DK146096B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-estere af testosteron - Google Patents

Description

(19) DANMARK lj/

|j| (12, FREMLÆGGELSESSKRIFT ,ιι, 146096 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2368/77 (51) Int.CI,3: C07J 1/00 (22) Indleveringsdag: 27 maj 1977 (41) Aim. tilgængelig: 29 nov 1977 (44) Fremlagt: 27 jun 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 28 maj 1976 US 691103

(71) Ansøger: *AKZO N.V.; Arnhem, NL

(72) Opfinder Johannes van der ‘Vies; NL.

(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude_____ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17beta-estere af testosteron

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17(3-estere af testosteron med den i krav l's indledning angivne almene formel I. Estere 4 af testosteron (17(3-hydroxy-A -androsten-17-on) (i det følgende omtalt ved hjælp af forkortelsen T) er kendte.

Inden for medicinen anvendes disse androgene stoffer f.eks. til mænd med mangel på endogene androgener. Estere af T administreres sædvanligvis parenteralt, dvs. indsprøjtes enten opløst eller suspenderet i en passende m flydende bærer. T udviser kun meget ringe aktivitet, når den administreres oralt. Det er kendt, at aktiviteten ved

(O

O) oral indgivelse kan forøges ved administrering af T i <0 nærværelse af en olie, især når T indgives i form af

Tt T— dens estere, som er afledt af alifatiske carboxylsyrer, ^ såsom decanoatet og undecanoatet.

O

2 146096 I Z.Vitam. -Horm.Forsch. 9 (1957), side 97-143 og side 227-257, J.A.C.S. 79 (1957), side 4472-4475 og Steroid Drugs (1962), side 507 og 559-562, beskrives forskellige T-estere af ligekædede såvel som forgrenede alifatiske 5 carboxylsyrer. De beskrevne T-estere blev afprøvet for androgen virkning på kastrerede rotter ved subkutan indsprøjtning i olieopløsning. Med hensyn til T-estere afledt af forgrenede alifatiske carboxylsyrer var den almene konklusion, at forgrening formindsker den androgene 10 aktivitet (Z. Vitam. -Horm. Forsch. 9 (1957), side 236, og J.A.C.S. 79 (1957), side 4472, højre spalte).

Det har nu overraskende vist sig, at hidtil ukendte T-estere, som er afledt af visse alifatiske monocarboxyl= syrer med forgrenet kæde og indeholdende 10-11 carbon= 15 atomer, har meget interessante androgene virkninger, især ved oral indgivelse i nærværelse af et farmaceutisk acceptabelt lipoid.

Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 170-estere 20 af T med den almene formel: O R1 O-C-(CH-) -C-R2 4 XI i

- H

o 1 2 hvori n er O eller 1, R = CH.,, R = cyklohexyl, cyklo=

J 12 hexylmethyl, heptyl eller octyl, eller hvor R og R

danner en cyklooctylgruppe sammen med det carbonatom, 25 hvortil de er knyttet,med det forbehold, at det totale antal car- bonatomer i syredelen er 10 eller 11, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at testosteron ansættes med en monocarboxylsyre med formlen 146096 3 O R1 H0-C-(CH9) -C-R2 z n ,

H

1 2 hvori n, R og R har den ovenfor anførte betydning, eller et funktionelt derivat deraf.

Omsætning af T med monocarboxylsyren kan som sådan ud-5 føres ved f.eks. at smelte de to reaktanter sammen eller ved omsætning af de to reaktanter i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved hjælp af et vandbindende middel, såsom dicyklohexylcarbodiimid.

Omsætning af T med syrehalogenidet, såsom chloridet, ud-10 føres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom acetone, hexan, toluen eller pyridin, og i nærværelse af en base, såsom pyridin eller dimethylanilin.

Omsætning af T med syreanhydridet udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom hexan, pentan eller toluen, 15 og i nærværelse af enten en base, såsom pyridin, eller en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, dinitro= benzensulfonsyre eller sulfosalicylsyre.

Specifikke eksempler på de alifatiske monocarboxylsyrer med forgrenet kæde, der kan anvendes ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen, er 21-methyl-decansyre, 3'-methyl- decansyre, 2'-methyl-3'-cyklohexylpropionsyre, 3'-cyklo= hexylsmørsyre eller cyklooctyleddikesyre.

Som ovenfor nævnt kan også anhydridet eller syrechlorider-25 ne eller -bromiderne af disse syrer anvendes.

De omhandlede T-esteres nyttige androgene egenskaber kan f.eks. påvises ved hjælp af forsøg med kastrerede rotter (Hershberger-forsøg), ved hvilke vægtforøgelsen 146096 4 af sædblærerne og af den fortil vendende blærehalskirtel bestemmes, efter at det aktive materiale er blevet doseret oralt en eller to gange om dagen i 7 dage.

På denne måde viste det sig ved et sådant forsøg, at med 5 en dagsdosis i intervallet 2 x 0,5 til 2 x 2 mg i jord-nøddeolie, blev den androgene virkning af f.eks. testo= steron-3'-cyklohexylbutyrat, testosteron-2'-methyl-3'-cyklohexylpropionat, testosteron-21-methyl-decanoat og testosteron-cyklo-octyl-acetat bestemt til at være 10 2 til 5 gange højere end virkningen af testosterondec- anoat, som er en uforgrenet ester.

TABEL A

Hershberger-forsøg med kastrerede rotter.

T-ester Virkningsforhold

Sem.ves. Ventr.prost.

T-dekanoat (kendt)^ 1 1 2) __T”4^-cyklohexylbutyrat_Jkendt)_____1____________1___________ T-3'-cyklohexylbutyrat 2,9 2,3 T-2' -methyl-3 '-cyklohexylpropionat 4,5 4,0 T-21-methyldekanoat 3,4 2,4 T-cyklo-oktylacetat 4,2 4,5 T-31-methyldekanoat 1,6 1,4 1) J.A.C.S. 79 (1957), side 4472-4475,og DE-A- 2.508.615.

2) Steroid Drugs (1962), side 559, forbindelse 616.

15 Ved kliniske forsøg med estrene fremstillet ifølge opfindelsen, hvor der blev administreret en dagsdosis af T-ester i intervallet fra 20 til 100 mg, blev der fundet en betydelig stigning i plasma-T-niveauet hos såvel mænd 5 146096 med et normalt plasma-T-niveau som hos mænd med et lavere niveau hidrørende fra en formindsket produktion af endogent T.

En dagsdosis på 25 mg testosteron-cyklooctylacetat i 5 0,24 ml oliesyre i en blød gelatinekapsel i 3 måneder til en hypogonadal mand resulterede i en stigning af plasma-T-niveauet til normalværdi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i det følgende eksempel.

Eksempel.

10 Til en opløsning af 2 g testosteron i en blanding af 8 ml pyridin og 8 ml acetone, der var kølet til -10°C, tilsattes dråbevis i en nitrogenatmosfere en opløsning af 4 ml 21-methyl-decanoylchlorid i 12 ml acetone. Blandingen blev omrørt i 16 timer ved 0°C, hvorefter 4 ml 15 pyridin og 8 ml vand blev sat til blandingen. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 0°C og 2 timer ved 45°C og derefter udhældt i 200 ml isvand. Ekstraktion med diethyl= ether, neutralisation af ekstrakterne, afdampning af di= ethyletheren samt kromatografi af resten på silicagel med 20 toluen/ethylacetat 8/2 resulterede i 3,0 g testosteron-21-methyldecanoat i form af en olie med = +77,0° (i methylenchlorid) og emol 16.800 (λ χ 240 my).

På lignende måde blev følgende 173-estere fremstillet: T-3'-methyldecanoat, olie med [α]^0 = + 80°; 25 T-2'-methyl-3'-cyklohexylpropionat, smeltepunkt 133-136°C, r .20 , coo [a]D = + 68 ; T-3'-cyklohexylbutyrat, smeltepunkt 82-88°C, [a]^° = +80,7°; T-rcyklooctylacetat, smeltepunkt 82-83°C, [a]^°= +84°;