DK146653B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-benzopyran-4-oner - Google Patents

Description

(19) DANMARK (w)

§(19) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 146653 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 6036/72 (51) Int.CI.3: C 07 D 311/22 (22) Indleveringsdag: 01 dec 1972 C 07 D 405/04 C 07 D 493/04 (41) Aim. tilgængelig: 03 jun 1973 (44) Fremlagt: 26 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 02 dec 1971GB 55918/71 (71) Ansøger: ‘FISONS LIMITED; London, GB.

(72) Opfinder: Thomas Brian ‘Lee; GB, David George ‘Manwarlng; GB, Peter ‘Williams; GB.

(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau ______ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-benzopy-ran-4-oner

Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 1-benzopyran-4-oner indeholdende grupperingen med den almene formel I: 0

-D

CO hvor D er en carboxylgruppe eller en tetrazolgruppe eller et farmaceutisk accep- co tabelt salt deraf med baser eller, når D er en carboxylgruppe, en (C^-C^)-ester ø deraf elleret simpelt amid (-CONI^) deraf, eller D er en alkyl-, aryl- eller aral- ^ kenylgruppe med op til 10 C-atomer.

*

O

2 146653 Sådanne l-benzopyran-4-oner omfatter såvel kendte som hidtil ukendte forbindelser.

Fra de danske patentansøgninger nr. 1562/66 og nr. 3728/68 er det kendt at fremstille forbindelser af nævnte type ved intramolekylær addition af en pheno-lisk hydroxygruppe til en dobbeltbinding. Ved disse kendte intramolekylære additionsreaktioner er der tale om omdannelse af mellemprodukter af "chalcon"-type, dvs. l-substituerede-3-(o-hydroxyphenyl)-prop-l-en-3-oner, til chromon-2-carboxyl-syreestere, som illustreret i Reaktionsskema I (se formelblad). Begge de viste fremgangsmåder A og B går gennem mellemprodukter. Fremgangsmåden A er en ikke-oxidativ ringslutning efterfulgt af dehydrogenering,mens fremgangsmåden B er en oxidativ ringslutning.

Disse kendte fremgangsmåder ud fra chalcon, og navnlig den oxidative metode (Algar-Flyn-Oyamada-reaktionen), er imidlertid upålidelige og fører til mange forskellige produkter og således ikke blot til den ønskede chromon eller flavon, og undertiden fører de til blandinger af produkter. Til belysning af de produkttyper, der kan fremkomme ved nævnte kendte ringslutningsprocesser, kan henvises til F.M. Dean, "Naturally Occurring Oxygen Ring Compounds", Butterworths, side 347 (1963).

Disse kendte forhold har ikke tilskyndet til anvendelse af ringslutningsprocesser, der involverer forbindelser med umættede sidekæder, ved fremstillingen af forbindelser af ovennævnte type.

Fra dansk patent nr. 62.304 kendes i forbindelse med flavonfremstilling en reaktion, hvor en syreforbindelse indeholdende en tredobbelt binding omsættes med en biphenol, idet en phenolisk hydroxygruppe tillejres til den tredobbelte binding under tilvejebringelse af et mellemprodukt, der derefter ringsluttes. Intramolekylær ringslutning mellem en acetylenisk sidekæde og en hydroxygruppe berøres imidlertid ikke i nævnte patentskrift.

Den foreliggende hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af 1-ben-zopyran-4-oner indeholdende grupperingen med den almene formel I, som ovenfor defineret,er ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at en forbindelse indeholdende grupperingen med den almene formel II:

-COCasC-D IT

hvor D har ovennævnte betydning, ringsluttes, og at, om ønsket, en vundet forbindelse med formlen I overføres i et salt-, ester- eller amid-derivat deraf af den ovenfor angivne art.

Det har overraskende vist sig, at denne intramolekylære ringslutnings- 3 146653 proces, der involverer en acetylenisk sidekæde og en hydroxygruppe, giver de ønskede slutprodukter som rene forbindelser i rimeligt høje udbytter. Ved den foreliggende ringslutningsproces vindes de ønskede slutprodukter direkte og ikke over mellemprodukter, som tilfældet er ved de ovennævnte kendte ringslutningsprocesser.

Ringslutningen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. acetone eller N,N'-dimethylformamid. Ringslutningen kan gennemføres under sure betingelser, men gennemføres fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af et alkoxid, en tertiær amin eller en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat. Reaktionen kan gennemføres ved fra 0° til 100°G.

Navnlig er der ved den foreliggende opfindelse tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen la (se formelblad), hvor D' er en phenylgruppe, en carboxylgruppe eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf af den ovenfor angivne art eller en tetrazolgruppe eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med baser, og

Rx, Ry, Rz og Rw, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en alkylgruppe, et halogenatom, en hydroxy-, alkenyl-, phenyl-, alkenyloxy-, phenylalkyl-, phenylalkoxy, alkanoyloxy- eller alkoxygruppe, idet alkoxygruppen kan være substitueret med alkoxy, hydroxy eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende carbon og oxygen, eller én af Rx, Ry, Rz og Rw kan være en gruppe med formlen III (se formelblad), hvor D' har ovennævnte betydning, X er en carbonhydridkæde, der kan være substitueret med en hydroxygruppe, og

Rv, Rs og Rt, der kan være ens eller forskellige, har samme betydninger

Rz som Rx, Ry,/og Rw ovenfor, bortset fra at Rv, Rs og Rt ikke repræsenterer en gruppe med formlen III, eller ét eller flere nabopar af Rx, Ry, Rz og Rw repræsenterer en kæde -0-CD'= CHCO-, hvor D' har ovennævnte betydning, hvilken fremgangsmåde består i, at en forbindelse med formlen Ila (se formelblad) ringsluttes, i hvilken formel Ila D' har ovennævnte betydning,

Rx', Ry', Rz' og Rw', der kan være ens eller forskellige, har samme betydninger som Rx, Ry, Rz og Rw ovenfor, bortset fra at én af Rx', Ry', Rz' og Rw' kan være en gruppe med formlen IV (se formelblad), hvor

Rv, Rs, Rt, X og D' har ovennævnte betydninger, eller ét eller flere nabopar af Rx', Ry', Rz' og Rw' repræsenterer et gruppepar -C0C=C-D' og -OH, hvor D' har ovennævnte betydning, 4 146653 og at, om ønsket, en vundet forbindelse med formlen la overføres i et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf af den ovenfor angivne art.

Forbindelserne indeholdende grupperingen med formlen I og forbindelserne med formlen la kan udvindes fra deres reaktionsblandinger ved anvendelse af sædvanlig teknik.

Fremstillingen af udgangsmaterialerne til den foreliggende fremgangsmåde vil blive illustreret ved henvisning til forbindelserne med formlen Ila, men den anførte fremstilling er alment anvendelig til forbindelserne indeholdende grupperingen med formlen II.

Forbindelser med formlen Ila kan fremstilles ved dealkylering af en tilsvarende forbindelse med formlen V (se formelblad), hvor D' har ovennævnte betydning, R er en alkylgruppe, og

Rx", Ry”, Rz” og Rw” har samme betydninger som Rx, Ry, Rz og Rw ovenfor, bortset fra at én af Rx”, Ry”, Rz” og Rw" kan være en gruppe med formlen VI (se formelblad), hvor X, D', Rv, Rs, Rt og R har ovennævnte betydninger, eller ét eller flere nabopar af Rx", Ry", Rz” og Rw” repræsenterer et gruppepar -COC=C-D’ og -OR, hvor D’ og R har ovennævnte betydninger.

Dealkyleringen kan gennemføres ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved anvendelse af bortrichlorid i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. methylenchlorid.

Forbindelserne med formlen V kan fremstilles ved , at en forbindelse med formlen VII (se formelblad), hvor R har ovennævnte betydning,

Hal er et chlor- eller bromatom, og

Rx"1 , Ry"1 , Rz"1 og Rw m, der kan være ens eller forskellige, har samme betydninger som Rx, Ry, Rz og Rw ovenfor, bortset fra at én af Rxiw, Rym , Rz11' og Rwm kan være en gruppe med formlen VIII (se formelblad), hvor X, Hal, R, Rv, Rs og Rt har ovennævnte betydninger eller ét eller flere gruppepar af Rx1", Rym, Rz,uog Rw"1 repræsenterer et gruppepar -COHal og -OR , hvor Hal og R har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen IX (se formelblad), hvor D' har ovennævnte betydning. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. ether, ved fra 0° til 50°C og fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, f.eks. lithiumiodid. Når forbindelsen med formlen VII indeholder en fri gruppe -OH, skal denne gruppe være beskyttet, f.eks. med en tetrahydropyranylgruppe, forud for reaktionens gennemførelse, og den beskyttende gruppe skal fjernes efter endt reaktion.

5 146653

Forbindelserne indeholdende grupperingen med formlen I, hvor D er en carboxyl- eller tetrazol-gruppe, og navnlig forbindelserne med formlen la, har kendt farmaceutisk anvendelse, eller de har samme anvendelighed som de kendte forbindelser. Forbindelserne, hvori D er forskellig fra en carboxyl- eller tetrazol-gruppe, kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen (under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. oxidation) af tilsvarende forbindelser, i hvilke D er en carboxylgruppe.

Foretrukne forbindelser med formlen la er dé, hvori hver af Rx, Ry, Rz og Rw, når de er carbonatomholdige, indeholder fra 1-8 carbonatomer, eller hvor én af Rx, Ry, Rz og Rw repræsenterer en gruppe med formlen III. Det foretrækkes navnlig, at Ry og Rz er hydrogenatomer, Rx er en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, f.eks. en 3-methyl-n-butoxy-gruppe, og Rw er en alkenylgruppe med 2-5 carbonatomer, f.eks. en allylgruppe, eller at Rx er en gruppe med formlen III, Ry,

Rz, Rw, Rv, Rs og Rt alle er hydrogenatomer, og X er en 3- til 5-leddet alkylen-kæde, der kan være substitueret med en hydroxygruppe. Det foretrækkes også, at D (eller DT) er en carboxylgruppe, en tetrazolgruppe, en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, f.eks. en methylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylalkenyl-gruppe, hvor alkenyldelen har 2-4 carbonatomer. Det er særligt foretrukket, at D1 er en gruppe -C0QH, en tetrazolgruppe eller et salt med baser, f.eks. et alkalimetalsalt af hver af nævnte grupper.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 4-Oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran.

1) 3-(o-Methoxyphenyl)-l-phenyl-prop-l-yn-3-on.

1,34 g Lithiumiodid, 1,65 g cuprophenylacetylid og 1,80 g o-raethoxybenzoyl-chlorid blev sat til 20 ml tør ether, og den resulterende blanding blev omrørt ved stpetemperatur i 3 dage. Blandingen blev derefter filtreret, filterresten blev vasket med ether, ethervaskevæskerne blev forenet med filtratet, tørret og inddampet, hvorved vandtes en mørkegul olie. Denne olie blev renset ved søjlechromatografi under anvendelse af silicagel som adsorbent og en l:l-blanding af chloroform og letpetroleum som eluat, hvorved vandtes 0,65 g 3-(o-methoxyphenyl)-l-phenyl-prop-l-yn-3-οη som en lysegul olie.

Spektral bekræftelse.

I.R.-spektret (væskefilm) indeholder toppe ved 2200 og 1648 cm”'*' på grund af henholdsvis den tredobbelte carbon-carbon-binding og carbonylgruppen.

N.M.R.-spektret (opløsningsmiddel:deuterochloroform) indeholder en skarp singlet ved 6,09^på grund af methoxygruppens protoner og også multipletter i området 2,0-3,0^på grund af de aromatiske protoner.

6 146653

Massespektret viste en molekylær ion, M+, ved m/e 236. ^ræver M+ ved m/e 236.

2) 3-(o-Hydroxyphenyl)-l-phenyl-prop-l-yn-3~on.

0,5 ml Bortrichlorid, afkølet til -70°C, blev sat til en isafkølet opløsning af 130 mg 3-(o-methoxyphenyl)-l-phenyl-prop-l-yn-3-on i 10 ml methylenchlo-rid. Efter 40 minutter blev der tilsat 20 ml chloroform, og den resulterende opløsning blev derefter hældt i 50 ml vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand, tørret og derefter inddampet, hvorved vandtes en brun olie. Denne olie blev renset ved præparativ tyndlagschromatografi under anvendelse af silicagel som adsorbent og en l:l-blanding af chloroform og letpetroleum som eluat, hvorved vandtes 120 mg 3-(o-hydroxyphenyl)-l-prop-l-yn-3-on som et gult fast stof, smp. 54-55°G. Spektral bekræftelse.

I.R.-spektret [blandet i "Nujol" (handelsnavn, renset højtkogende flydende paraffinfraktion)] indeholdt toppe ved 2210 og 1632 cm ^ på grund af henholdsvis den tredobbelte carbon-carbon-binding og carbonylgruppen.

N.M.R.-spektret (opløsningsmiddel:deuteroohloroform) indeholdt en skarp singlet ved -l^'C'på grund af protonen fra hydroxygruppen.

Massespektret viste en molekylær ion, M , ved m/e 222. Cj5H^o02 M+ ved m/e 222.

3) 4-0xo-2-phenyl-4H-l-benzopyran.

En blanding af 200 mg 3-(o-hydroxyphenyl)-l-phenyl-prop-l-yn-3-on og 1,0 g kaliumcarbonat·i 20 ml acetone blev.omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter. Blandingen blev derefter filtreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes et hvidt fast stof. Dette produkt blev renset ved søjlechromatografi under anvendelse af silicagel som adsorbent og en l:l-blanding af chloroform og letpetroleum som eluat, hvorved vandtes 107 mg 4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 96-97°G, identisk i alle henseender med autentisk materiale.

Eksempel 2 1,3-Bis-(4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran-5-yloxy)-propan-2-ol.

En blanding af 0,47 g 1,3-bis-£!i-hydroxy-2-(3-phenylpropiolyl)-phenoxy7-propan-2-ol og 1,00 g kaliumcarbonat i 50 ml acetone blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen blev derefter filtreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes et fast stof. Dette produkt blev renset ved søjlechromatografi, hvorved vandtes l,3-bis-(4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran-5-yloxy)-propan-2-ol som et lysegult fast stof, smp. 218-220°C efter krystallisation af en blanding af chloroform og methanol. . „ ,

Fremgangsmaden ifølge de foregående eksempler kan også anvendes sammen med passende udgangsmaterialer til fremstilling af l,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, smp. 241-242°C, 5,5’- [(2-hydroxytrimethylen)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol], smp. 300°C (dek.), og