DK146435B - Fremgangsmaade til fremstilling af stabilt prostaglandinholdigt, frysetoerret pulver - Google Patents

Description

(19) DANMARK fe * %s^/

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146435 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 1319/76 (51) Int.CI.3: A 61 K 31/557 (22) Indleveringsdag: 25 mar 1976 (41) Aim. tilgængelig: 05 okt 1976 (44) Fremlagt: 10 okt 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 04apr1975DE2515001 (71) Ansøger: ‘SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT; Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.

(72) Opfinder: Rolf-Ruedlger ‘Hoffmann; DE, Peter ‘Fuchs; DE.

(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Fremgangsmåde til fremstilling af stabilt prostaglandinholdigt, frysetørret pulver

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af stabilt prostaglandinholdigt, frysetørret pulver, der kan anvendes til fremstilling af vandige opløsninger eller faste galeniske præparater til enteral, parenteral og topisk anvendelse.

| Pulveret fremstillet ifølge opfindelsen er stabilt i længere tid ved stuetemperatur og især ved 4°C.

B

t Prostaglandiner er hydroxyfedtsyrer, der afledes af prostansyrens j grundskelet: 2 146435 , 1

9 η Ζ A A / COOH

/ ALA

10 / 6 k 2 20 11 13 15 17 19

Ved prostaglandiner skal forstås i naturen forekommende prostaglandi= ner og fra litteraturen kendte syntetiske analoge til de naturlige prostaglandiner.

Naturlige prostaglandiner er f.eks. prostaglandinerne A^, A2, Ep E2, Ε3» Ρ1α’ F2a> BP B2’ D1 og D2* PGE2 har f.eks. en cis-5,6-dobbeltbinding, en trans-13»l1·—dobbeltbinding, en C-9 ketogruppe og en a-hydroxygruppe i hver af stillingerne 11 og 15 i prostansyren.

Syntetiske analoge til de naturlige prostaglandiner er f.eks. carbon= syreestere og -amider ved C-1, 19-oxa-, 17-substituerede-&»-tris-nor- og l6-substituerede-fi)-tetra-nor-prostaglandiner. Endvidere kan f.eks. hydroxygrupperne i 9-, 11- og/eller 15-stilling være forethrede eller forestrede, en 15-hydroxygruppe kan være oxideret til ketogruppen og være ketaliseret. Dobbeltbindingen 10,11- eller 13,l^-stilling kan også være methyleneret eller hydreret.

Prostaglandiner har stor interesse på grund af deres bemærkelsesværdige biologiske og farmakologiske egenskaber. Det er dog kendt, at pro= staglandiner, især prostaglandin E-derivater, er relativt ustabile.

Det har ikke manglet på forsøg på at stabilisere prostaglandiner ved hjælp af egnede bærematerialer.

Opløsninger af prostaglandiner i methanol er afhængende af pH-værdien, hvor det drejer sig om PGE-^ og PGE2, stabile i indtil kO dage ved stuetemperatur (Eur. J. Pharmacol. (1968), ^16-^20). Methanoliske opløsninger kan på grund af methanolens toxieitet ikke finde medicinsk anvendelse.

Opløsninger af PGE2 i absolut ethanol holder sig i mindst 6 måneder ved -20°C (Amer. J. Hosp. 30 (1973), 236-239). Opløsninger i ethanol er ligeledes uegnede til medicinsk anvendelse, idet sådanne opløsnin- 3 U6435 ger før anvendelsen må fortyndes med vand eller andre bærestoffer.

Ifølge en meddelelse i Lipids 8,10 (1973)? 592-59*+? taber PGE2 i etha= nol ved ^°C på en måned 5-125¾ af aktiviteten, og PGE2 dekomponerer i kogsaltopløsning så hurtigt, at der efter 15 dage kun er 58-62$ af den oprindelige aktivitet til stede.

I amerikansk patent nr. 3-826.823 beskrives prostaglandinpræparater, som stabiliseres med polyvinylpyrrolidon. Ifølge en foretrukken udførelsesform opløses prostaglandinmateriale og polyvinylpyrrolidon i methylendichlorid og inddampes i vakuum ved 50°C. Det af filmen fremkomne tørre pulver og deraf fremstillede farmaceutiske præparater er holdbare i 8 måneder ved stuetemperatur. Da der til 1 del prostaglan= din findes 10-1000 dele polyvinylpyrrolidon, foreligger det prosta= glandinmateriale, som skal præpareres, allerede i stærkt fortyndet form. Det er derfor ikke muligt ved fremgangsmåden ifølge det amerikanske patent at få højkoneentrerede prostaglandinpræparater.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at fremstille prostaglan-dinholdigt, frysetørret pulver, som er stabilt i længere tid og er egnet til fremstilling af vandige opløsninger og faste galeniske præparater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man opløser prostaglandin under tilsætning af tris-(hydroxymethyl)-aminomethan og eventuelt et fyldstof og ved tilsætning af saltsyre indstiller opløsningens pH-værdi på 5-7 og efter filtrering frysetørrer opløsningen.

Det har vist sig, at tilsætningen af tris-(hydroxymethyl)-aminomethan= hydrochlorid bevirker en væsentlig forbedring af prostaglandinmateri-alets stabilitet.

Hvis f.eks. prostaglandin E2 uden tilsætning af tris-(hydroxymethyl)-aminomethanhydrochlorid frysetørres af en vandig alkoholisk opløsning, kan der i løbet af 3 uger ved stuetemperatur konstateres en dekompone-ring på mere end 30$.

Hvis der til den vandige alkoholiske prostaglandin-E2-opløsning sættes farmaceutisk sædvanlige stødpuder, med undtagelse af tris-(hydroxyme= thyl)-aminomethanhydrochlorid, sker der ligeledes en hurtig dekompo-nering af det frysetørrede prostaglandin Ε2· Således sker der ved tilsætning af en natriumeitrat/citronsyre-stødpude med pH 3,5 efter fry- k 146435 setørringen en fuldstændig dekomponering i løbet af 12 dage, og ved tilsætning af triethanolamin/saltsyre-stødpude med pH 7,0 en 15$ dekomponering i løbet af 1 uge, ved tilsætning af dinatriumhydrogenphos= phat/citronsyre-stødpude med pH 5)6 en 30$ dekomponering i løbet af 2 uger, ved tilsætning af dinatriumhydrogenphosphat/citronsyre-stødpude med pH 5)1 og polyvinylpyrrolidon i løbet af 2 uger en 10$ dekomponering af prostaglandin E2 ved stuetemperatur.

Ved tilsætning af tris-(hydroxymethyl)-aminomethanhydrochlorid bliver stabiliteten af prostaglandin E2 overraskende betydeligt forbedret ved frysetørringen. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede pulvere er således stabile i mere end 1 år ved 4°C.

Da prostaglandiner er meget kraftigt virkende stoffer, indgives sædvanligvis kun meget ringe prostaglandinmængder. Det er derfor fremstillingsteknisk almindeligt ved frysetørringen at tilsætte indifferente fyldstoffer, som f.eks. polyvinylpyrrolidon, sorbit, mannit, lactose, cyclodextriner og . glycin. Disse stoffer tilsættes sædvanligvis ved frysetørringen for at få et præparat med en fin, høj porøs struktur, som giver det tørre præparat en stor opløsningshastighed ved opløsning i vand eller fysiologisk kogsaltopløsning (f.eks. til præparater til intravenøs injektion). Polyvinylpyrrolidon anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse blot som fyldstof.

. Som opløsningsmiddel anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt vand eller blandinger af vand og med vand blandbare, let flygtige opløsningsmidler. Sådanne med vand blandbare opløsningsmidler er f.eks. ethanol, acetone og dioxan.

Forholdet mellem prostaglandin og tris-(hydroxymethyl)-aminomethan= hydrochlorid og fyldstof kan variere meget. Da nogle prostaglandiner er mere stabile end andre, afhænger mængden af det tilsatte stabiliseringsmiddel tris-(hydroxymethyl)-aminomethanhydrochlorid også af stabiliteten af prostaglandinerne. Til ustabile prostaglandiner anvendes større mængder tris-(hydroxymethyl)-aminomethanhydrochlorid, og jo mere stabile prostaglandinerne er, des mindre mængder stabiliseringsmiddel anvendes. Forholdet afhænger blandt andet også af den endeligt ønskede koncentration af prostaglandinet i den endeligt ønskede anvendelsesform. F.eks. kan der til 1 del prostaglandin tilsættes f. eks. 1-1000, fortrinsvis 1-200 dele tris-(hydroxymethyl)-aminomethan= hydrochlorid samt 0-1000, fortrinsvis 1-200 dele af et fyldstof, som f.eks. polyvinylpyrrolidon (dele = vægtdele).

Eksempel 1 U6435 5

Sammensætning af den til frysetørring benyttede prostaglandin-Eg-opløs-ning pr. ampul: 1.0 mg prostaglandin E2 7,5 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan og 5.0 mg polyvinylpyrrolidon indstillet til pH 5,0 med 0,1 N og 0,01 N saltsyre, fyldt op til 0,5 ml med redestilleret vand.

Fremstillingsmetode

Prostaglandin E? bringes i opløsning ved tilsætning til en iskold opløsning af polyvinylpyrrolidon og tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i destilleret vand. Ved forsigtig tilsætning af 0,1 N og 0,01 N saltsyre indstilles opløsningens pH-værdi på 5}0 under fortsat stærk afkøling. Derefter fyldes opløsningen op til det nødvendige rumfang. Efter en filtrering gennem et membranfilter doseres opløsningen i ampuller. Opløsningen indfryses ved neddykning af ampullerne i en kuldeblanding af acetone og tøris og straks frysetørret i ca. ^8 timer i et forud kølet frysetørringsanlæg. Efter afslutning af frysetørringen tilsmel-tes ampullerne straks.

Eksempel 2

Sammensætning af den til frysetørring benyttede prostaglandinopløs-ning pr. ampul: 2.0 mg (5Z,13E)-(8R,llR,12R,153)-ll,15-dihydroxy-9- oxo-5,13-prostadiensyre-(N-methansulfonylamid) 15.0 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan 10.0 mg polyvinylpyrrolidon, indstillet til pH 5?0 med 0,1 N og 0,01 N saltsyre, fyldt op til 1,0 ml med redestilleret vand.

Fremstillingen sker som i eksempel 1.