DK146537B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolon-hydantoinforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

146537

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spiro-quinolon-hydantoin-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller sy-readditionssalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige til 5 behandling af visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus, såsom diabetiske cataracter, retinopathia og neuropathia.

Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at opnå nye og mere effektive orale antidiabetiske midler. Almindelig-10 vis har disse anstrengelser involveret syntese af hidtil ukendte organiske forbindelser, især sulfonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til væsentligt at sænke blodsukkerniveauer, når de indgives oralt. Imidlertid vides kun lidt om virkningen af organiske forbindelser til for-15 hindring eller lettelse af kroniske komplikationer ved diabetes, såsom diabetiske cataracter, neuropathia og retinopathia. US patentskrift nr. 3 821 383 angiver, at aldo ser eductase-ihhibitorer som l,3-dioxo-lH-benz£d,e]]iso-quinolin-2(3H)-eddikesyre og derivater deraf er nyttige til 20 behandling af disse tilstande. Sådanne aldosereductase-inhibitorer fungerer ved at inhibere aktiviteten af enzymet aldosereductase, som er primært ansvarligt for regulering af reduktionen af aldoser, såsom glycose og galactose, til de tilsvarende polyoler, såsom sorbitol og galactitol, 25 hos mennesker og andre dyr. På denne måde forhindres eller reduceres uønskede opsamlinger af galactitol i linserne hos galactosæmiske individer og af sorbitol i linserne, de perifere nervestrenge og nyren hos forskellige diabetiske individer. I overensstemmelse hermed er sådanne forbindel-30 ser af therapeutisk værdi som aldosereductase-inhibitorer til forhindring af visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne af oculær art, da det er kendt inden for faget, at tilstedeværelsen af polyoler i øjelinserne fører til cataractdannelse med ledsagende tab af linseklarhed.

35 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte aldosereductase-inhibitorer, der er nyttige som therapeutiske midler til forhindring eller lettelse af % 146537 2 kroniske diabetiske komplikationer. Nærmere betegnet er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hidtil ukendte spiro-quinolon-hydantoiner med den almene formel 0 /H-

^-N

HN V

Vv>V

WAo 5 hvori n er 1 eller 2, og R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, chlor, brom, fluor, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkoxy med 1-3 carbonatomer eller syreadditionssalte deraf. Fortrinsvis er Rx og R2 hver for sig hydrogen, chlor eller brom.

10 En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I, er den, hvori n er 1, især hvor og R2 hver for sig er hydrogen, chlor eller brom. Foretrukne forbindelser inden for denne gruppe er sådanne, hvori R1 og R2 begge er hydrogen, og sådanne hvori R1 er chlor, og R2 er hydrogen.

3 146537

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes ved en ny fremgangsmåde til behandling af diabetikere for at forhindre eller lette med diabetes forbundne komplikationer, såsom cataracter, neuropathia eller retinopathia, 5 hvorved patienten indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I. Foretrukne forbindelser til anvendelse ved denne behandlingsmetode er de foretrukne forbindelser med formlen I som beskrevet ovenfor.

De omhandlede forbindelser med formlen I kan anvendes i form 10 af farmaceutiske præparater bestående af en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med formlen I i en effektiv mængde til at forhindre eller lette med diabetes forbundne komplikationer, såsom cataracter, neuropathia eller retinopathia. Foretrukne forbindelser til brug i sådanne 15 farmaceutiske præparater er de foretrukne forbindelser med formlen I som beskrevet ovenfor.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Herved går man ud fra passende substituerede ketoner med den 20 almene formel R2-OOCH2>„ wa* o hvori n, og R2 har den tidligere angivne betydning.

Keton-udgangsmaterialerne med formlen II fremstilles ud fra det passende substituerede J-jl·"- (2-oxo-l, 2-dihydroquinolin)] -propionitril, for forbindelser, hvori n er 1, eller det til-25 svarende -n-butyronitril, for forbindelser, hvori n er 2.

Nitrilerne fremstilles ved den metode, som er beskrevet af 4 146537

Bates i J. Chem. Soc. 1954, 1153· Således omsættes f.eks. en passende substitueret l,2-dihydroquinolin-2-on med ac-rylonitril i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, ved en temperatur mellem ca. 20 og 5 ca. 100° C.

Nitrileme hydrolysere s først til den tilsvarende 3-£l-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin) ]]propansyre eller 4-£l-(2-oxo-l, 2-dihydroquinolin) “[-n-smørsyre ved opvarmning i syre såsom saltsyre eller myresyre fortrinsvis ved tilbagesvalings-10 temperatur. De dannede syrer opvarmes derpå i nærvær af en stærk syre, såsom polyphosphorsyre, svovlsyre eller p-toluen-sulfonsyre, ved en temperatur på fra omkring 75 til om- kring 150° C til dannelse af ketonerne med formlen II. Reaktionen kan også frembringes ved omsætning af den 3-substi-15 tuerede propansyre eller 4-substituerede n-smørsyre med thionylchlorid ved en temperatur fra omkring 10 til omkring 40° C til dannelse af det tilsvarende syrechlorid, efterfulgt af opvarmning i nærvær af en Lewis-syre, såsom alumi-niumchlorid, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom 20 nitrobenzen eller nitromethan.

3- £l-(2-oxo-l, 2-dihydroquinolin) ]]propansyre- eller 4- jl-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin) ^-n-smørsyre-mellemprodukterne kan også dannes ved omsætning af en 3-halogenpropionsyre eller 4- halogen-n-smørsyre, fortrinsvis chlor- eller bromsubsti-25 tueret, med et alkalimetalsalt af 1,2-dihydroquinolin- 2-on i nærvær af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller -alkoxid, et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, ved en temperatur fra omkring 50 til 150 °C. Syrerne omdannes derpå til keton-30 udgangsmaterialerne med formlen II som beskrevet ovenfor.

Ketonen med formlen II kondenseres derpå med et alkalime-talcyanid, såsom natriumcyanid eller kaliumcyanid, og amo-niumcarbonat til dannelse af den ønskede spiro-quinolon-hy-35 dantoin med formlen I. Reaktionen gennemføres almindeligvis 5 146537 i et inert polært organisk opløsningsmiddel, hvori både reaktanterne og reagenserne er gensidigt blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler inkluderer, men er ikke begrænset til, cycliske ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, lavere 5 alkylenglycoler, såsom ethylenglycol og trimethylenglycol, lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropanol, og Ν,Ν-dialkyl-alkansyreamider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N, N-die thyl formamid og Ν,Ν-dimethylacetamid. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur på mellem ca. 50 10 og ca. 150°C, fortrinsvis mellem ca. 90 og ca. 130°C, i et tidsrum fra omkring 2 timer til omkring 4 dage, afhængigt af den anvendte temperatur. Selv om mængdeforholdene af reaktanter og reagenser, der anvendes ved reaktionen, kan variere i nogen grad, foretrækkes det at anvende mindst et 15 lille molært overskud af alkalimetalcyanid-reagenset med hensyn til ketonen med formlen II for at opnå det maksimale udbytte. Efter fuldførelse af reaktionen isoleres det ønskede produkt let ved konventionelle midler, f.eks. ved først at fortynde reaktionsblandingen med vand og derpå afkøle den 20 resulterende vandige opløsning til stuetemperatur, efterfulgt af syrning til opnåelse af den ønskede spiro-quinolon-hydantoin i form af et let udvindeligt bundfald.

Om ønsket kan forbindelser med formlen I, hvori R-^ er hydrogen, omdannes ved kendte reaktionsmetoder til de til-25 svarende forbindelser, hvori er chlor, brom eller .-fluor.

Således kan sådanne forbindelser med formlen I direkte halogeneres ved omsætning med et halogen, især chlor eller brom, i nærvær af en Lewis-syre-katalysator, f.eks. aluminiumchlorid eller jern(III)-chlorid, idet reaktionen 30 almindeligvis gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur mellem ca. -50°C og 0°C.

6 146537

Farmaceutisk acceptable salte kan let fremstilles ud fra forbindelser med formlen I ved konventionelle metoder. Således kan disse salte let fremstilles ved behandling af sådanne spiro-quinolon-hydantoiner med en vandig opløsning 5 af den ønskede farmaceutisk acceptable kation og inddamp-ning af den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under formindsket tryk. Alternativt kan en opløsning af forbindelsen med formlen I i en lavere alkylalkohol blandes med et alkoxid af det ønskede metal, og opløsningen der-10 efter inddampes til tørhed. Egnede farmaceutisk acceptable kationer til dette formål inkludere, men er ikke begrænset til, kalium, natrium, amonium, calcium og magnesium.

Aktiviteten af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser som midler til forhindring af kroniske diabetiske 15 komplikationer kan bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger. Egnede prøvninger inkluderer (1) måling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosereduktase; (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i 20 ischiasnerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at revertere allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere 25 galactitoldannelse i linsen hos akut galactosaemiske rotter; og (5) måling af deres evne til at udskyde cataractdan-nelse og reducere alvorligheden af linseopaciteter hos kronisk galactosaemiske rotter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 30 følgende udførelseseksempler.

EKSEMPEL 1 3-jl-( 2-oxo-l, 2-dihydroquinolin) []propansyre 3-|I-(2-oxo-l, 2-dihydroquinolin) [Jpropioni tril (10,0 g, 50,0 U6537 7 mol),fremstillet som beskrevet af Bates, J. Chem. Soc.; 1954, 1153» blev opvarmet under tilbagesvaling i 0,75 timer i en blanding af 25 ml 98% myresyre og 25 ml koncentreret saltsyre. Blandingen blev hældt ud på is under omrøring. Det 5 udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum ved 60° C; 10,74 g (98%), smp. 195-198° C.

EKSEMPEL 2 2,3-dihydro-lH,5H-benzo[i jj quinolizin-1,5-dion 10 En blanding af 50 ml polyphosphorsyre (Stauffer) og 3-£l-(2-oxo-l,2-dihydroquinolin)^-propansyre (5,0 g, 23,0 mmol) blev opvarmet til 140° C i et oliebad i 2 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev hældt ud i 300 ml isvand.

Den vandige opløsning blev ekstraheret med 300 ml ethylace-15 tat. Den organiske fase blev vasket med saltvand og mættet-natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til et fast stof; 1,95 g (42%) smp. 185-187,5° C. Omkrystallisation fra ethanol gav orange nåle; 1,40 g, smp. 188-190,5° C.

20 EKSEMPEL 5

Spiro£2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij^quinolizin^l,41^imidazo-lidin[]-2 ',5,5' -trion

En opløsning af kaliumcyanid (0,412 g 6,33 mmol) og ammonium-carbonat (1,36 g, 14,1 mmol) i 7 ml vand sattes til en op-25 løsning af 2,3-dihydro-lH,5H-benzo[]ij3quinolizin-l,5-dion (0,700 g, 3,52 mmol) i 7 ml ethanol, og den resulterende blanding blev opvarmet til 60° C natten over. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 25 ml vand og kogt i 10 minutter. Efter afkøling og basificering til pH 11 med 6N natrium-50 hydroxidopløsning blev den homogene opløsning vasket med chloroform (2 x 100 ml). Efter syrning af den vandige fase til pH 1 med svovlsyre dannedes et bundfald, som blev op- 8 146537 samlet, vasket med vand og tørret i vakuum ved 54° C; 0,760 g (80%), smp. 290-292° C (dec.).

EKSEMPEL 4 10-chlor-sp±ro[2,3-dihydro-lH, 5H-benzo£i03“9uin°liziIt-l- > ^ * 3 5 imidazolidin]-21,5,5’-trion

Forbindelsen fra eksempel 3 (0,539 g, 2,0 mmol) blev opløst i 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid indeholdende nogle få krystaller af jern(III)-chlorid. Efter afkøling til -40°C tilsattes dråbevis 3 ml Ν,Ν-dimethylformamid indeholdende 10 chlorgas (0,142 g, 2,0 mmol). Blandingen blev holdt ved mellem -30 og -40°C i 2 timer og fik derpå lov til at opvarmes til stuetemperatur natten over. Der tilsattes 50 ml vand, og et spor af remanens blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet i vakuum til en remanens, som blev udrevet 15 med ether. Det faste stof blev omkrystalliseret fra ethanol; 0,3000 g (50%) smp. 200-210°C (den.). Dette materiale blev s 0 jlekromato graferet på silicagel under eluering med chloroform/methanol/eddikesyre (90:5:5) til opnåelse af en ren prøve af den ovennævnte forbindelse smp. 199-20 205°C (dec.).

Biologisk afprøvning

Forbindelserne fra eksempel 3 og 4 blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere aldosereduktase-enzym-aktivitet ved den procedure som er beskrevet i US patent-25 skrift nr. 3 821 383 og baseret på den procedure, som er beskrevet af Hayman et al.. Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Det anvendte substrat var delvis renset aldosereduktase-ensym opnået udfra kalvelinser. De opnåede resultater med hver forbindelse i en koncentration på 10 M 30 er udtrykt som procent inhibering af enzymaktivitet.

9 146537

Forbindelse fra % Inhibering ved 10~^M

Eksempel 3 86

Eksempel 4 94

Forbindelserne fra eksempel 3 og 4 blev prøvet for deres 5 evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischiasnerven hos streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter ved den procedure som i hovedsagen er beskrevet i US patentskrift nr. 3 821 383. Ved den foreliggende undersøgelse blev mængden af sorbitolopsamling i ischiasnerverne 10 målt 27 timer efter induktion af diabetes. Forbindelserne blev indgivet oralt i de angivne dosisniveauer 4, 8 og 24 timer efter indgivningen af streptozotocin. De på denne måde opnåede resultater er anført nedenfor som procent inhibering (%) opnået med prøveforbindelsen i sammenligning med det ]_5 tilfælde, hvor der ikke blev indgivet nogen forbindelse (dvs. det ubehandlede dyr, hvor sorbitolniveauerne normalt stiger fra omkring 50-100 mmol/g væv til så hø^t som 400 mmol/g væv i løbet af 27 timers prøvningsperioden:

Forbindelse fra % Inhibering ved 1.5 mg/kg 20 Eksempel 3 27

Eksempel 4 32

Claims (1)

146537 ίο Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af spiro-quinolon-hydantoin-forbindelser med den almene formel 0 /W \\-N / \ HN A hvori n er 1 eller 2, og og R2 hver for sig betyder 5 hydrogen, chlor, brom, fluor, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen O I , 1 JCH ) XI XX hvori n, og R2 har den ovenstående betydning, omsættes 10 med et alkalimetalcyanid og ammoniumcarbonat, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ er hydrogen, om ønsket, omsættes med halogen i nærvær af en Lewis-