DK146594B - 4-alkoxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxider til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

Description

(lir

(19) DANMARK

f(i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146594 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 1450/78 (51) lnt.CI.3: C 07 D 279/02 (22) Indleveringsdag: 31 mar 1978 (24) Løbedag: 30 sep 1975 (41) Aim. tilgængelig: 31 mar 1978 (44) Fremlagt: 14 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: - (62) Stamansøgning nr.: 4402/75 (30) Prioritet: 15 okt 1974 US 514570 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.

(72) Opfinder: Joseph George ‘Lombardino; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) 4-Alkoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothia- zin-3-carboxylsyre-1,1-dioxider til anvendelse som mellemprodukter

Opfindelsen angår hidtil ukendte 4-alkoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider med den i kravets indledning angivne almene formel V , som har vist sig at være værdifulde antiinflammatoriske midler, som ikke frembringer de uønskede bivirkninger, der hyppigt mødes ved corticosteroider.

® De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er ejendomme- (j) lige ved, at de har den i kravets kendetegnende del anførte al- ¢2 mene formel VI.

T“ ^ Som angivet i beskrivelsen til USA-patent nr. 3 591 584 er der

O

2 146594 to ueje til rådighed for syntesen af N-substituerede benzothia-zincarboxamider. Den første, som anvendes, hvor N-substituenten ikke er en heterocyclisk gruppe, består i at omsætte en forbindelse med den almene formel X ί x iVvS li^Y^r0 kAs/'R3 eller Y °2 Y °2

1 IX

hvori X og Y betyder hydrogen eller forskellige inerte substi-tuenter, og betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, med et organisk isocyanat med 2 i 2' formlen R NCO, hvori R betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, phenyl, substitueret phenyl eller naphthyl, til dannelse af en forbindelse med den almene strukturformel

Q

χ j? o C-NHR2' =-khr2'

1 , eller | NT

l* / N-R^ I I 3 * °2 Ϊ O,

rix IV

Den anden metode anvendes til fremstilling af de forbindelser, hvori N-substituenten er en heterocyclisk gruppe, såsom substitueret eller usubstitueret pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazi-nyl, pyrazolonyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, benzo-oxalyl eller thiadiazolyl. Isocyanatvejen anvendtes ikke til fremstilling af disse forbindelser, fordi de krævede heterocycliske isocyanater enten er ustabile eller yderst vanskelige at syntetisere. 4-carboxamiderne blev fremstillet ud fra forbindelser 2' med formlen IV, hvori R er phenyl eller mono- eller di-substi-tueret phenyl, hvor hver substituent er fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller alkyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer. Disse forbindelser blev bragt i kontakt med en alkohol til dannelse af den tilsvarende 4-carboxylsyreester ved alkoho- 146594 3 lyse, som er en velkendt metode for fagfolk. 3-carboxamiderne blev fremstillet ud fra kendte forbindelser, såsom en 3-oxo- 1.2- benzothiazolin-2-eddikesyreester, [Chemische Berichte, Vol.

30, p. 1267 (1897)]. Disse benzothiazoliner blev behandlet med et alkalimetalalkoxid, såsom natriummethoxid, i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller dimethyl formamid, hvorved de omlejrer til den tilsvarende 3,4-dihydro-4-oxo-2H- 1.2- benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid-ester. [Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, side 2241 (1965)]. Denne forbindelse behandles derpå med et alkylhalogenid, fortrinsvis et iodid, hvori alkylgruppen er identisk med R^, til dannelse af den ønskede ester. Disse 3- og 4-estere blev derpå bragt i kontakt med mindst én ækvimolær mængde af en amin med den almene formel 2*i 2" R hvori R er en af de heterocycliske grupper, som er af interesse, til dannelse af det ønskede benzothiazin-carboxamid, som er N-substitueret med en heterocyclisk gruppe. Der anvendtes standard-ammonolyseprocedurer, som er kendt af fagfolk inden for den organiske kemi.

Der er nu fundet en fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydro-

4-ΟΧΟ-2Η-1,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-carboxamider med den almene formel: . O

I o *

fy >-C-NHR

I I v VX£>CH3 °2 hvori R betyder 2-thiazolyl eller 2-pyridyl, hvorved en forbindelse ifølge opfindelsen med formlen OR'

ikY COOH

KAsJ1-™; °2 hvori R' betyder lavere alkyl eller phenylalkyl med op til '3 car-bonatomer i alkyldelen, eller et reaktivt derivat deraf omsættes 146594 4 med en i det væsentlige ækvimolær mængde af en amin med formlen rnh2 hvori R har den ovenstående betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorefter det resulterende carboxamid med formlen r o

C-N H R

I v π °2 hvori R og R' har den ovenstående betydning, behandles med mineralsyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0 og 100 °C.

Til behandling af carboxamid-mellemproduktet med formlen VII foretrækkes en stærk mineralsyre, såsom hydrogenbromidsyre, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom eddikesyre. Temperaturer mellem ca. 25 og ca. 100 °C foretrækkes.

Carboxamiderne med formlen VII fremstilles ud fra de tilsvarende carboxylsyrer VI ved metoder, som er kendt af fagfolk. En velkendt procedure indebærer omsætning af carboxylsyren med mindst én ækvimolær mængde af aminen RHN2 i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom i det væsentlige vandfrit tetrahydrofuran eller dioxan, i nærvær af et molært overskud af en egnet koblings-fremmer eller promotor udvalgt blandt N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy- 1,2-dihydroquinolin, POCl^, dicyclohexylcarbodiimid eller N,N'-carbonyldiimidazol. Reaktionsblandingen omrøres, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført, og produktet med formlen VII udvindes derpå ved standardprocedurer. En anden velkendt procedure indebærer omsætning af carboxylsyren med thionylchlorid i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom benzen, under en inert atmosfære ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af det tilsvarende Syrechlorid. Opløsningsmidlet afdampes derpå fra reaktionsblandingen, og remanensen optages i et reaktionsinert opløs- 146594 5 ningsmiddel, såsom chloroform. Denne opløsning bringes derpå i kontakt med mindst én ækvimolær mængde af en amin med formlen RNH2 og et egnet syrebindende middel, såsom triethylamin, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling, indtil dannelsen af carboxamidet er i det væsentlige fuldført. Reaktionsblandingen neutraliseres med mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning, lagene adskilles, det vandige lag vaskes med chloroform, og de kombinerede organiske lag inddampes til opnåelse af det rå produkt. Dette kan derpå omkrystalliseres fra en minimal mængde kogende isopropylalkohol til opnåelse af det rene produkt.

Det er kendt af fagfolk, at forbindelser med den struktur som er vist i formel I - V, eksisterer som blandinger af keto- og enol-tautomere. Disse formler viser keto-tautomere; enol-tautomerene har struktur af typen: X OH χ

><VV0H

I . Ir 3 og L J.

la 2 IIa som kun adskiller sig fra keto-tautomerene ved flytningen af et hydrogenatom og en dobbeltbinding. Forbindelser med formlerne VI og VII tautomeriserer ikke, fordi R' i gruppen OR' ikke kan flyttes, som hydrogenatomet kan.

De biologisk værdifulde slutprodukter med formlen V ville være relativt lette at fremstille, hvis man rådede over 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxider. Disse forbindelser er blevet fremstillet ved hydrolyse af den tilsvarende ester, men de decarboxylerer hurtigt, når først de er dannet. Decarboxyleringer af denne type afhænger af eksistensen af en β-keto-funktion. De sker ikke i fravær af denne funktion, og derfor er carboxylsyrerne med formlen VI stabile carboxylsyrer. Disse syrer kan derfor anvendes som udgangsmaterialer ved syntesen af carboxamiderne med formlen VII, og etherdelen kan derpå fraspaltes med hydrogenbromidsyre til dannel- 6 146594 se af de ønskede antiinflammatoriske midler.

Alkoxybenzothiazincarboxylsyrerne med formlen VI er som nævnt i sig selv hidtil ukendte og værdifulde syntesemellemprodukter.

De kan fremstilles på et stort antal måder, f.eks. ud fra de kendte tilsvarende oxobenzothiazincarboxylsyreestere eller -me-thylketoner. Esterne hydrolyseres til syrerne ved en række forskellige metoder, som er kendt af fagfolk. Hethylketonerne oxideres til syrene under anvendelse af f.eks. iod i pyridin.

De foretrukne mellemprodukter med formlen VI er dem, hvori R' er sekundært eller tertiært alkyl, og især 2-propyl.

De hidtil ukendte mellemprodukter ifølge opfindelsen fremstilles ud fra kendte forbindelser [H. Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, side 2241 (1965)] og let fremstillede beslægtede forbindelser med strukturen: OR ' I 0 I 1 ^n'“ch3 vm °2 hvori R' betyder lavere alkyl eller phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, ved at omsætte dem med en i det væsentlige ækvimolær mængde iod, begge dele opløst i tørt pyridin i en koncentration på fra omkring 1 til omkring 20 vægt-?i ved dampbadtemperatur, indtil oxidationsreaktionen er i det væsentlige fuldført. Oxidation af methyl-ketonen til syren kan også gennemføres ved behandling af ketonen med en i det væsentlige ækvivalent mængde natriumhypochlorit i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom vand. Blandingen koncentreres derpå i vakuum til en viskøs olie, antageligvis pyridiniumsaltet. Dette salt opløses derpå i koncentration på fra omkring 0,5 til omkring 10¾ i en tilnærmelsesvis tidobbelt molær mængde af en stærk vandig base, såsom koncentreret kaliumhydroxidopløsning, og den resulterende opløsning opvarmes til dampbadtemperatur i fra omkring 0,5 til omkring 2 timer. Derpå afkøles reaktionsblandin- 7 U 658/» gen, gøres sur med en stærk mineralsyre, såsom saltsyre, og eks-traheres med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether eller en petroliumsether. Den organiske ekstrakt selv ekstraheres med en natriumhydrogencarbonatopløsning, som derpå behandles med aktivkul, filtreres og gøres sur med en stærk mineralsyre. Denne vandige sure ekstrakt ekstraheres derpå selv med et af de nævnte, med vand ublandbare, organiske opløsningsmidler, og den organiske ekstrakt behandles med et egnet tørringsmiddel og koncentreres i vakuum til en olie, som langsomt krystalliserer til opnåelse af den ønskede carboxylsyre .

Fremstillingen af forbindelser med strukturen

O

_C-OR4 4 hvori R betyder alkyl med op til 12 carbonatomer, benzyl, phe-nylethyl eller phenylpropyl, er beskrevet i beskrivelsen til USA-patent nr. 3 591 584. Disse kan omdannes til de tilsvarende enolethere og estere ved at omsættes med et halogenid, fortrinsvis iodidet, med formlen R'Q, hvori Q betyder halogen, og R' har den ovenstående betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom acetone, i nærvær af et halogenid-bindende middel, såsom kaliumcarbonat, ved tilbagesvalingstemperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Forbindelser, hvori ketofunktionen er omdannet til en enamin, fremstilles som beskrevet i Zinnes et al., J. Med. Chem., 16, 44 (1973). R^ kan derpå hydrolyseres ved metoder, som er velkendte for fagfolk, til dannelse af en alternativ kilde til de hidtil ukendte carboxylsyre-mellemprodukter VI ifølge opfindelsen.

For at omdannes til det antiinflammatoriske carboxamid-produkt dispergeres den nævnte syre derpå i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, me-thylenchlorid eller acetonitril, i en koncentration på mindst 146594 8 0,2 vægt — 5o. Reaktionsinerte opløsningsmidler er de, som er i det væsentlige frie for skadelige virkninger på reaktanter og produkter under de anvendte betingelser. Opløsningsmidlet skal tørres før brugen. Til reaktionsmediet sættes derpå mindst én ækvimolær mængde 2-thiazolylamin eller 2-pyridylamin. Da aminen ofte er billigere end syren, foretrækkes tilsætning af overskud af amin for at tvinge reaktionen til fuldførelse. Aminer reagerer ikke sædvanligvis med syre til opnåelse af gode udbytter under normale reaktions-betingelser. Et antal midler er kendt, især af fagfolk inden for peptidkemien, som fremmer denne reaktion. Disse midler antages at fungere som dehydratiseringsmidler, som enten får syren til af danne et anhydrid eller danner et aktiveret blandet anhydrid med syren. Blandt de midler, som fremmer kobling, er N-ethylcar-bonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin, dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-carbonyldimidazol og POClj. Den foretrukne koblingsfremmer er dihydroquinolin. Der tilsættes en mængde af koblingsfremmeren, som er i det væsentlige ækvimolær med den tilstedeværende mængde syre, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Det foretrækkes at tilsætte mængder af koblingsfremmeren under reaktionens forløb for at forøge udbyttet, således at der i alt tilsættes et dobbelt til firedobbelt molært overskud. Carboxamidproduktet udvindes ved koncentrering af reaktionsblandingen til tørhed i vakuum, opløsning af remanensen i et organisk opløsningsmiddel, såsom en petroleumsether, isolering af den uopløselige remanens ved filtrering og koncentrering til tørhed igen. Den tilbageblivende remanens opløses i en minimal mængde af et polært, med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform, opløsningen vaskes med vand og fortyndet mineral-syre og koncentreres igen til tørhed i vakuum. Det rå carboxamid kan anvendes direkte i det næste syntesetrin. Andre kendte metoder til dannelse af carboxamider kan også anvendes.

Det rå carboxamid opløses derpå i en mængde af mindst én vægt-% i et reaktionsinert medium indeholdende en mineralsyre. Det foretrukne reaktionsinerte medium er eddikesyre indeholdende fra omkring 20 til omkring 40 vægt-S hydrogenbromidsyre. Opløsnin- 146594 9 gen opvarmes derpå til en temperatur på fra omkring 50 til omkring 90 °C, indtil dannelsen af et bundfald ophører. Det faste materiale opsamles ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres til opnåelse af et 2,3-dihydro-4-oxo-2-methyl-N-R-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid med formlen V.

Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,l- dioxid_

En mørkerød opløsning af 300 mg (1,0 mmol) 3-acety1-4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid [Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, side 2241 (1965)], 254 mg (1,0 mmol) iod og 3 ml tørt pyridin blev opvarmet på et dampbad i 7,5 timer. Reaktionsblandingen fik derpå lov at stå ved stuetemperatur i 7 dage. Koncentrering af reaktionsblandingen gav en brun viskøs olie, antagelig pyridiniumsaltet, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning. En opløsning af det rå pyridiniumsalt (1,0 mmol) fra den ovenstående reaktion, 10 ml 10N kaliumhydroxidopløsning og 1 ml vand blev opvarmet til 150 °C i 1,5 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet, fortyndet med vand og gjort sur med 3N saltsyre. Den sure blanding blev ekstraheret tre gange med ether, og de kombinerede etherekstrak-ter blev vasket med 250 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Det basiske vandige lag blev behandlet med aktivkul, filtreret og gjort surt med 3N saltsyre. Det sure vandige lag blev ekstraheret tre gange med ether, tørret over natriumsulfat og koncentreret til en olie, som langsomt krystalliserede: 110 mg (3735 samlet udbytte for de to trin); smp. 152 - 154 °C: IR 2,8 (OH), 5,95 (C=0).

Analyse beregnet for ,-NS: c 52,52 - H 5,09 - N 4,71 fundet: C 52,47 - H 5,00 - N 4,62.

146594 10 EKSEMPEL 2 4-isopropoxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)—2H—1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid____

Til en opløsning af 40 mg (0,135 mmol) 4-isopropoxy-2-methyl-2H- l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,l-dioxid i 1,5 ml tørt tetra-hydrofuran sattes 14,2 mg (0,142 mmol) 2-aminothiazol i 0,5 ml tørt tetrahydrofuran. Efter tilsætning af 37 mg (0,15 mmol) N-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (EEDQ) i 2 ml tørt tetrahydrofuran, blev reaktionsblandingen omrørt i 112 timer ved stuetemperatur, idet der tilsattes yderligere portioner på 37 mg EEDQ ved den 16. og 40. time. Koncentrering af reaktionsblandingen til tørhed på en rotationsfordamper gav et halvfast stof, som blev opslæmmet i ether og filtreret. Etherfiltratet blev koncentreret til tørhed, optaget i 20 ml methylenchlorid og vasket to gange med 25 ml 0,5 N saltsyre og en gang med vand. Det tørrede methylenchloridlag blev koncentreret til en brunlig gummi; massespektrum M+ = 379 (beregnet 379). Dette rå materiale blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning.

3,4-dihydro-4-oxo-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid_

En opløsning af 20 mg (0,053 mmol) 4-isopropoxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og 1,0 ml 32¾ hydrogenbromidsyre i eddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i en halv time. Efter opvarmning af opløsningen til 50 °C dannedes et bundfald inden for 15 minutter. Efter opvarmning til 90 aC i 10 minutter blev suspensionen afkølet, og det faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og tørredes: 4,0 mg (22¾), smp. 243 °C (dekomp.), massespektrum M+ = 337 (stemmer overens med et massespektrum af autentisk materiale). Blandings-smeltepunkt med autentisk materiale 242 °C (sekomp.). Tyndtlags-kromatografisk (9:1 acetone/hexan-elueringsmiddel under anvendelse af Brinkman 0,25 for-overtrukne TLC-plader, silicagel, F-254) sammenligning af produktet med autentisk materiale bekræf- 11 14659Λ tede deres identitet.

EKSEMPEL 3 N-(2-pyridyl)-4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-l,l-dioxid I en trehalset, rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler, mag-netomrører og natriumhydrogencarbonatfælde anbragtes benzen (18 cm"5) thionylchlorid (1 cm^; 13,9 mmol) og 4-isopropoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid (0,497 g; 1,66 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i et oliebad og holdt ved denne temperatur, indtil gasudviklingen ophørte efter omkring 1 time. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum til et gult, olieagtigt fast stof, som blev optaget i chloroform og anvendt umiddelbart i det næste trin.

Chloroformopløsningen af syrechloridet blev anbragt i en rundbundet kolbe, forsynet med tilbagesvaler. Dertil sattes i én portion 2-aminpyridin (174 mg; 1,85 mmol) og triethylamin (0,16 crn ; 1,85 mmol). Efter røgudviklingens ophør blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og afkølet til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå standset med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Lagene blev adskilt, det vandige lag tilbagevasket med chloroform (5 cm^), de kombinerede organiske lag tilbagevasket med vand (25 cm^), og de organiske lag koncentreret i vakuum til et råt gult fast stof. Det faste stof blev opvarmet under tilbagesvaling i isopropanol (15 cm^) og udrevet under tilbagesvaling i en halv time. Ued afkøling dannedes et gullighvidt bundfald, som blev skilt fra ved sugefiltrering. Den lufttørrede vægt af bundfaldet var 90 mg.

Dette var en urenhed. Modervæsken blev inddampet i vakuum til en gulbrun olie, som blev optaget i isopropanol (5 cm ) og opvarmet under tilbagesvaling. Blandingen blev afkølet til omkring 0 °C og podet med en ganske lille mængde af noget af den ovennævnte urenhed. Der dannedes en tyk opslæmning, som blev granuleret i en halv time. Opslæmningen blev derpå filtreret, bundfaldet blev vasket med koldt isopropanol og lufttørret til op- 146594 12 nåelse af den ovenstående forbindelse (92 mg; 14,7% udbytte).

NMR i DCCl^ var som følger:

Aromatiske multipletter: 1,7 - 3,2 (8H)

Heptet : 5,4 - 6,0 (IH)

Singlet : 7,0 (3H)

Dublet : 8,6 - 8,7 (6H) 3,4-dihydro-4-oxo-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-J^l-dioxid_____

En blanding af 1,0 g N-(2-pyridyl)-4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (2,68 mmol) i 50 ml 32% HBr i eddikesyre blev omrørt i en halv time ved 18 - 20 °C, derpå opvarmet til 80 °C og holdt derved i 10 minutter. Opløsningen blev afkølet til 18 - 20 °C, og det resulterende bundfald frafiltre ret. Det faste stof blev opslæmmet i mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning i 20 minutter ved 18 - 20 °C, filtreret, tørret og omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylacetamid-methanol. Der blev opnået 0,321 g, 36% udbytte smp. 199 - 202 °C.

Denne prøve fandtes at være identisk med en autentisk prøve af den ovenstående forbindelse på grundlag af tyndtlagskromatografi Rj,-værdier, identisk infrarød-spektrum (KB^-skive) og ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den autentiske forbindelse.