt over for stammer af malariainfektioner, der er resistente over for kendte anti-malariamidler. Forbindelserne med formlen II er også mindre toksiske end de fra ovennævnte 25 patentskrift kendte forbindelser. Denne overraskende fordel inden for malaria-behandlingsområdet er særlig bemærkelsesværdigt, fordi forbindelserne med formlen II har ingen eller kun lav aktivitet som antibakterielle midler. Det udgør faktisk endnu en fordel ved forbindelserne med formlen II, fordi for-30 bindeiser med anti-malaria-aktivitet almindeligvis indgives over et langt tidsrum af hensyn til deres profylaktiske virkning. Mange læger foretrækker ikke at give antibakterielle forbindelser over lasngere tidsrum på grund af risikoen for at udvikle resistente bakteriestammer. Forbindelserne med form-35 len II kan indgives kontinuerligt uden nogen risiko for at udvikle resistente bakteriestammer.
En særlig foretrukket forbindelse med formlen II udgør 2,4-diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-phenoxy/-propoxy]-6--methylpyrimidin med formlen 3 146067
O
NH« i-v r \
N Tf \ / \ / III
X il .w samt dennes pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
En anden foretrukket forbindelse med formlen II er 2,4-diami-no-5-[3-/2-brom-4-(4-bromphenyl)-phenoxy/-propoxy]-6-methyl-10 pyrimidin med formlen NH2 /J Λ / rt jX/o-(ch2)3-0-/ \m yBr , t y=y\=/ iv 15 CHo Br
H2N
samt dennes pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Ved udtrykket "pharmaceutisk acceptable syreaddi-20 tionssalte", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, skal forstås syreadditionssalte, hvis anioner er forholdsvis uskadelige for dyreorganismen, når de anvendes i terapeutiske doser, således at de gavnlige pharmaceutiske egenskaber hos stamforbindelserne med formlen II ikke ødelægges af bivirknin-25 ger, der skyldes disse anioner.
Egnede syreadditionssalte til anvendelse i pharmaceutiske præparater kan vælges blandt salte, der stammer fra uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, brombrinter, phospha-ter, sulphater og nitrater, og fra organiske syrer, f.eks.
30 oxalater, lactater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, propionater, succinater, fumarater, maleater, methylen--bis-3-hydroxynaphthoater, gentisater og di-p-toluoyltartrater.
Ved fremgangsmådes ifølge opfindelsen kan forbindelser med formlen II omdannes til syreadditionssalte deraf ved 35 kendte metoder, f.eks. ved omsætning med en passende syre opløst i et passende opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, efterfulgt, om nødvendigt, af afdampning af en del af eller alt opløsningsmidlet og opsamlig af det faste salt.
1Λ 6 O 6 7 4 Ο
Det er indlysende, at når der i beskrivelsen henvises til forbindelserne med formlen II, refereres der også, når sammenhængen gør det klart, til syreadditionssalte af forbindelserne med formlen II.
5 Ved udtrykket "kendte metoder", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, skal forstås metoder, der tidligere har været anvendt eller beskrevet i litteraturen.
Forbindelserne med formlen II fremstilles ifølge opfindelsen ved, at en 2,4-diamino-5-hydroxy-6-alkylpyrimidin med 10 formlen NH, uC“
15 H2M R
hvor R^ har den tidligere anførte betydning, eller et basisk salt deraf, f.eks. et alkalimetal-(f.eks. natrium- eller kalium-) salt omsættes med en biphenyloxypropylforbindelse med 20 formlen r4-(ch2)3o—R2
\_/ \_/ VI
25 R3/ hvor R4 er en syrerest af en reaktionsdygtig ester, f.eks.
et halogen-(såsom brom eller chlor)-atom eller en p-tolyl- 2 3 30 sulfonyl- eller methylsulfonylgruppe, og R og R har de tidligere anførte betydninger. Reaktionen udføres fortrinsvis i et polært opløsningsmiddelmedium, f.eks. i en blanding af tetrahydrofuran og methanol, og eventuelt ved forhøjet temperatur, f.eks. reaktionsblandingens tilbagesvalingstem-35 peratur.
Forbindelserne med formlen V kan fremstilles ved hjælp af metoder beskrevet af R. Hull i Journal of the Chemical Society (1956), 2033.
o 5 148067
Forbindelser med formlen VI kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af kendte metoder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen II kan anvendes til behandling 5 af malaria.,og er særlig anvendelige til sådan behandling, eftersom de er i stand til på effektiv måde at behandle malariainfektioner, der er resistente over for kendte anti-ma-laria-midler. Forbindelserne med formlen II kan anvendes alene eller kombineret med andre behandlingsmidler og under vis-1Q se omstændigheder har blandinger af forbindelser med formlen II med andre anti-malaria-forbindelser antimalaria-virkninger, der er langt kraftigere, end man kunne forvente ud fra en ren a-ritmetrisk addition af de enkelte blandingskomponenters virkninger, og dette er især vigtigt, når det drejer sig om malaria-15 infektioner, der er resistente over for andre anti-malaria-forbindelser. Gode eksempler på andre terapeutiske midler, der kan anvendes kombineret med forbindelserne med formlen II, omfatter sulfonamider,, f.eks. "Sulphadiazine" (dvsl 2-suJfanil-r amidopyrimidin), "Sulphadoxine" (dvs. 5,6-dimethoxy-4-sulfa-20 nilamidopyrimidin), "Sulphadimethoxine" (dvs. 2,6-dimethoxy-4--sulfamilamidopyriraidin) og "Sulphalene" (dvs. 2-methoxy-3--sulfånilamidopyrazin), og sulfoner, f.eks. "Dapsone" (dvs. bis-(4-aminophenyl)-sulfon) .
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen II for-25 øges af den kendsgerning, at de har en toksicitet hos pattedyr, der er moderat lav.
De egenskaber, der findes hos forbindelsen med formlen III, belyses ved følgende laboratorieprøver. Lignende prøver udføres med 35 af de i engelsk patentskrift nr.
30 1.546.937 specifikt beskrevne 39 forbindelser, og én forbin delse , 2,4-diamino-6-methyl-5-[3-(4-chlor-2-cyclohexylphenoxy)-propoxy]pyrimidin (herefter omtalt som"referenceforbindelse RCA"), viser sig at være mindst 4 gange så aktiv over for malaria som nogen af de øvrige 34 forbindelser. Prøveresulta-35 terne for referenceforbindelse RCA er anført som sammenligning med resultaterne opnået med forbindelsen med formlen III, og det fremgår klart, at forbindelsen med formlen III er langt 6 0 146067 mere aktiv end referenceforbindelsen RCA over for sensitive og resistente malariastammer, og endvidere at forbindelsen med formlen III er langt mindre toksisk for hunde end referenceforbindelsen RCA.
5 De andre forbindelser med formlen II, f.eks. forbin delsen med formlen IV, har lignende fordele frem for referenceforbindelsen RCA og de øvrige forbindelser i engelsk patentskrift nr. 1.546.937.
Anti-malaria-aktivitet. (a) Prøveforbindelserne af- 10 prøves på mus over for Plasmodium yoelii nigeriensis (stamme N67), der er følsom over for "Pyrimethamine", og over for en stamme af Plasmodium yoelii nigerienses (stamme PR, der stammer fra samme N67), der er resistent over for "Pyrimethamine", og ligeledes over for Plasmodium berghei (stamme N30), der er føl-15 som over for "Pyrimethamine".
"Pyrimethamine" (dvs. 2,4-diamino-5-(4-chlorpheny1)--6-ethylpyrimidin) er en anti-malaria-forbindelse, der findes . i handelen.
Ved eksperimenterne inficeres musene intraperitone-20 alt med ca. ΙΟ** trophozoiter. Prøveforbindelsen indgives oralt daglig i 4 dage begyndende på infektionsdagen, og udstrygnings-præparater af perifert blod fra musene iagttages 2 eller 3 gange om ugen i i alt 21 dage. Antallet af helbredte mus optælles, og den dosis, der kræves for at helbrede 50% af de afprø-25 vedemus (CD50), beregnes.
De opnåede resulater er vist nedenfor i tabel I.
U6067 7
O
Tabel I
Daglig Antal Antal CD50
Prøve- Stam- dosis afpr. helbredte mg/kg/ 5 forbindelse me mg/kg mus_mus_dag_ 2.0 31 31 N67 0,5 32 28 0,3 _0,125 32_2_
Forbindelse 20,0 15 15 10 med PR 2,0 16 3 3,0 formlen III _0,2_16_0_ 2.0 24 24 N30 0,5 24 14 0,45 ;_;_ 0,125 24_0_ 15 25 31 31 N67 5 32 17 5 _1_32_2_
Reference- 100 32 32 forbindelse PR 10_32_0_30_ 20 RCA 100 24 24 N30 10 24 5 15 _1_24 0_ (b) Mus inficeres hver intraperitonealt med ca.
25 106 trophozoiter af stamme N67 af Plasmodium yoelii nigerien- sis. Forbindelsen med formlen III indgives oralt i en enkelt dosis, der gives 48 timer efter infektion, og musene observeres i i alt 21 dage. Antallet af helbredte mus opgøres, og den dosis, der er nødvendig for at helbrede 50% af de afprø-30 vede mus (CD50) beregnes.
De opnåede resultater er vist nedenfor i tabel II sammenlignet med en prøve, hvortil der anvendes "Pyrimethamine" mod samme organisme.
0 146067 8
Tabel II
Antal Antal
Dosis afpr. helbredte CD50
Forbindelse mg/kg mus_mus_mg/kg 5 Forbindelse 20,0 8 8 med 2,0 8 1 3,5 formlen III 0,2___8_0_ "Pyrimeth- 50,0*^ 8 0 mere amine11_5,0_8_0 end 50 10 *) maksimal tålt dosis
Som sammenligning indgives en oral dosis på 200 mg/kg af referenceforbindelse RCA til hver af 8 mus 24 timer efter infektion, og kun 2 af musene bliver helbredt, hvilket giver en CD50 på mere end 200 mg/kg.
15 Toksicitet
Akut oral toksicitet hos mus. Mus behandles med en enkelt dosis af en forbindelse med formlen III ad oral vej og observeres, indtil alle overlevende individer har været raske i tre på hinanden følgende dage. LD50-dosis (den dosis, der 20 er nødvendig til at aflive 50% af de afprøvede mus) beregnes derefter. De opnåede resultater er vist nedenfor i tabel III.
Tabel III
Dosis Antal mus Antal mus LD50 25 mg/kg afprøvet_døde_mg/kg_ 1000 5 3 ca.
500_5_._0_1000_
Ved en lignende prøve med referenceforbindelse RCA 30 dræber en oral dosis på 1000 mg/kg 2 ud af 5 mus, hvilket giver en LD50-værdi på ca. 1000 mg/kg.
Toksicitet hos hunde. Forbindelser med formlen III viser sig at tåles godt klinisk af hunde, når de indgives oralt i gelatinekapsler i et tidsrum på en måned i en dosering på 1, 35 3 og 9 mg/kg/dag. Forbindelserne med formlen III tåles også godt klinisk af 5 ud af 6 hunde, når de indgives i højeste dosis på 15 mg/kg/dag.
1A6067 9 o I modsætning hertil viser referenceforbindelse RCA sig kun at tåles dårligt selv i en dosering på 3 mg/kg/dag, idet der indtræffer dødsfald ved højere doser.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst 5 ved hjælp af eksempler på fremgangsmådens gennemførelse.
Eksempel 1 137,5 g 2,4-diamino-5-hydroxy-6-methylpyrimidin-di-hydrogensulfat tilsættes til en omrørt opløsning af natrium-10 methoxid (fremstillet ved at opløse 39,8 g natrium i 2350 ml vandfri methanol). Den omrørte blanding opvarmes ved tilbage-svaling i 30 minutter og derefter i yderligere 150 minutter under gradvis tilsætning af en opløsning af 188 g 3— [4—(4— -chlorphenyl)-phenoxy]propylbromid i 940 ml vandfri tetrahy-15 drofuran, og derefter omrøres blandingen og opvarmes ved tilbagesvaling i yderligere 18 timer. En del af opløsningsmidlet (ca. 2400 ml) fjernes ved destillation ved atmosfærisk tryk, og den øvrige blanding fortyndes med 3000 ml vand. Den fremkomne suspension afkøles til 40°C, og det faste stof fil-20 treres fra, vaskes godt med vand og tørres ved 85°C. Derefter opløses det faste stof i 1000 ml varmt dimethylformamid, og den fremkomne opløsning filtreres gennem diatoméjord og behandles først med 50 ml koncentreret saltsyre og derefter med 2000 ml acetone. Den fremkomne suspension afkøles til 10°C og filtre-25 res, og det faste stof vaskes godt med acetone, hvilket giver 2,4-diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)phenoxy/-propoxy]-6-methyl-pyrimidin-monohydrochlorid (178 g), smeltepunkt 263-265°C (under let sønderdeling).
Analyse: 30 Beregnet for C20H22C^2N4°25 C 57,0, H 5,3, Cl 16,8, N 13,3.
Fundet: C 57,1, H 5,2, Cl 16,6, N 13,2.
3-[4-(4-Chlorphenyl)phenoxy]propylbromid med formlen VI, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: 35 En methanolisk opløsning af natriummethoxid, frem stillet ved at opløse 35,7 g natrium i 300 ml vandfri methanol, behandles med 311 g 4-(4-chlorphenyl)phenol, og den frem- 146067 o ίο komne opløsning tilsættes til en omrørt opløsning af 850 ml 1,3-dibrompropan i 500 ml vandfri methanol ved tilbagesvaling i et tidsrum på 6 timer. Blandingen omrøres ved tilbagesvaling i yderligere 18 timer og inddampes derefter til tørhed i 5 vakuum. Den krystallinske remanens tritureres med petrole-umsether (kogepunkt 40-60°C), filtreres fra og tørres og tritureres derefter med vandig kaliumhydroxidopløsning (1500 ml, 5% (vægt/volumen), filtreres fra, vaskes godt med vand og tørres. Det faste stof underkastes fraktioneret krystallisation 10 ud fra en blanding af isopropanol og acetone. Det første portion kasseres. Den anden portion (161 g) opløses i acetone, filtreres og inddampes. Den tredje portion (53 g) omkrystalliseres ud fra ethanol. Den fjerde portion omkrystalliseres ud fra isopropanol og derefter to gange ud fra ethanol. De 15 rensede anden, tredje og fjerde portioner kombineres og opløses i acetone, og opløsningen filtreres gennem diatoméjord.
Den inddampes i vakuum til et volumen på 300 ml og fortyndes derefter med en blanding af 200 ml methanol og 500 ml vand.
Det fremkomne faste stof filtreres fra og vaskes med vand, 20 hvilket giver 194 g 3-[4-(4-chlorphenyl)phenoxy]propylbromid, smeltepunkt 103-105°C.
Eksempel 2
Ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i ek-25 sempel 1, men i stedet for 3-[4-(4-chlorphenyl)phenoxy]propyl-bromidet, der anvendes som udgangsmateriale, anvende passende mængder af de tilsvarende biphenyloxypropylbromider med formlen VI, fås følgende forbindelser, der krystalliseres ud fra de anførte opløsningsmidler: 30 2,4-diamino-5- [3-/2*-brom-4- (4-bromphenyl) -phenoxy/- -propoxy]-6-methylpyrimidin-monohydrochlorid, smeltepunkt 255-257°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og acetone) og 5-[3-/2-Ally1-4-(4-chlorphenyl)phenoxy7~propoxy]-35 -2,4-diamino-6-methylpyrimidin-monohydrochlorid, smeltepunkt 241-243°C (ud fra methanol).
o 11 146067
Ved atter at gå frem på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men undlade behandling med saltsyre og anvende de passende biphenyloxypropylbromider med formlen VI, fås følgende forbindelser fom frie baser og krystalliseres ud fra de 5 anførte opløsningsmidler: 2.4- diamino-5-[3-/4-(4-brompheny1)phenoxy7~propoxy--6-methylpyrimidin, smeltepunkt 198-200°C (ud fra en blanding af tetrahydrofuran og ethylacetat), 2.4- diamino-5-[3-/2-chlor-4-(4-chlorphenyl)phenoxy/-10 propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 191-193°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og tetrahydrofuran), 2.4- diamino-5-[3-/2-brom-4- (4-chlorphenyl)phenoxy/-propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 178-180°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og methanol), 15 2,4-diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-2-methylphenoxy/- -propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 207-209°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og acetone), 2.4- diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-2-ethylphenoxy7~ propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 144-146°C (ud fra en 20 blanding af dimethylformamid og ethanol), 2.4- diamino-5- [3-/4- (4-bromphenyl)-2-ethylphenoxy7-propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 146-148°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og ethanol), 2.4- diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-2-iodphenoxy/-25 propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 172,5-173,5°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og acetone), 2.4- diamino-5-[3-/2-tert.-buty1-4-(4-chlorphenyl)-phenoxy/"propoxy]-6-methylpyrimidin-hydrat, smeltepunkt 165-166°C (ud fra methanol): 30 Analyse:
Beregnet ud fra C24H29ClN4°2:0,5H2O: C 64,3, H 6,75, Cl 7,9, N 12,5, H20 2,0.
Fundet: C 64,5, H 6,8, Cl 7,8, N 12,9, H20 1,9.
2.4- diamino-5- [3-/4- (4-chlorphenyl) -2-is:o-propyl- 35 phenoxy7-propoxy]-6-methylpyrimidin-ethanolat, smeltepunkt 140-144°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og ethanol): 0 146067 12
Analyse: Beregnet ud fra C23H27C1N4°2:®,5C2H,-OH: C 64.1, H 6,7, Cl 7,9, N 12,5, -OC2H5 5,8,
Fundet: C 64,0, H 6,9, Cl 7,7, N 12,5, -OC2H5 5,8.
2.4- diamino-5-[3-/2-butyl-4-(4-chlorpheny1)phenoxy/-5 propoxy]-6-methylpyrimidin-ethanolat, smeltepunkt 129-131°C
(ud fra ethanol):
Analyse: Beregnet ud fra C- •H9qClN.O9:0,8C9Hc.OH: C 64,9, H 7,1, Cl 7,4, N 11,7,
Fundet: C 64,9, H 7,1, Cl 7,4, N 11,8.
10 2,4-diamino-5- [3-/4- (4-chlorpheny1)-2-trifluormethyl- phenoxy/-propoxy]-6-methylpyrimidin-ethanolat, smeltepunkt 145-148°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og ethanol):
Analyse: Beregnet ud fra C2iH20C^F3N4°2:C2H5^H: C 55,4, H 5,25, Cl 7,1, F 11,4, N 11,2.
15 Fundet: C 55,1, H 5,20, Cl 6,6, F 11,5, N 11,6.
2.4- diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-2-propylphenoxy/-propoxy]-6-methylpyrimidin, smeltepunkt 106-108°C (ud fra en blanding af petroleumether (kogepunkt 60-80°C) og toluen), og 2.4- diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)-2-cyanophenoxy7“ 20 propoxy]-6-methylpyrimidin-hydrat, smeltepunkt 231-232°C (ud fra en blanding af dimethylformamid og acetone):
Analyse: Beregnet ud fra C2^H2qC1N^O2:0,4H20: C 60,5, H 5,0, Cl 8,5, N 16,8, H20 1,7,
Fundet: C 60,2, H 4,8, Cl 8,3, N 16,4, H20 1,4.
25 Ved at gå frem på lignende måde som beskrevet i ek sempel 1, men i stedet for 2,4-diamino-5-hydroxy-6-methylpyri-midin-dihydrogensulfat, der anvendes som udgangsmateriale, anvende en passende mængde 2,4-diamino-6-ethy1-5-hydroxypyrimi-din-dihydrogensulf at , fås: 30 2,4-diamino-5-[3-/4-(4-chlorphenyl)phenoxy/-propoxy]- -6-ethylpyrimidin-monohydrochlorid, smeltepunkt 261-263°C.
Til terapeutisk anvendelse kombineres pyrimidinde-rivaterne med formlen II i reglen med en pharmaceutisk accep-35 tabel bærer eller overtræk og eventuelt med én eller flere andre anti-malaria-forbindelser eller andre terapeutiske midler.
Ved klinisk praksis indgives sådanne pharmaceutiske præparater i reglen oralt, rectalt eller parenteralt.
Claims (2)
146067 o Ρ Α Ϊ E N T K R A V.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidiner med formlen 5 NH_ /-. .- nA^°-<CH2>3-°/^(^)-r2 h 1 3/ H-N ^ R R 10 2 1. hvor R er en methyl- eller ethylgruppe, R er et brom- eller 3 chloratom, og R er et hydrogen-, chlor-, brom- eller iodatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med op til 4 carbonatomer eller en cyano- eller trifluormethyl-15 gruppe, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en 2,4-diamino-5-hydroxy-6-alkylpyrimidin med formlen NH„ .°H 20 f l] v H2N N \ R1 hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, eller et basisk 25 salt deraf omsættes med en biphenyloxypropylforbindelse med formlen r4-(CH ) 0-/^ V V r2 _/ \ / VI 30 y RJ hvor R4 er syreresten af en reaktionsdygtig ester, og R2 og 3 R har de ovenfor anførte betydninger, efterfulgt, om ønsket, 35 af omdannelse på i og for sig kendt måde af et således fremstillet pyrimidinderivat med formlen II til et syreadditions-salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8034572 | 1980-10-27 | ||
| GB8034572 | 1980-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK471181A DK471181A (da) | 1982-04-28 |
| DK146067B true DK146067B (da) | 1983-06-20 |
| DK146067C DK146067C (da) | 1983-11-14 |
Family
ID=10516909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK471181A DK146067C (da) | 1980-10-27 | 1981-10-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidiner |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374136A (da) |
| JP (1) | JPS5799573A (da) |
| KR (1) | KR830007580A (da) |
| AU (1) | AU547334B2 (da) |
| BE (1) | BE890874A (da) |
| CH (1) | CH650776A5 (da) |
| DE (1) | DE3142559A1 (da) |
| DK (1) | DK146067C (da) |
| EG (1) | EG15900A (da) |
| FR (1) | FR2492821A1 (da) |
| GR (1) | GR75366B (da) |
| IE (1) | IE51670B1 (da) |
| IL (1) | IL64123A (da) |
| IT (1) | IT1139562B (da) |
| KE (1) | KE3690A (da) |
| LU (1) | LU83713A1 (da) |
| MA (1) | MA19313A1 (da) |
| MY (1) | MY8500556A (da) |
| NL (1) | NL8104766A (da) |
| OA (1) | OA07362A (da) |
| PH (1) | PH17779A (da) |
| ZA (1) | ZA817298B (da) |
| ZW (1) | ZW25681A1 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
| EP0639075A1 (en) * | 1990-11-14 | 1995-02-22 | Chiron Corporation | Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor |
| AU2001280445A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-08 | Vanderbilt University | Novel chain-breaking antioxidants |
| US8367669B2 (en) * | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US9133212B1 (en) | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| EP3546452A1 (en) * | 2007-10-08 | 2019-10-02 | MMV Medicines for Malaria Venture | Antimalarial compounds with flexible side-chains |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1546937A (en) * | 1976-07-29 | 1979-05-31 | Beecham Group Ltd | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
-
1981
- 1981-10-13 OA OA57517BISD patent/OA07362A/xx unknown
- 1981-10-21 ZA ZA817298A patent/ZA817298B/xx unknown
- 1981-10-21 NL NL8104766A patent/NL8104766A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-10-21 US US06/313,493 patent/US4374136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-23 IE IE2498/81A patent/IE51670B1/en unknown
- 1981-10-23 GR GR66340A patent/GR75366B/el unknown
- 1981-10-23 ZW ZW256/81A patent/ZW25681A1/xx unknown
- 1981-10-23 AU AU76745/81A patent/AU547334B2/en not_active Ceased
- 1981-10-23 JP JP56168859A patent/JPS5799573A/ja active Pending
- 1981-10-24 KR KR1019810004070A patent/KR830007580A/ko not_active Ceased
- 1981-10-25 EG EG617/81A patent/EG15900A/xx active
- 1981-10-26 IL IL64123A patent/IL64123A/xx unknown
- 1981-10-26 CH CH6818/81A patent/CH650776A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 BE BE0/206353A patent/BE890874A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 FR FR8120043A patent/FR2492821A1/fr active Granted
- 1981-10-26 LU LU83713A patent/LU83713A1/fr unknown
- 1981-10-26 DK DK471181A patent/DK146067C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 PH PH26394A patent/PH17779A/en unknown
- 1981-10-27 IT IT24721/81A patent/IT1139562B/it active
- 1981-10-27 DE DE19813142559 patent/DE3142559A1/de not_active Withdrawn
- 1981-10-27 MA MA19515A patent/MA19313A1/fr unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY556/85A patent/MY8500556A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-27 KE KE3690A patent/KE3690A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA19313A1 (fr) | 1982-07-01 |
| KE3690A (en) | 1987-02-20 |
| IL64123A (en) | 1986-02-28 |
| ZA817298B (en) | 1982-09-29 |
| DK471181A (da) | 1982-04-28 |
| OA07362A (fr) | 1984-06-30 |
| PH17779A (en) | 1984-12-11 |
| DE3142559A1 (de) | 1982-09-02 |
| IT8124721A0 (it) | 1981-10-27 |
| ZW25681A1 (en) | 1982-01-13 |
| JPS5799573A (en) | 1982-06-21 |
| FR2492821B1 (da) | 1985-02-01 |
| GR75366B (da) | 1984-07-13 |
| IL64123A0 (en) | 1982-01-31 |
| US4374136A (en) | 1983-02-15 |
| NL8104766A (nl) | 1982-05-17 |
| IE51670B1 (en) | 1987-02-04 |
| EG15900A (en) | 1987-10-30 |
| BE890874A (fr) | 1982-04-26 |
| AU547334B2 (en) | 1985-10-17 |
| CH650776A5 (fr) | 1985-08-15 |
| IT1139562B (it) | 1986-09-24 |
| IE812498L (en) | 1982-04-27 |
| LU83713A1 (fr) | 1982-05-07 |
| MY8500556A (en) | 1985-12-31 |
| FR2492821A1 (fr) | 1982-04-30 |
| KR830007580A (ko) | 1983-11-04 |
| AU7674581A (en) | 1982-05-06 |
| DK146067C (da) | 1983-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006316087B2 (en) | Heterocyclic compound having inhibitory activity on 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I | |
| DK168382B1 (da) | Bis-(alkylsulfonylamino)-substituerede alkyl(heterocyclylmethyl)phenethylamin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler til forhindring eller reduktion af hjertearytmier og alkyl(heterocyclylmethyl)phenethylamin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter | |
| DK162222B (da) | 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DK168523B1 (da) | N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK167118B1 (da) | Substituerede benzylphthalazinonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende derivaterne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| DK146067B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-phenoxypropoxypyrimidiner | |
| DK157297B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-substituerede phenoxypyridiner | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| US3014034A (en) | 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| DK156431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 2-cyanaziridiner | |
| DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
| DK150475B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af phenylbutylaminer | |
| US3647815A (en) | Triphenylmethyl imidazoles | |
| TW400320B (en) | A benzoylguanidine compound having Na<+>/H<+> exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| NO143084B (no) | Innretning for skallfjerning av marine krepsdyr, spesielt antarktisk krill. | |
| US6087399A (en) | Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them | |
| JPH0124146B2 (da) | ||
| US3818000A (en) | 3-alkoxy-or 3-aryloxy-2-(diaryl-hydroxy)-methyl-propylamines | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| DK149889B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| SU1041031A3 (ru) | Способ получени замещенных бензонитрилов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |