DK146596B - 6-methoxy-naphthylforbindelser til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre - Google Patents

Description

i 146596

Opfindelsen angår de hidtil ukendte forbindelser 1—(6— methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumbromid og 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumchlorid til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 2-(6-methoxy-2-5 naphthyl)-propionsyre, som er en kendt forbindelse med antiinflammatorisk, analgetisk, antipyretisk og antipru-ritisk virkning.

På baggrund af den fra Beilstein i Organische Chemie, bd. IX, 1926, side 509, og L.F. Fieser, L.M. Joshel & 10 A.M. Seligman, Am. Soc. 61, 1939, side 2137, kendte teknik er det særdeles overraskende, at man ved anvendelse af de omhandlede hidtil ukendte mellemprodukter kan fremstille 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i et udbytte som er mindst dobbelt så højt som udbytterne ifølge den 15 kendte nærliggende teknik.

Anvendelsen af det hidtil ukendte mellemprodukt ifølge opfindelsen ved fremstillingen af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre illustreres af nedenstående reaktionsskema ch3 CH3 —M —C00H 1 (II) 20 hvori M er MgCl eller MgBr.

Forbindelsen med formlen I omsættes med carbondioxid ved en temperatur fra -65°C til 100°c, fortrinsvis ved en temperatur fra -65°C til 25°C, hvorefter reaktionsproduktet behandles med syre til dannelse af forbindelsen med U6596 2 formlen II som skilles fra reaktionsblandingen.

Til carboxyleringen bringes forbindelsen I fortrinsvis i kontakt med fast carbondioxid, og blandingen får lov til at antage stuetemperatur.

5 Egnede opløsningsmidler til denne reaktion omfatter et hvilket som helst opløsningsmiddel, som er inert over for forbindelsen med formlen I og reagenset. Egnede opløsningsmidler omfatter ethere såsom diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og lignende.

10 Til syrningen anvendes en organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis en stærk syre såsom trifluoreddikesyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydro= geniodidsyre eller hydrogenbromidsyre.

Forbindelsen med formlen II skilles derpå fra reaktions-15 blandingen. Hvis det organiske opløsningsmiddel i reaktionsblandingen f.eks. er blevet fjernet og erstattet med vand, bevirker syrning øjeblikkelig udfældning af forbindelsen med formlen II. Bundfaldet kan skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra acetone/hexan. Hvis 20 reaktionsblandingen indeholder et organisk opløsningsmiddel, kan den ekstraheres med ether, og den organiske fase kan inddampes, hvilket giver forbindelsen med formlen II, som omkrystalliseres fra acetone/hexan. Andre sædvanlige separeringsmetoder kan anvendes inklusive kromatografi og 25 lignende.

Den foretrukne forbindelse med formlen II er d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. For at få dette produkt kan optisk spaltning af forbindelsen med formlen II opnås ved selektiv biologisk nedbrydning eller ved frem-30 stilling af diastereoisomere salte af 2-(6-methoxy-2- naphthyl)-propionsyren med en spaltet optisk aktiv base 3 1Λ 6 5 9 6 såsom cinchonidin og efterfølgende separering af de således dannede diastereoisomere salte ved fraktioneret krystallisation. De separerede diastereoisomere salte syrespaltes derpå til dannelse af den respektive d 2—(6— 5 methoxy-2-naphthyl)-propionsyre.

Mellemprodukterne med formlen I ifølge opfindelsen fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, som kan illustreres på følgende måde: OKs CH3 CH,0//ANSs/^Sn//; CH-0 J (D) 3 ✓ (E) ^ch3 CH30 (I) 10 I ovennævnte formler har M den tidligere definerede betydning, og X er brom eller chlor.

Forbindelserne med formlen (E) fremstilles ved hjælp af følgende metode: forbindelserne med formlen (D) reduceres til den tilsvarende alkohol ved behandling med natrium-15 borhydrid i ethanol ved stuetemperatur i 30 minutter efterfulgt af forsigtig syrning af reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre og ekstraktion af reaktionsblandingen med diethylether. Etherfasen inddampes til tørhed, hvilket giver alkoholen. Resten omsættes med p-toluensulfonyl-20 chlorid i pyridin ved stuetemperatur i ca. 15 timer efter- 4 U6B96 fulgt af vaskning med fortyndet saltsyre, ekstraktion med ether og inddampning af etherfasen, hvilket giver det tilsvarende p-toluensulfonat. Resten fra denne reaktion omsættes derpå med overskud af lithiumhalogenid (lithium= 5 bromid eller -chlorid) i acetone i 24 timer ved stue temperatur, og reaktionsblandirigen fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Etherfasen inddampes derpå til tørhed, hvilket giver de tilsvarende halogenider med formlen (E).

. io Forbindelserne med formlen I, hvori M er MgCl eller MgBr, fremstilles ved omsætning af det tilsvarende halogenid med formlen (E) i tetrahydrofuran med et overskud af magnesiumpulver ved ca. 45°C. Reaktionsproduktet skilles derpå fra metaloverskuddet.

15 Opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler. Eksempel 1.

En opløsning af 12,5 g 1-brom-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-ethan i 100 ml tetrahydrofuran tilsættes langsomt til en omrørt blanding af 10 g magniumpulver i 100 ml tetrahydro= 20 furan ved 45°C. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 15 minutter, og opløsningen skilles fra metaloverskud, hvorved fås 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumbromid i et udbytte på 95%; kernemagnetisk resonansspektrum 6,8 - 7,7 ppm (multiplet) (NMR) .

25 Eksempel 2.

En opløsning af l-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-ethylmagnium= bromid i 200 ml tetrahydrofuran hældes på 500 g fast car= bondioxid. Efter at blandingen har fået lov til at antage stuetemperatur, fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og 30 resten behandles med overskud af fortyndet saltsyre. Syr-