DK146652B

DK146652B - Optisk aktive eller racemiske 16-fluor-prostaglandiner til anvendelse som abortfremkaldende midler

Info

Publication number: DK146652B
Application number: DK7480A
Authority: DK
Inventors: Renato Pellegata; Carmelo Gandolfi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1980-01-07
Publication date: 1983-11-28
Also published as: DK146652C; DK7480A

Description

146652

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 16-fluor-prosta-glandiner til anvendelse som abortfremkaldende midler.

De omhandlede forbindelser har den almene formel (I): 05 i R2 /9 8 (I) (l° \n12 ^

^ ^A^r/C-(CH ) -R7 1° ✓r I

H OH H

hvori ^ R betegner hydrogen, en (C-j-C^alkylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, 1 2 12 R betegner hydrogen, R betegner hydroxy, eller R og R betegner tilsammen oxo, A betegner trans-CH=CH- eller -C=C, 2Q n betegner et helt tal på 1 eller 3, R7 betegner, når A er trans-CH=CH-, en cycloalkylgruppe indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R7, når A betegner -C=C-, betegner methyl, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med én substituent i form af 25 halogen, (C^-Cgjalkoxy eller trihalogenmethyl.

Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.

I formlerne i den foreliggende beskrivelse viser de brudte linier (,mi), at substituenterne er i or-konfiguration, dvs. under planet for ringen eller kæden, mens de fuldt optrukne tykke streger ( B*·-) 2q viser, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden, bølgelinieforbindelsen (j) viser, at grupperne kan være i enten a-konfiguration, dvs. under planet for ringen eller kæden, eller i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden.

35 Fluoratomet på carbonatomet i 16-stillingen kan enten være 16S-fluor (α-konfiguration) eller 16R-fluor (β-konfiguration) eller 16(S,R)-fluor, dvs. en blanding af de to 16S- og 16R-diastereo-isomere.

146652 2

Alkyl- og alkoxygrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.

Når R betegner en (C^-C^ialkylgruppe, er det fortrinsvis en methyl-, ethyl-, propyl- eller heptylgruppe. ø5 Når R7 er methyl, er n fortrinsvis 3, og når R7 er cycloalkyl eller phenyl, er n fortrinsvis 1. Når R7 er en cycloalkylgruppe, er den fortrinsvis cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl. Når R7 er en trihalogenmethyl-substitueret phenylgruppe, er trihalogenmethyl-gruppen fortrinsvis trifluormethyl eller trichlormethyl.

Ί0 Eksempler på kationer af farmaceutisk acceptable baser er enten metalliske kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske aminkationer såsom trialkylaminer.

Forbindelserne med formel (I), hvori R er hydrogen, og R2 er hydroxy, fremstilles ved, at man omsætter en optisk aktiv forbind-15 else eller en racemisk blanding af forbindelser, der har formel (II):

J<0H

2° n F (n) ✓tW^c^c-(ch ) -R7 Η Y /v ^

4' ' H R H

25 hvori n og R7 har de foran anførte betydninger, A1 betegner -C^C-eller -CH=CX-, hvori X betegner hydrogen eller halogen, Y betegner hy- 4' droxy eller etherificeret hydroxy, og R betegner hydroxy eller 30 etherificeret hydroxy, med et Wittig-reagens indeholdende en gruppe med formlen -(CHp^-COOR1, hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (III): 146652 3

OH

C~ F (III) 05 H^Y A^c4-(CHJ -R7 r4.,"4 2n

K H

hvori 10 4' 7 R', Y, A, R , R og n har de foran anførte betydninger, som, nar 4' Y og/eller R er etherificeret hydroxy, deetherificeres.

1 2

Forbindelserne med formel (I), hvori R og R tilsammen er oxo, fremstilles ved, at man oxiderer 9a- eller 9p-hydroxygruppen i en forbindelse med formel (I I la): 15 2' R * ( F (illa) 20 J-(CH ) -R7 Η Y /χ \ 2 n

R4' H H

-c hvori " 4' 7 R', A, Y, R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og den 1*2' ene af R og R betegner hydrogen og den anden hydroxy, til dannelse af en forbindelse med formel (IV): 30 9 ^'W^V^coor' li Y '^C'i-^Vn-157 (IV>

35 Η H

R4 ' H

4 146652 hvori 4' 7 R', Y, A, R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, som 4' dernæst, når Y og/eller R er etherificeret hydroxy, deetherifice-res i 11- og/eller 15-stillingerne. Om ønsket omsætter man dernæst 05 en forbindelse, der har formel (III) eller (IV), hvori R' betegner et hydrogenatom, og hydroxygruppen i 11- og/eller 15-stillingen eventuelt er etherificeret, med en base, om nødvendigt efterfulgt af de-etherificering, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R er en kation, eller man esterificerer en forbindelse med formel (III) eller (IV), hvori R1 betegner et hydrogenatom, og hydroxygruppen i 11- og/eller 15-stillingen eventuelt er etherificeret, om nødvendigt efterfulgt af deetherificering, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner (C.^-Chalky!, eller man hydrolyserer en forbindelse, der har formel (III) eller (IV), hvori R1 betegner (C^-C^alkyl, og hydroxygruppen i 11- og/eller 15-stillingen eventuelt er etherificeret, om nødvendigt efterfulgt af deetherificering, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom.

1 2

Hydrolysen af en forbindelse med formel (I), hvori R og R 2q tilsammen danner en oxogruppe, og R betegner en (C^-C^)alkylgrup-pe, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R og R^ tilsammen danner en oxogruppe, og R betegner hydrogen, kan også udføres ad enzymatisk vej, f.eks. ved anvendelse af en gær-esterase.

De etherificerende grupper bør kunne omdannes til hydroxygrup-2^ per under milde reaktionsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse. Eksempler er acetaliske ethere, enolethere og silylethere. De foretrukne grupper er: CH0\ 30 3^ S i-0- -^/OAIk CHi | * (CH ) Si-O- , f_T0- CH -C-CH„ ch3 ° * O-»- . Oo-A,k' O0-.

146652 5 hvori W betyder -O- eller -CHg-, og Alk betegner en lavere alkyl-gruppe.

Når A1 i laktolen med formel (II) betegner -CH=CH-, er det en trans-CH=CH-. Når A‘ i laktolen med formel (II) betegner -CH=CX-, 05 hvori X betegner halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, kan hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-isomere) eller i cis-stilling (geometriske cis-isomere). Fortrinsvis er de i trans-stilling.

10 Når A' i laktolen med formel (II) er trans-CH=CH-, opnås for bindelser med formel (III), hvori A er trans-CH=CH-; i dette tilfælde kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2-3 mol Wittig--reagens pr. mol laktol, og reaktionen varer ca. 1 time.

Når A‘ i laktolen med formel (II) er -C=C- eller -CH=CX-, 15 hvori X er halogen, opnås forbindelser med formel (III), hvori A er -CbC-.

Når A‘ er -CsC- eller -CH=CX-, hvori X er brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2 mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer 10-20 20 minutter.

Når A1 betegner -CH=CX-, hvori X betegner chlor, er det nødvendigt ved anvendelse af f.eks. 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol at forlænge reaktionstiden indtil 10 timer, eller såfremt det ønskes at anvende kortere reaktionstider, er det nødvendigt at 25 anvende et stort overskud af Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig--reagens pr. mol laktol til reaktionstider på ca. 30 minutter).

Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af de betingelser, som almindeligvis følges for denne reaktionstype, dvs. i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetra-30 hydrofuran, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nær værelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium tert-butoxid, ved 0°C til tiibagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder.

Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med formlen 35 (+) (-) (Ra>3 " P “ CH2 “ CH2 “ CH2 “ CH2 ’ COOR' Hal 6 146652 hvori R betyder aryl eller alkyl, Hal betyder brom eller chlor, og 3 R' betyder hydrogen eller (C^-C12)alkyl. Når Rg betyder alkyl, er den fortrinsvis ethyl. Fremstillingen af Wittig-reagenset er diskuteret i detaljer af Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.

Q5 Når A1 i laktolen med formel (II) betyder -CH=CX-, hvor X

betyder brom, chlor eller iod, finder under reaktionen med Wittig--reagenset dehydrohalogeneringen sted, lige så vel når hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen, er i trans- 10 -stilling, som når de er i cis-stilling.

Deetherificeringen af forbindelsen med formel (III), hvori Y 4' og/eller R er etherificeret hydroxy, udføres under milde sure hydrolysebetingelser, f.eks. med mono- eller poly-carboxylsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, oxalsyre, citronsyre eller vinsyre, og 15 i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, acetone, tetrahyd rof uran, dimeth-oxyethan eller en lavere alifatisk alkohol. Fortrinsvis anvendes 0,1 til 0,25 N poly-carboxylsyre (f.eks. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et bekvemt lavtkogende co-opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som let kan fjernes i vakuum efter endt reaktion.

20 Oxidationen af 9a- eller 9p-hydroxygruppen til dannelse af en oxogruppe kan f.eks. udføres med Jones-reagens eller Moffatt-reagens.

Deetherificeringen af forbindelsen med formel (IV) udføres fortrinsvis ved temperaturer varierende mellem ca. 25°C og ca.

35-38°C, da man ved at operere ved højere temperaturer, f.eks.

25 ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 3 timer, får indført en dobbeltbinding i 10,11-stillingen.

Laktolen med formel (II) kan på sin side fremstilles ved hjælp af en flertrinsproces, hvor man som udgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller racemisk lakton med formel (V) 30 0

(1 F

35 ^CH=CX-C-C-( OH ) -R7 , .

H Y" II i 2 n (V)

0 4 H

146652 7 hvori Y" er hydroxy, acyioxy eller etherificeret hydroxy, X, R7 og n har den ovenfor anførte betydning, og hvori hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er 05 bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering) kan være enten i trans-stilling eller i cis-stilling.

Flertrinsprocessen til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (II) omfatter, idet der gis ud fra laktonen med formel (V), følgende trin: 10 a) reduktion af 15-oxogruppen (prostaglandin-nummerering) af laktonen med formel (V) til dannelse af en blanding af 15S- og 15R-oler med formlerne (Via) og (Vlb):

0 0 15 oA A

H f rf i "(c,y·"7 cii=cxhA -' -^7

20 Η H

(via) (15S-01) (VI*) (15K-01) hvori 25 Y", X, R7 og n har den ovenfor definerede betydning, efterfulgt af adskillelse af 15S-olen fra 15R-olen og om ønsket ved dehydrohaloge-nering af den fraskilte alkohol (IVa), hvori X er halogen, til opnåelse af en forbindelse med formel (Vila): 30 Λ I (Vila) >*r~^*C=C-C - C-(CH ) -R7 « H OH H 1

db H

hvori Y", R7 og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen af 15-oxogruppen kan passende udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dimethoxyethan, dioxan eller benzen 8 146652 eller blandinger af disse, under anvendelse af f.eks. metalborhydrider, i særdeleshed natriumborhydrid, lithiumborhydrid, zinkborhydrid eller natriumtrimethoxyborhydrid.

Adskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kroma-05 tografi, f.eks. si I i kagel kromatografi eller ved fraktioneret krystallisa tion. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, som kan være f.eks. et alkalisk metalamid, kalium tert-butylat eller anionen

10 O

/f (.) ch3-s-ch2 ^ }.

b) Omdannelse af en således fremstillet forbindelse med formlen (VIII): 0 15 W (VIII) (1 fF 7 A'-C- C- (CH ) -R7 ii Y" A { 2 n

Η H

20 hvori Y", R^, A' og n har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med formlen (IX): «Α & f, 30 (V*- I - j - (st)

Η H

hvori A', R^ og n har den ovenfor anførte betydning, Y1 er etherificeret 4" 35 hydroxy, og R er etherificeret hydroxy.

Forud for etherificeringen af forbindelsen med formel (VIII) til opnåelse af en forbindelse med formel (IX), foretages, når Y" i for- 146652 9 bindeisen med formel (VIII) er en acyloxygruppe, en hydrolyse, f.eks. ved mild behandling med en alkali, til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII), hvori Y" er en hydroxygruppe.

Etherificeringen udføres fortrinsvis med en vinylisk ether med 05 formlen O __ , hvori W er -O- eller “CH9-, i nærværelse af

O

af katalytiske mængder af f.eks. phosphoroxychlorid, p-toluensul-10 fonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silylether, f.eks. ved at omsætte en tri-substitueret chlorsilan i nærværelse af en acceptor-base (f.eks. en trialkylamin) af det dannede hydrogenhalogenid, eller med en enolether, f.eks. ved omsætning i nærværelse af en syrekatalysator med en 1,1-dialkoxy-cyclopentan eller -cyclohexan, 15 ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel og ved at destillere den dannede alkohol til opnåelse af blandede dialkoxyethere eller enolethere, afhængigt af mængden af anvendt katalysator og af opvarmningstiden.

c) reduktion af forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af et 20 laktolderlvat med formel (X): . OH / \ 25 (Ί f*

A’-C- C-( CH ) -R7 M

II v. il 2n

Η H

hvori 4" 7 30 Y1, A1, R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktion en kan udføres ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid eller natrium bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, f.eks. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen eller blandinger deraf, ved under 30°C; 35 d) eventuel deetherificering af forbindelsen med formel (X) til opnåelse af en forbindelse med frie 11- og 15-hydroxygrupper. De-etherificeringen kan udføres ved mild sur hydrolyse i et opløsnings- 146652 10 middel, der er blandbart med vand, med en opløsning af en monoeller polycarboxylsyre.

Alle de under punkt a) til d) nævnte forbindelser kan være 05 enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger deraf.

Laktonen med formel (V) kan på sin side fremstilles i kun ét trin ved omsætning af et optisk aktivt eller racemisk aldehyd med formlen (XI) ,0

10 cf^S

Cl (xi>

CHO

Η Y" 15 hvori Y“ har den ovenfor anførte betydning, med en optisk aktiv eller racemisk phosphonatcarbanion med formel (XII)

r 0 O x F

20 b 1 * 7 -(V C0 “ f (CVn-R (XII)

V

hvori 25 Rb betegner lavere al kyl, X, og n har de ovenfor anførte betydninger.

Omsætningen udføres passende i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tør benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller deres blandinger, og under anvendelse af en suspension af 30 1,1-1,2 molær ækvivalent af halogenphosphonatcarbanionen.

Når i aldehydet med formel (XI) Y“ betegner en acyloxygruppe, kan det f.eks. være acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy eller p-phenyl--benzoyloxy. Når Y11 er en kendt beskyttende gruppe bundet til ringen gennem et etherisk oxygenatom, kan den f.eks. være en af de 35 etheriske beskyttende grupper omtalt ovenfor.

146652 11

Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles hovedsageligt som beskrevet af E.J. Corey et al., Ann. af New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).

Phosphonatcarbanionen med formel (XII) kan på sin side frem-Q5 stilles ved, at man omsætter et phosphonat med formel (XIII)

VOX F

\l > ? 7 /PTrr<CH2)n'E (XIII) 10 V h°h hvori

Rb, X, R7 og n har de ovenfor anførte betydninger, med en ækvivalent af en base fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestå- 1C· ende af natriumhydrid, lithiumhydrid, calciumhydrid, et alkyllithium- r-i derivat eller anionen CHg-SOg-Cl·^ v

Phosphonatet med formel (XIII), hvori X er halogen, kan opnås ved halogenering af et phosphonat med formel (XIV)

5n R O O H F

\1 I f , , 7 P-C-C-C-(CH0) -r' (XIV) / I J f 2 n

V H 6 H

25 hvori Rfa, R7 og n har de ovenfor anførte betydninger.

Halogeneringen kan udføres pi konventionel måde, idet man i det væsentlige går frem som ved halogeneringen af β-ketoestere.

Phosphonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder, f.eks. i henhold til E.J. Corey et al., J. Am. Chem.

30 Soc. 90, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am.

Chem. Soc., 88, 5654 (1966). Fortrinsvis fremstilles phosphonatet, der har formel (XIV), ved omsætning af lithiummethylphosphonat med en lavere alkylester af den eventuelt substituerede alifatiske syre. Når den alifatiske syre indeholder asymmetriske carbonatomer, 35 er det muligt at anvende enten den racemiske syre eller en af dens optiske antipoder.

146662 12

Den lavere alkylester af den eventuelt substituerede alifatiske syre kan fremstilles på konventionel mide.

Alternativt kan phosphonatcarbanionen med formel (XII), hvori X er halogen, fremstilles in situ ved, at man omsætter en phosphonat- 05 carbanion med formel (XII), hvori X er hydrogen, og Rb, og n har de ovenfor anførte betydninger, med en ækvivalent af et halo-generingsmiddel udvalgt fra gruppen bestående af N-chloracetamid, N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromcapro-laktam, N-iodsuccinimid.

10 Ved fremstillingen af halogenlaktonen med formel (V), hvori A' er -CH=CX-/ opnås ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder både forbindelser, hvori hydrogenatomet, som er forbundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er forbundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering), er i trans-stillingen 15 (geometriske trans-isomere), og forbindelser, hvori disse atomer er i cis-stillingen.

De geometriske trans-isomere opnås i en langt højere procentdel (92-95%), medens de geometriske cis-isomere opnås i en langt lavere procentdel (5-8%).

20 De geometriske trans-isomere med formlen

\ /b X F

25 /''r >C=C-C- C - (CB ) - R7 nr K%1 30 kan let skelnes fra de geometriske cis-isomere med formlen ό 35 / u

v A 0 F

\_k β it t 7

= C-C- c - (CH ) - r Η Y' I I I 2n ha X

13 146662 ved at de vinyliske H^-protoner af de to isomere resonerer ved forskellige positioner, og koblingskonstanterne for den vinyliske HA-pro-ton med HD-protonen er temmelig forskellige (hhv. 9 Hz for trans-

D

-isomeren og 10,2 Hz for cis-isomeren).

05 I alle tilfælde er både trans-isomerene og cis-isomerene mellem produkter til syntesen af de her omhandlede 13,14-dehydro-prosta-glandiner.

Laktolen med formel (II), hvori A1 er -C=C-, kan også fremstilles ved dehydrohalogenering af laktolen med formel (II), hvori A‘ er 10 ? -CH=C-, hvor? X er brom, chlor eller iod. Dehydrohalogenering kan udføres i et aprot opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulphoxid, dimethylformamid og hexamethylphosphoramid 15 ved behandling med en base, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af kalium-tert-butylat, et alkalimetalamid og anionen CHa-SO-CH9 (-). 3 2

Blandt de mellemprodukter, der er beskrevet i denne beskrivelse, antages følgende at være hidtil ukendte 2o 1) En forbindelse med formlen (XV) . 8 r 1 —'v~ r (cha-*7 r4"'r5"'h 30 hvori

.OH

_ ^ 'S cm Z er . C-0 eller ^ C , R er hydrogen,

Nh 4111 35 og R er hydroxy eller etherificeret hydroxy, eller, når Z er 146652 14 4m 51" ^>C=0, R og R tilsammen er en oxogruppe, og hvori Y, A', R7 og n har de ovenfor anførte betydninger.

2) En forbindelse med formel (XVI) 05 R1 R2 V_A cooa’ hV^ a -a — f -«»Λ-*7

10 H R H

hvori 4" Y er hydroxy eller etherificeret hydroxy, R er etherificeret hy-1 2 15 droxy, den ene af R og R er hydrogen, og den anden er hydroxy, 12 7 eller R og R tilsammen danner en oxogruppe, og R‘, R , A og n har de ovenfor anførte betydninger.

Forbindelserne med formel (I) udviser uventet abortfremkaldende aktivitet i forhold til lignende, kendte prostaglandiner såsom PGFgg, 20 PGEg, 13,14-dehydro-PGF2a (ifølge dansk patentansøgning nr.

1935/73 og H-deoxy-ie-fluor-PGFg^ (ifølge dansk patentansøgning nr. 4154/74). Dette er nærmere belyst i den følgende forsøgsrapport.

Den abortfremkaldende virkning blev undersøgt ved subkutan administrering af testforbindelser i en dosis på 10 mg/kg legemsvægt 25 (0,2 ml/100 g legemsvægt) til hunrotter på 10.-dagen for graviditet efter inspektion af uterus, og implanterede fostre taltes samme dag.

Autopsi foretoges på dag 21, og antallet af levende og døde fostre, placentae og resorberende feto-placentale enheder registreredes.

Aborten betragtedes som “komplet", når uterus var tom. Til- 30 stedeværelsen af selv én placental rest betragtedes som graviditet.

De opnåede resultater fremgår af følgende tabel: 146652 15

TABEL I

Forbindelser Rotte-aborter, % 05 *®2a o PGE2 o 13.14- dehydro-PGF 2 α 25 ll-deoxy-16-fluor-PGF2a 30 13.14- dehydro-16(S,R)-fluor-PGF2 65 10 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl- -16(S,R)-flU0r-PGF2a 50 13.14- dehydro-16(S,R)-fluor- -18,19,20-trinor-17-phenyl-PGF2a 100 15 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- -13,14-dehydro-16(S,R)-fluor PGF2a 100 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl- -16(S,R)-fluor-PGE2 83 20

Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt eller ad intravenøs eller intrauterin (extra-amniotisk eller intraamnio-tisk vej, ved hjælp af rektale suppositorier eller ved inhalering.

25 F.eks. kan de indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning ved en hastighed pi 0,01-10, fortrinsvis 0,05-1 øg/kg pattedyrs legemsvægt pr. minut.

Præparaterne kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder og kan f.eks. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier 30 eller bougies, eller pi flydende form, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.

Eksempler pi stoffer, der kan tjene som bærere eller fortyndingsmidler er vand, gelatine, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.

35 Fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen samt mellempro

dukter derfor belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor forkortelserne THP, DIOX, DMSO, THF, DIBA, HMPA og DME

146652 16 refererer til hhv. tetrahydropyranyl, dioxanyl, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, diisobutylaluminiumhydrid, hexamethylenphosphor-amid og dimethoxyethan.

Q5 Eksempel 1

En suspension af 1,220 g NaH (80% dispersion i mineralolie) i 30 ml tør DMSO opvarmes under nitrogen og under udelukkelse af fugtighed ved 58-65°C, indtil der ikke udvikles mere hydrogen. Efter afkøling til 4-8°C tilsættes 8,92 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-phos-1Q phoniumbromid, og blandingen omrøres, indtil alt er opløst under dannelse af en mørkerød opløsning af ylidet, idet temperaturen holdes pi ca. 10-12°C ved hjælp af nødvendig afkøling. Hertil sættes en opløsning i 5 mi vandfri DMSO af 1,2 g 2-{3a,5a-dihydroxy-(3a-THP--ether)-2p-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-15 -trans-l-pentenyl}-1ci-cyclopentyI]-ethana!-Y-laktol. Blandingen omrø res i 4 timer, fortyndes dernæst med 30 ml vand og ekstraheres gentagne gange (16 gange med 5 ml hver gang) med ethylether til fjernelse af det dannede triphenylphosphoxid. De forenede etherekstrakter genekstraheres med 0,5N NaOH (5 gange med 5 ml) og kasseres der-20 efter. De forenede vandige basiske ekstrakter gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2N svovlsyre og ekstraheres med ethylether-pentan 1:1.

Disse organiske ekstrakter forenes, vaskes neutrale og inddampes til tørhed efter tørring over Na,,S04 til dannelse af 1,3 g 7-{3α,5α--dihydroxy-(3-THP-ether)-2p-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-25 -fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]-1oi-cyclopentyI}-5-cis-hepten- syre[18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2c(-11,15-bis-THP--ether]. [a]D = 7,5° (acetone).

Ved anvendelse af samme fremgangsmåde og ud fra de individuelle 16S-fluor- og 16R-fluorisomere samt 30 2-{3ot,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2p-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether- -4( R, S)-f Iuor-5-cyclopentyl -trans-1 -pentenyl ] -1a-cyclopentyl} -ethanal--γ-Iaktol opnås følgende forbindelser: 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16S-f luor-PGF2of-11,15-bis-THP-ether, 35 = +9° (acetone), 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-l6R-fluor-PGF2a-11,15-bis-THP-ether, [of]D = +8° (acetone), 146652 17 18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-PGF2o[-11,15-bis-THP-ether, [ot]p = +7,5° (acetone).

Eksempel 2

Qt- Til en opløsning af 0,5 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)- fluor-PGF0 -11,15-bis-THP-ether i 8 ml acetone tilsættes 10 ml af en 2a 0,25N vandig oxalsyre-opløsning og tilbagesvales i 2 timer. Overskuddet af acetone afdampes under vakuum, og den vandige fase ekstraheres med ethylether. De organiske ekstrakter forenes, vaskes til neutralitet med en mættet ammoniumsulfatopløsning, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes pi syrevasket silika-gel og elueres med methylenchlorid-ethylacetat 8:2, til dannelse af 320 mg ren 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2α,

15 EtOH EtOH

[a]D = +15,1°; [a]365o = +46,8°.

Pi analog måde deacetaliceres de øvrige i eksempel 1 fremstillede 11,15-bis-THP-ethere til følgende forbindelser:

EtOiH

2q l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGF2of, [a]D =+5,2°;

EtOIH

18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16R-fluor-PGF2a, [a]^ =+3,6°;

EtOH

18.19.20- trinor-17-cyclopentyl-16(S,R)-fluor-PGF2a, [α]β =+7,2° 25

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 og ud fra følgende aldehyder, enten som 11,15-bis-THP-etheren eller som 11,15-bis-DIOX-etheren: 2-{3a,5a-dihydroxy-2p-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-trans-1-2Q octenyl]-1a-cyclopentyl}-ethanal-y-laktol; 2-{3a,5a-dihydroxy-28-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4S-fluor-5-cyclopentyl-trans-1 -pentenyl ] -1a-cyclopentyl} -ethanal-y-laktol, 2-{3a,5a-dihydroxy-28-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclo-hexyl-trans-1-pentenyl ]-1a-cyclopentyl}-ethanal-y-laktol 2g og de individuelle 4S-fluor- og 4R-fluor-isomere, 2-{3a,5a-dihydroxy-2p-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-phenyl-trans-1-pentenyl ]-1a-cyclopentyl}-ethanal-y-laktol, 146652 18 2-{3a,5a-dihydroxy-2p- [2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-(4'-fJuor)-phenyl-trans-1-pentenyl)-1o(-cyclopentyl}-ethanal-v-laktol, 2-{3o(,5oi-dihydroxy-26- [2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-(3l-chfor)-phenyl-trans-1-pentenyl]-1a-cyclopentyl}-ethanal-y-laktol, 05 2-{3of,5or-dihydroxy-26-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-(3'- trifluormethyl)-phenyl-trans-1-pentenyl]-1o(-cyclopentyl}-ethanal-y-laktol, opnås følgende forbindelser, enten som 11,15-bis-THP-etheren eller som 11,15-bis-DIOX-ethrene:

10 EtOH

13,14-dehydro-l6(R,S)-fluor-PGF2o[, som THP-ether, [o]p = +2°, 18.19.20- trinor-17-cyclopenty I-16S-f I uor-13,14-dehyd ro-PG F2fl{ ·

EtOH

(a]p = -6°, som THP-ether, 15 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fIuor-13,14-dehydro-PGF2c{,

EtOH

[a]D = -4°, som THP-ether,

EtOH

og de individuelle 16S-fluor- og l6R-fluor-isomere, [a]^ = -7°,-6°, 20 som THP-ethere, 18.19.20- trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2a,

EtOH

[a]D = -14°, som DIOX-ether, 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(4,-fluor)-phenyl-13,14-dehydro- 25

EtOH

PGF2a, [a]D = -2°, som DIOX-ether, 18.19.20- tnnor-16(R,S)-fluor-17-(3l-chior)-phenyl-13,14-dehydro-

EtOH

PGF2a, [o]q = “4°, som DIOX-ether, 30 18,19,20-trinor-16(R,S)-fluor-17-(3,-trifIuormethyl)-phenyl-13,14-

EtOH

dehydro-PGF2c [a]D = -6° som DIOX-ether, som dernæst deacetaliseres ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 til dannelse af følgende frie hydroxysyrer: 35 13,14-dehydro-16(R,S)-fluor-PGF2a, M+ 370 M+ -HgO 352 M+ -3H20= 316 m/e, [a]D = +21,2 (c=1, EtOH), 18.19.20- trinor-l 7-cyclopentyl -16S-f I uor-13,14-dehyd ro- PG Fgo, > 146652 19 M+ 396 m/e, [a]D = +35 (c=1, EtOH), 18,19/20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor“13,14-dehydro-PGF20(/ [a]D = +25,1 (c=1, EtOH) og de individuelle 16S-fluor- [a]D = +12,3 (c=1, EtOH), og 16R-fluor-isomere, [a]^ = 38,4 (c=1, EtOH), 05 M+ 410 m/e, 18.19.20- trinor-17-phenyl-l6(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, M+ 404 m/e, 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(4,-fluor)-phenyl-13,14-dehydro-PGF2Ct, M+ 422 m/e, [ot]D = +15,5 (c=1, EtOH), 10 18,19,20-trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-chlor)-phenyl-13,14-dehydro- PGF2o(, M+ 440, 438 m/e, [a]D = +16,1 (c=1, EtOH), 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3l-trifluormethyl)-phenyl-13,14-dehydro-PGF2a, M+ 472 m/e, [cf]^ = +16,3 (c=1, EtOH).

15 Eksempel 4

En opløsning af 0,37 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2a-11,15-bis-THP-ether i 10 ml acetone afkøles til -15°C, og 0,9 ml Jones-reagens tilsættes. Denne holdes ved -10 til -12°C i 30 minutter, fortyndes dernæst med 70 ml benzen, vaskes gentagne 20 gange med mættet vandig ammoniumsulfat indtil neutralitet (10 gange 5 ml). Derefter tørres den over natriumsulfat og inddampes til tørhed.

Det ri omsætningsprodukt opløses i 60 ml acetone og kombineres med 80 ml af en vandig 0,1N natriumoxalatopløsning. Blandingen hold-25 es ved 40°C i 10 timer. Acetonen afdampes under vakuum, og den vandige fase ekstraheres med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes indtil neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på syrevasket silikagel og elueres med methylenchlorid--ethylacetat til dannelse af 0,2 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-30 -fluor-PGE2, [a]D = 47,8°, [ajgggo = "291° (EtOH).

Under anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde, og idet man går ud fra forbindelser fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og 3 i form af 11,15-bis-acetalerne, opnås efter oxidering med Jones-reagens og efterfølgende deacetalisering de følgende PGEg-derivater: 35 18,l9,20-trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-PGE2, M+ 396 M+ 360 m/e; [<x]D = -39,2 (c=1, EtOH), 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGE2, [a]D = -59,2 (c=1, 146652 20

EtOH), og den tilsvarende 16R-fluor-isomer, [a]D = -39,6 (c=1,

EtOH), M+ -HgO 374 m/e; 13,14-dehydro-16(R,S)-fiuor-PGE2, C«JD = -3,6° (EtOH), M+ -2H20 = 332 m/e; 05 18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGE2, [oi]D = -22,5 (c=1, EtOH), M+ -2H20 = 358 m/e; 18.19.20- trinor-17-cycIohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = -6,2 (c=1, EtOH), og de individuelle 16S-fluor- [otJD = -33,5 (c=1 EtOH) og 16R-fluor-isomere [<x]D = -59,6 (c=1, EtOH), M+ -2H20 = 372 m/e; 18.19.20- trinor-17-phenyi-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGE2, [a]Q = -55,7 (c=1, EtOH), M+ -2H20 = 366 m/e; 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(4,-fluor)-phenyl-13,14-dehydro-PGE2, M+ -2H20 = 384 m/e, [α]β = -29,1 (c=1, EtOH); 18.19.20- trinor-16(R,S)-fiuor-17-(3l-chlor)-phenyl-13,14-dehydro-PGE2, M+ -Enge s 402, 400 m/e, [<x]D = -21 (c=1, EtOH).

Eksempel 5

Ti! en opløsning af 0,58 g l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-2q fluor-PGF2ff i 12 ml HMPA sættes 44 mg NaOH, der er opløst i 1 ml vand. Dette omrøres i 1 time. Dernæst tilsættes 150 mg 1-brom-propan, og der fortsættes med omrøring i 12 timer. Dernæst tilsættes 25 ml vand, og der ekstraheres med ethylether. De forenede organiske faser vaskes med mættet vandigt ammoniumsulfat, tørres og inddam-__ pes til tørhed til dannelse af 600 mg 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-

£3 PtOH

16(R,S)-fiuor-PGF_ n-propylester. [a] = +12,6

D

Eksempel 6

Under udelukkelse af fugtighed, under en atmosfære af inert gas og under konstant omrøring sættes dråbevis en opløsning af 3,82 g 30 dimethoxy-[2-oxo-3-(R,S)-fluor-4-cyclohexyl]-butylphosphonat i 10 ml vandfri benzen til en suspension af 410 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 100 ml vandfri benzen. Omrøring i 1 time, og dernæst tilsættes pi én gang en opløsning af 2 g 2-{[26-formyl-3a,5ff,-di- hydroxy-(3a-p-phenylbenzoat)]-1a-cyclopentyl}-eddikesyre-1,5-y-lak- 35 ton i vandfri benzen. Der omrøres i 15 minutter, og dernæst tilsættes 100 ml af en mættet vandig opløsning af monobasisk natriumphosphat.

146652 21

Den organiske fase fraskilles, vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silikagel og elueres med cyclohexan-ethylacetat 8:2 til dannelse af 2,1 g 2-{3a,5a-di-hydroxy-(3a-phenylbenzoat)-2p-[3-keto-4-(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-05 trans-1 -pentenyl] -1a-cyclopentyl} -eddikesyre-1,5-y-lakton, smelte punkt 127-129°C.

Eksempel 7 2,03 g 2-{3a,5oi-dihydroxy-(3oi-p-phenylbenzoat)-2p-[3-keto-4(R,S)-10 f luor-5-cyclohexyI-trans-1-pentenyl ]-1a-cyclopentyl}-eddi kesyre-1,5-γ- -lakton opløses i 120 ml af en 5:1 blanding af vandfri ethylether: DME, og under omrøring ved stuetemperatur tilsættes dråbevis 280 ml af en 0,07M opløsning af Zn(BH^)2 ethylether. Der omrøres i 30 minutter, og derefter tilsættes 40 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning 15 og dernæst 55 ml 2N H2S04. Den organiske fase fraskilles og vaskes til neutralitet, derpå tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på en silikagel-søjle, elueret med methylenchlorid-ether 9:1. Der opnås 1,18 g (2-{3a,5a-dihydroxy~(3oi-p-phenylbenzoat)-26-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]-1ot-cyclo-20 pentyl}-eddikesyre-1,5-y-lakton, M+ 506 m/e.

Eksempel 8 1,18 g 2-{3ot,5a-dihydroxy-(3ct-p-phenylbenzoat)-26-[(3S)-3-hy-droxy-4( R, S)-fiuor-5-cyclohexyl-trans-1 -pentenyl ]-1a-cyclopentyl}-25 -eddikesyre-1,5-y-lakton opløses i 60 ml vandfri methanol. 360 mg vandfri KgCO^ tilsættes og omrøres i 4 timer. Der fortyndes med en mættet opløsning af monobasisk natriumphosphat og filtreres. Filtratet koncentreres til et lille volumen, optages i vand og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes til neutralitet, tørres 30 og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes pi silikagel fortyndet med en blanding af cyclohexan-ethylacetat.

Der opnås 750 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-26-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)--f luor-5-cyclohexyI -trans-1 -pentenyl -1a-cyclopentyl} -eddi kesyre-1,5-γ-- lakton, M+ 326 M+ -HgO 308 m/e.

35 146652 22

Eksempel 9 370 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-2p-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5--cyclohexyl-trans-1-pentenyl-1a-cyclopentyl}-eddikesyre-1,5-y-lakton i 50 ml vandfri benzen. 2 mg p-toluensulfonsyre og 0,3 ml 1,2-dihy-05 dropyran tilsættes. Blandingen henstår ved stuetemperatur i 4 timer, vaskes dernæst med 3% vandig kaliumcarbonat og med vand til neutralitet, tørres og inddampes. Der opnås 560 mg 2-{3a,5a-dihydroxy--(3ci-THP-ether)-2p[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5--cyclohexyl-trans-1-pentenyl-1a-cyclopentyl}-eddikesyre-1,5-Y-lakton, 10 M+ 494 m/e.

Eksempel TO

460 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2p-[(3S)-3-hydroxy-(3--TH P-ether) -4( R, S ) -f luor-5-cyclohexy I-trans-1 -pentenyl ]-1a-cyclopentyl} -15 eddikesyre-1,5-y-lakton opløses i 20 ml vandfri toluen. Denne opløsning afkøles til -70°C, og holdt ved temperaturer ikke højere end -60°C tilsattes dråbevis en opløsning af 7,21% Dl BA i toluen. Efter endt tilsætning omrøres der yderligere i 30 minutter. Dernæst tilsættes 3,2 ml 2M isopropanol i vandfri toluen. Temperaturen får lov til at 20 stige til 0°C, og der tilsættes 2 ml vand. Omrøring fortsættes i ca.

20 minutter, og derefter tilsættes 500 mg CELITE og 1,0 g vandfrit natriumsulfat. Filtratet filtreres og inddampes til dannelse af 500 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-(3-THP-ether)-2p-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4( R, S ) -f I uor-5-cyclohexy l-trans-1 -pentenyl ] -1o-cyclopentyl} -ethanal -25 1,5-y-laktol, M+ -Η,,Ο-478 m/e.

Eksempel 11

Til en opløsning af frisk sublimeret kalium tert-butoxid (7,2 g) i vandfri DMSO (40 ml) sættes portionsvis triphenyl-(4-carboxybutyl)-30 phosphoniumbromid (12,2 g), idet temperaturen holdes pi ca. 15°C, under inert gas og med konstant omrøring.

En opløsning af 2-{3a,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2p-[2-brom-(3S)-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cycfohexyl-trans-1-pentenyl]-1cr-cyclopentyl}-ethanal-y-lactol(4,3 g) i en 1:1 blanding 35 af DMSO og THF (20 ml) sættes til reaktionsblandingen.

Efter omrøring i 10 timer og fortynding med vand (250 ml) ekstraheres den vandige fase med ethylether og de etheriske eks- 146652 23 trakter genekstraheres med 0,5 N NaOH og kasseres dernæst. De vandige alkaliske faser forenes, gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2 N HgS04 og ekstraheres med ethylether:pentan (1:1). De organiske ekstrakter vaskes til neutralitet med mættet vandig ammonium-05 sulfatopløsning og inddampes til tørhed til dannelse af 4,26 mg 18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2a“ 11,15-bis-THP-ether.

8 ml 0,2N oxalsyre sættes til en opløsning af 380 mg 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGF2C(-11,15-bis-10 -THP-ether i 10 ml acetone. Efter 12 timer ved 38°C afdampes acetonen under vakuum, og remanensen ekstraheres med ethylether. De organiske ekstrakter inddampes til tørhed, og remanensen kromato-graferes på silikagel, elueres med 50:50 methylenchlorid: ethylacetat, til dannelse af 120 mg 18,19,20-trinor-17-cyciohexyl-16(S,R)-fluor-15 13,14-dehydro-PGF2o(, [or]D = +38° (EtOH).

På analog måde fremstilles: 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16R-fluor-13,14-dehydro-PGF2a,

Et°H

[a]D = +6 og 20 18,19,20-trinor-17-cyclohexyM6S-fiuor-13,14-dehydro-PGF2a,

EtOH

[a]D = +22°.

Eksempel 12 25 0,65 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro- -PGFgg-ll ,15-bis-THP-ether opløses i 20 ml acetone. Opløsningen afkøles til -15°C, og 1,3 ml Jones-reagens tilsættes. Efter 15 minutter fortyndes med 100 ml benzen og vaskes til neutralitet med 20% ammoni-umsulfatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed 30 til dannelse af 0,52 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S, R)-fluor--13,14-dehydro-PGE2-11,15-bis-THP-ether, [a]D = -23° (acetone).

Denne forbindelse opløses i 15 ml acetone, dernæst tilsættes 12 ml 0,1N oxalsyre, og blandingen får lov til at henstå i 12 timer ved 37°C. Acetonen fradestilleres under vakuum, remanensen ekstraheres 35 med ethylacetat, og ethylacetat-ekstrakterne inddampes til tørhed.

Remanensen (0,39 g) kromatograferes på 12 g silikagel og elueres med methylenchlorid:ethylacetat (80:20) til opnåelse af 0,2 g 18,19,20--trinor-17-cyclohexy!-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGE2/ [a]D = -6,2° (EtOH).

146652 24

Eksempel 13

En opløsning af 1,1 g 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-16(R)-fluor-PGp2a i 20 ml ethylether omsættes med 3 ml opløsning 1 M af diazomethan. Efter 10 minutter inddampes den reaktive blanding til tørhed, og den dannede methylester renses ved præparativ kromatografi på silikagel under anvendelse af ethylacetat,hexan 60:40. Der opnås ren 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R)-fIuor-15(S)-hydroxy-PGF„ methylester (1,94 g), [a]r = 12,3 (C = 1 E + OH).

Ved at følge den samme fremgangsmåde, og idet man går ud fra de tilsvarende frie syrer, opnås der de efterfølgende methylestere: 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-PGF2Cf methylester, [a]p = +34,9 (C = 1 E + OH), 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6(R)-fluor-PGE2 methylester, [ajp = -51,2 (C = 1 E + OH), 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyc!ohexyl-16(S)-fluor-PGE2 methylester, [<x]q = -40,7 (C = 1 E + OH), 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-PGF2a methylester,

EtOH EtOH

t«]D = +7,0°, [«]365 = +23,2°.

Eksempel 14

En 1 M opløsning af CH^g i diethylether dryppes i en opløsning af 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-PGF2a-1l7l5_bis-THP-ether (0,88 g) i diethylether (15 ml), indtil der opnås en vedvarende gul farve. Opløsningsmidlet fjernes, og den rå 18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyf-16(S)-fluor-PGF2a-methylester-11,15-bis-THP-ether opløses i en blanding af acetone (10 ml) og 0,25 N opløsning af oxalsyre (10 ml). Opløsningen varmes ved 40°C i 8 timer, dernæst afdampes acetonen under vakuum, og remanensen ekstraheres gentagne gange med diethylether. De forenede ekstrakter vaskes med mættet vandig ammoniumsulfat-opløsning, tørres og inddampes til tørhed; remanensen kromatograferes på silikagel under anvendelse af ethylacetat-n-hexan 8:2 som elueringsmiddel, hvilket giver 0,480 mg ren 18,19,20-trinor--17-cycIohexyl-16(S)-fluor-PGF2ct“methylester [a]EtOH+7,0°; [<x]Et0H +23,2°.

D 365

Claims

146652

1. Optisk aktive eller racemiske 16-fluor-prostaglandin-derivater til anvendelse som abortfremkaldende midler, KENDETEGNET ved, at de har den almene formel (I) <10 yta ] F ^ oa H hvori R betegner hydrogen, en (0^0^)81 kylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, 1 2 12 R betegner hydrogen, R betegner hydroxy, eller R og R betegner tilsammen oxo, A betegner trans-CH=CH- eller -C=C, n betegner et helt tal på 1 eller 3, R7 betegner, når A er trans-CH=CH-, en cycloalkylgruppe indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R7, når A betegner -C=C-, betegner methyl, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med én substituent i form af halogen, (C^-Cg)alkoxy eller trihalogenmethyl.

2. Prostaglandin-derivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-l6(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2o! 18.19.20- tnnor-17-cyclohexyM6R-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, eller (C.j-C12)alkylestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

3. Prostaglandin-derivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er 16(S,R)-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyM3,14-dehydro-PGF2a eller (C1~C12)alkylestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf.