DK146655B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146655B DK146655B DK000177AA DK177A DK146655B DK 146655 B DK146655 B DK 146655B DK 000177A A DK000177A A DK 000177AA DK 177 A DK177 A DK 177A DK 146655 B DK146655 B DK 146655B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridine
- imidazo
- tetrahydro
- methyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1NC=N2 URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 alkyl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical class CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N butyl isothiocyanate Chemical compound CCCCN=C=S LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 4
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RATNHEJNTDOUKB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1CCC=2NC=NC=2C1C1=CC=CO1 RATNHEJNTDOUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1N=CC=C2NCNC21 BTMWJZPJQDYRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYHCYXLBKGXKF-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCC2=C1N=CN2 YIYHCYXLBKGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGJOCPFQYWUKM-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-ium bromide Chemical compound [Br-].N1C=NC=2C=[NH+]C=CC=21 WCGJOCPFQYWUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDLRZIJPYHXKE-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-N-propan-2-yl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound O1C(=CC=C1)C1N(CCC2=C1N=CN2)C(NC(C)C)=S ZSDLRZIJPYHXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBTUQGDCPIXRD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboximidamide Chemical compound CCC1N(C(N)=N)CCC2=C1N=CN2 DBBTUQGDCPIXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRNCCNNOPBNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1N(C(N)=N)CCC2=C1N=CN2 VQRNCCNNOPBNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJIMCWELNMHRJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound CCC1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1N(C)C=N2 CKJIMCWELNMHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIOCPMLUAICJZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCC=2NC=NC=2C1C1=CC=CC=C1 ZHIOCPMLUAICJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUSKUJSMSAABJ-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1CCC=2NC=NC=2C1C1=CC=CS1 FYUSKUJSMSAABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopropane Chemical compound O=C=NC1CC1 DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatocyclohexane Chemical compound S=C=NC1CCCCC1 MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- YGAMIEYKXHAVBP-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;hydrochloride Chemical compound Cl.[H][H] YGAMIEYKXHAVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWDCUUYHBMZMK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound C1N(C(=S)NCC)CCC2=C1N=CN2 YFWDCUUYHBMZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCFFZCTNXKXCV-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=O)NC(C)C)CCC2=C1N=CN2 XBCFFZCTNXKXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(19) DANMARK (f?)
|É (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146655 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0001/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 471/04 (22) Indleveringsdag: 03 jan 1977 (41) Aim. tilgængelig: 08 jul 1977 (44) Fremlagt: 28 nov 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 07jan 1976GB573/76 29jun 1976GB27071/76 (71) Ansøger: SOCIETA'FARMACEUTICI ITALIA S.P.A.; 120121 Milano, IT.
(72) Opfinder: Giuliana *Arcari; IT, Lulgl ‘Bernard!; IT, Giovanni ‘Falcon!; IT, Fulvio ‘Lulnl; IT, Giorgio *Pala-mldessi; IT, Ugo ‘Scarponl; IT.
(74) Fuldmægtig: Nørrejysk Patentbureau ApS
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridinderi-vater
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte '4,5,6,7-tetrahydroi-midazo- [4,5 — c] -pyridinderivater med den almene formel f Ϊ 3 1 “ ^kA_/n-c-nhr S 1' ^%2
CO
CO
*
Q
146655 2 hvori R·*· er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 2 R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, eller en phenyl-, thienyl-, eller furylgruppe, R er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en allylgruppe, en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en phenylgruppe, og 4 4 X er 0,S eller NR , hvori R er et hydrogenatom eller en cyanogruppe, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kondenserer en 4,5,6,7- tetrahydro-imidazo-[4,5 — c] -pyridin med den almene formel §0» 11Λ2 1 2 hvori R og R er som angivet ovenfor, med alkylisocy- 3 3 anat med den almene formel R - NCO, hvori R har den ovenfor angivne betydning, med isothiocyanat med den almene for- 3 3 mel R - NCS, hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller med substitueret S-methylthiourea med den almene formel R1 - NH - C = N - R2
I HI
sch3 4 2 hvori R og R er som angivet ovenfor,i et opløsningsmiddel valgt blandt ethanol, acetonitril eller dioxan ved opvarmning under tilbagesvaling i 4 til 12 timer, hvorefter en opnået forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller et opnået salt omdannes til den frie base.
3 146655
De omhandlede forbindelser har vist sig at have en god tole-rans og at hæmme både antallet af eksperimentelle ulcera og den gastriske sekretion hos forsøgsdyr. Således skulle de vise sig nyttige i terapien af gastriske og duodenale ulcera hos mennesket.
Aktiviteten af disse forbindelser er blevet bestemt hos rotter ved anti-ulcer- og anti-sekretoriske-forsøg. Methiamid, som er velkendt for sin antisekretoriske aktivitet (Wyllie et al.: Gut, 1973, 14., *12*1), og som betragtes som et af de mest aktive stoffer indenfor dette område, blev valgt som referencestandard.
(S. Dai et al., Eur.J. Pharm., 1975, 33_, 277).
1. Hæmning af restraint ulcera hos rotter (Bonfils et. al., Therapie, I960, ]J5, 1096). Seks Sprague-Dowley hanrotter (100-200 g), som havde fastet i 24 timer, blev anvendt til hver gruppe.
Et kvadratisk, fleksibelt, småmasket ståltrådsnet blev anvendt til immobilisering. Efter 4 timers immobilisering blev rotterne dræbt, deres maver blev fjernet og læsionerne talt under dissektionsmikroskop.
De opnåede resultater blev opført i tabel I, hvori værdierne er givet som ED50*
Forbindelserne blev administreret subkutant (s.c.) (10 mg/kg) umiddelbart før immobilisering eller oralt (os) (50 mg/kg) ån time før.
2. Hæmning af gastrisk sekretion hos rotter (Shay, Gastro-enterologi, 1945, 4_3, 5). Gastrisk antisekretorisk aktivitet blev evalueret hos rotter ved pylorus-ligatur-teknik.
Seks Sprague-Dowley hanrotter (IIO-130 g) blev anvendt til hver gruppe. Fireogtyve timer før forsøget blev rotterne berøvet føden, men deres vandforsyning blev opretholdt.
På operationsdagen blev pylorus ombundet under let etheranæ-stesi. Fire timer efter ombindingen blev rotterne dræbt, mave-sekretet blev opsamlet og centrifugeret ved. 3500 omdr./min. i 10 minutter, og voluminet, uden sediment, blev bestemt. Mængden af fri saltsyre i mavesaften blev bestemt ved titrering med 4 146655 0,01 N natriumhydroxidopløsning under anvendelse af Topfer's indikator. Hver forbindelse, i en dosis på 50 mg/kg, blev injiceret subkutant på ombindingstidspunktet.
Tabel I viser de opnåede resultater udtrykt som ED^q. Forbindelsernes referencenumre forklares i nedenstående eksempler.
Tabel I
ED50 for anti-ulcer og anti-sekretorisk aktivitet
Forbindelse Anti-uloer__Anti-sekretorisk S(C» p*o* s»c«
Metbiamid 14 64 60 386/1087 0,9 3,1 6 1068 0,6 2,4 50 1116 10 34 23 II84 0,64 11 22 1286 0,85 8,5 34 1287 19 50 50 1293 6 25 8 1359 5 1,8 40 1360 10 5,6 19 1361 10 25 50 1367 3,3 6 50 1316 0,75 6,6 50 1348 0,1 0,55 18 1350 6,5 5,6 50 1365 2 3,8 50 1366 0,75 3,8 17 146655 5 I betragtning af at mange anti-ulcer midler udviser en bemærkelsesværdig anti-cholinerg aktivitet, er nogle derivater også blevet vurderet oralt for deres antagonisme overfor cromo-dacriorrhea induceret af carbacholin hos rotter (Winburg M. et al.: J. Pharm. Exp. Therep. , 19^9, 95 , 53).
Som det fremgår af tabel II, der viser.forholdene med ED^q'-erne for den anti-cholinerge og anti-ulcerative aktivitet, udviser nogle derivater anti-ulcer aktivitet ved doser 5 til 25 gange lavere end de, der er aktive som anti-cholinerge.
For både atropin og methiamid er et sådant forhold ca. 2.
Tabel II - ED^q hos rotter per os
Forbindelse Anti-cholinerge Anti-cholinerge ED-- / /Anti-ulcer ED^q 5
Atropin 0,8 2
Methiamid 85 1,33 386/1286 50 5,88 1359 45,5 25,28 1360 76 13,57 1316 70 10,61 1348 7,8 14,18 1350 100 17,86 1365 21 5,53
Indenfor det terapeutiske område kan de omhandlede produkter administreres ad oral eller parenteral vej.
6 146655
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses ved følgende eksemple-r.
Eksempel 1 5-(ϊΓ-me thyl-thi ocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1068),
En opløsning af 1 g 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c]-pyridin ( Farmaoo, Ed. Soi., 1967, 22, 821) og 0,65 S methylisothiocyanat i 20 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, der fås 1,15 S 5-(iT-methyl-thiocarbamoyl)~4,5>6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-0]-pyridin, smp. 228°C.
Eksempel 2 5-(iT-ethyl-thioearbamoyl)-4,5,6»7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1293).
En opløsning af 1,85 S 4,5»6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin og 2 g ethylisothiocyanat i 15 ml acetonitril opvarmes vinder tilbagesvaling i 7 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, der fås 2,5 g 5-(N-ethyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin, smp. 185°C.
Eksempel 3 5-(lT-n-propyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin (386/1361).
Fremgangsmåde som i eksempel 1, men med anvendelse af propylisothio-cyanat, produktet opnås i 81 / udbytte, smp. 151°C.
Eksempel 4 5~(M-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-(4,5~c] -pyridin (386/IO87).
En opløsning af 2 g 4,5j6,7-'fcetrahydro-imidazo- [4» 5—cQ -pyridin-hydro-chlorid og 2,5 g isopropylisothiocyanat i 20 ml acetonitril og 5 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Fordampning af opløsningsmidlet 146655 7 efterlader en remanens°?>ehandles med én ækvivalent ethanolisk hydrogenchlo-rid. Fordampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens som krystalliseres fra acetone, hvorved der fås 2,5 g 5-(N-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- (4,5-c] -pyridin-hydroohlorid, smp. 170°C.
Eksempel 5 5-(lT-n-'butyl-thiocarbamoyl)-4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1331).
Fremgangsmåde som i eksempel 1, men med anvendelse af butylisothio-cyanat, produktet opnås i 75$ udbytte , smp. 130°C.
Eksempel 6 5-(N-cyclohexyl-thiocarbamoyl)-4,5>6,7-tetrahydro-imidazo-[4 j 5-c] -pyridin ( 386/1294).
Fremgangsmåde som i eksempel 2, men med anvendelse af cyclohexyliso-thiocyanat, produktet opnås i 82$ udbytte, smp. 183°C.
Eksempel 7 4- Ethyl~5-(lT-methyl-thiocarbamoyl)-4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo-[4> 5-c]-pyridin (386/1214).
En opløsning af 2,9 g 4-ethyl-4,5>6,7-tetrahydro-imidazo~ [4,5-c]-pyridin (Farmaco, Ed. Soi., 1967, 22, 821) og 3 g methylisothiocyanat i 32 ml acetonitril og 8 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer.' Opløsningen indampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra diethyl- ether, hvorved der opnås 3 g 4-ethyl-5-(Er-methyl-thiocarbamoyl)-4,5>6,7-tetrahydro-imidazo- [4., 5~o] -pyridin, smp, 230°0.
Eksempel 8 5- (M-allyl-thiocarbamoyl)-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5_c] -pyridin (386/1185).
Fremgangsmåde som i eksempel 2, men med anvendelse af allylisothio-cyanat, produktet opnås i 71$ udbytte, smp. 172°C.
8
Eksempel Q
U6655 4-Ethyl-5-(lT-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-cJ -pyridin (386/1184).
Fremgangsmåde som i eksempel 7, men med anvendelse af isopropyliso-thiocyanat, produktet opnås i 79/ udbytte, smp. 215°C.
Eksempel 10 4-Ethyl-5-(F-allyl-thiocarbamoyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-imidazo-[4 j 5~c] -pyridin (386/1216 ).
Fremgangsmåde som i eksempel 7, men med anvendelse af allylisothio-cyanat, produktet opnås i 70/ udbytte, smp. 205°C.
Eksempel 11 4-Ethyl-5-(l]'-butyl-tliiocarbamoyl )-4, 5, 6,7-tetrahydro-imidazo-[4 , 5-o]-pyridin (386/1215).
Fremgangsmåde som i eksempel 7, men med anvendelse af butylisothio-cyanat, produktet opnås i 75/ udbytte, smp. 180°(T.
Eksempel 12 4-Pbenyl-5-(ir-methyl-thiocarbamoyl)-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin ( 386/1254 ).
En opløsning af 3,5 S 4-pbenyl-4,5,6?7-tetrahydro-imidaso-[4,5-G]-pyridin ( Farmaco, Ed. Soi., 1967, 22, 821) og 3,5 g methylisothiocyanat i 55 ml dioxan opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, hvorved der fås 3,6 g 4-ohenyl-5-(H-methyl-thiocarbamoyl)- - 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5~c] -pyridin, smp. 228°0.
Eksempel 13 4-Phenyl-5-(li-isopropyl-thiooarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~o] -pyridin (386/1253).
Fremgangsmåde som i eksempel 12, men med anvendelse af isopropyl-isothiocyanat, produktet opnås i 80/ udbytte, smp. 198°o.
146655 9
Eksempel 14 4-isopropyl-5-(lT-methyl-tMooar"bamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1257).
Til en opløsning af 20 g histamin-dihydrochlorid i 54 ®1 vand og 440®! methanol sættes 19,6 g natriumhydroxid opløst i 54 ®1 vand og 25 ml iso-hutyraldehyd, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningen gøres derefter sur med 200 ml kone. saltsyre og inddampes i vakuum. Remanensen optages i methanol. Det methanoliske ekstrakt inddampes i vakuum, hvorved der fås 23 g 4-isopropyl-4.5.6,7-tetrah.ydro-imidazo-[4,5-o]-pyridin-dihydrochlorid, smp. 238°C, hvorfra den frie hase, smp. 112°C, opnås ved ionhytnihg på Amberlite (handelsnavn) IRA 410. En opløsning af 1,3 g af hasen i 10 ml dioxan behandles med 1,3 g methylisothiocyanat og opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, hvorved der fås 1,4 g 4-is°propyl-5-(M-methyl-thiocarbamoyl)-4,5) 6,7“ t e t rahydro-imidaz o- [4,5~c] -pyridin, smp. 240°C.
Eksempel 18 4-isopropyl-5-(Sr-isopropyl-thiooarbamoyl )-4,5,6,7-t e t rahydro-imidaz o- [4,5“θ] -pyridin (386/1258).
Fremgangsmåde som i eksempel 14, men med anvendelse af isopropyliso-thiooyanat, produktet opnås i QCffo udbytte, smp. 203°C.
Eksempel 16 3-Methyl-5-(]Sr-methyl-thiooarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-o] -pyridin (386/1276),
En opløsning af 1 g 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin og 1 g methylisothiocyanat i 10 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, hvorved der fås 0,9 g 3-methyl- 5—{H-methyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin, smp. 235°C.
146655
Eksempel 17 ίο 3-Hethyl-5-(E-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5 j 6,7-tetrahydro-imidazo-[4» 5-c] -pyridin (386/1286).
Fremgangsmåde som i eksempel 16, men med anvendelse af isopropylisothio-cyanat, produktet opnås i 66% udbytte, smp. 205°C.
Eksempel 18 5-(E-Phenyl-thiocarbamoyl )-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1116).
Fremgangsmåde som i eksempel 2, men med anvendelse af phenylisothio-cyanat, produktet opnås i 82% udbytte, smp. 205°C.
Eksempel 19 5-(E-cyano-E’-methyl-guanyl)—4»5» 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin (386/1347).
En opløsning af 1,23 g 4»5»6,7-tetrahydro-imidazo- (4,5~c] -pyridin og 1,29 g ITjS-dimethyl-F'-cyano-isothiourea ( CH^-M-C= N-Cif ) i 15 ml aceto- S-OH3 nitril opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer. Efter inddampning til tørhed, giver kromatografi af remanensen på silioagel ( ethylacetat-ethanol som elueringsmiddel) 630 mg af den rene omhandlede forbindelse, smp. 240°C.
Eksempel 20 5-Guanyl-4,5> 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin (386/1289).
En opløsning af 1,23 g 4»5j6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin og 0,9 g S-methyl-isothiourea i 15 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Efter inddampning til tørhed, behandles remanensen med én ækvivalent ethanolisk hydrogenchlorid. Efter afkøling fås 1,4 g 5-guanyl- 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin-monohydroohlorid, smp. 310°C.
Eksempel 21 „ 146655 11 4-Ethyl—5-guanyl-4,5»6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1284).
Fremgangsmåde som i eksempel 20, 1,5 g 4-ethyl-5-guanyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin-monohydrochlorid, smp. 300°C (dekomposition), fås af 1,51 g 4-ethyl-4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin.
Eksempel 22 4-Ethyl-5-(h-ethyl-guanyl )-4,5> 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1336).
En oplåsning af 1,5 g 4-ethyl-4,5»6»7-tetrahydro-imidazo- [4»5~c] -pyridin og 1,18 g N-ethyl-S-methyl-isothiourea i 15 ml acetonitril opvarmes under tilhagesvaling i 8 timer. Efter inddampning til tørhed behandles remanensen med én ækvivalent ethanolisk hydrogenbromid. Efter afkøling fås 1,5 g 4-ethyl-5-(lT-ethyl-guanyl)-4,5>8,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin-mono-hydrobromid, smp. 275°C.
Eksempel· 23 4- Ethyl-5-(K-isopropyl-guanyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] - pyridin (386/1337).
Fremgangsmåde som i eksempel· 22, men med anvendelse af H-isopropyl-S-methyl-isothiourea, hvorved der fås 1,6 g 4-ethyl-5-(iT-isopropyl-guanyl)-4» 5j6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin-monohydrobromid, smp. 280°C (dekomposition).
Eksempel 24 5- (lT-ethyl-guanyl)-4,5> 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5~c] -pyridin.
Fremgangsmåde som i eksempel· 22, monohydrobromidet af den omhandlede forbindelse fås i 50/ udbytte af 4»5> 8,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c]-pyridin, smp. 268°.
12 146655
Eksempel 25 5~(H-isopropyl-guanyl)-4,5, 6, 7-tetrahydro-imidazo- £4,5~c] ” pyridin.
Fremgangsmåde som i eksempel 23, monohydrobromidet af den omhandlede forbindelse fås i 55$ udbytte af 4,5, 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin. smp. 285° C.
Eksempel 26 4-Phenyl-5-(U-methyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin (386/1261).
En opløsning af 3 g 4-Pke^l-4,5,6» 7-tetrahydro-imidazo-[4,5-o] -pyridin og 3,42 g methylisocyanat i 40 ml tør dioxan opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time.Inddampning til tørhed giver et fast stof (4,72 g), som vaskes med lidt ethylaoetat, opløses i 60 ml methanol og behandles med 15 ml 2 ΪΓ natriumhydroxid i 2 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation ekstra-heres opløsningen med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens som optages i ethylaoetat, hvorved der fås 2,5 g af den omhandlede forbindelse, smp. 180°C.
Eksempel 27 4-Phenyl-5-(K-is opropyl-carbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin (386/1351) .
Fremgangsmåde som i eksempel 26, men med anvendelse af isopropyliso-cyanat, hvorved der fås 3,11 g af den omhandlede forbindelse, smp. 245°C.
Eksempel 28 4-Ethyl~5-(ϊΤ-methyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin (386/1295).
En opløsning af 1,51 g 4-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] ~ pyridin og 2,28 g methylisocyanat i 20 ml tør dioxan opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time. Opløsningen afkøles og filtreres. Det opnåede faste stof 146655 13 opløses i 30 ml methanol og behandles med 7 ml 2 S natriumhydroxid i 2 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation ekstraheres opløsningen med chloroform. Afdampning, af opløsningsmidlet efterlader en remanens som optages i ethylaoetat. 1,05 8 af den omhandlede forbindelse opnås herved, smp.240°C.
Eksempel 29 4-Ethyl-5-(lT-isopropyl-carbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1316).
Fremgangsmåde som i eksempel· 28, men med anvendelse af isopropyliso-cyanat, hvorved den omhandlede forbindelse opnåa i 70/ udbytte, smp. 170°C.
Eksempel 30 5-(N-methyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-0] -pyridin (386/1350).
Fremgangmåde som i eksempel 28, hvorved 1,8 g af den omhandlede forbindelse, smp. 213°C, fås af 2,46 g 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5“°] -pyridin.
Eksempel 31 5-(N-isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-0] -pyridin (386/1348).
En opløsning af 2,46 g 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin og 6,8 g isopropylisooyanat i 50 ml tør dioxan opvarmes under tiLbagesvaling i 2 timer. Efter inddampning til tørhed opløses remanensen i 25 ml methanol og behandles med 12,5 ml 2 IT natriumhydroxid i 2 timer ved stuetemperatur.
Efter neutralisation ekstraheres opløsningen med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens (2,21 g, olie), som behandles med én ækvivalent hydrogenohlorid i 2-propanol. Efter afkøling opnås 1,7 g 5-(N-isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin-hydrochlorid, smp. 190°C, 14 146655
Eksempel 32 5-(iT-cyclopropyl-carbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] “ pyridin (386/1365)
En opløsning af 3,69 g 4j5»6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c]-pyridin og 7,47 g cyclopropylisocyanat i 20 ml tør dioxan opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time. Efter inddampning til tørhed opløses remanensen i 44 ml methanol og behandles med 11 ml 2 ΪΓ natriumhydroxid i 1,5 time ved stuetemperatur.
Efter neutralisation ekstraheres opløsningen med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens som optages i acetonitril, hvorved der fås 2,12 g af den omhandlede forbindelse, smp. 215°C.
Eksempel 33 5-(iT-cyelopentyl-carbamoyl)-4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-o] -pyridin (386/1366).
Fremgangsmåde som i eksempel 32, men med anvendelse af cyclopentyl-isocyanat, hvorved der fås 3,46 g af den omhandlede forbindelse,smp. 225°C.
Eksempel 34 5-(lT-cyclopentyl-thiocarbamoyl)-4,5> 6, 7-tetrahydro-imidazo- [4>5-o] -pyridin (386/1360)
Fremgangsmåde som i eksempel 2, men med anvendelse af cyclopentyl-isothiocyanat, hvorved den omhandlede forbindelse fås i 60/ udbytte, smp. 185°C.
Eksempel 35 5-(H-cyclopropyl-thioearbamoyl)-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-o]-pyridin (386/1359)·
En opløsning af 2,462 g 4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c]-pyridin og 2,97 g cyelopropylisothxoeyanat i 20 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Efter inddampning til tørhed kromatograferes 146655 15 remanensen på silicagel (ethylacetat-ethanol som elueringsmiddel), hvorved der fås 1,42 g af den rene omhandlede forbindelse, smp. 185°C.
Eksempel 36 4-Cyclohexyl-5-(M-methyl-thiocarbamoyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~e] -pyridin ( 386/1368).
Fremgangsmåde som i eksempel 14,hvorved 15,5 g 4-cydohexyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5”c]-pyridin, smp. 150°C, fåa af 18,4 g histamin-dihydrochlorid og 24,4 ml hexahydrobenzaldehyd. En opløsning af 4-cyclo-he3yl-4,5,é,7-‘te-fcrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin og 1,1 g methylisothio-cyanat i 30 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, og der opnås 2,50 g af den omhandlede forbindelse, smp. 232°C.
Eksempel 37 4-0yclohexyl-5-(M'-isopropyl-thiooarbamoyl)-4,5,6,7-tetrabydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin (386/1367).
Fremgangsmåde som i eksempel 36, hvorved 2,53 g af den omhandlede forbindelse, smp. 2l8°C,fås af 2,05 g 4-cyolohexyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c]-pyridin og 1,52 g isopropylisothiooyanat.
Eksempel 38 4-(2-thienyl)-5-(H'-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1369).
Fremgangsmåde som i eksempel 14, hvorved 15 g 4-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5~c] -pyridin, smp. 170°, fås af 18,4 g histamin-dihydrochlorid of 18,4 ml 2-thiophenaldehyd. En opløsning af 2,05 g 4-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-o]-pyridin og 1,52 g isopro-pylisothiocyanat i 30 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen afkøles og filtreres,hvorved der fås 2,18 g af den omhandlede forbindelse, smp. 205°c.
\ 146655 16
Eksempel 39 4-( 2-thienyl )-5-(E-methyl-thiocarbamoyl )-4, 5,6, Y-'ketrahydro-imidazo- [4, 5~c] -pyridin (386/1383).
Fremgangsmåde som i eksempel 38, hvorved den omhandlede forbindelse fås i 66/ udbytte, snip. 215°C.
Eksempel 40 4-(2—furyl)-5-(ff-methyl-thiooarbamoyl)-4j 5> 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin (386/1372).
Fremgangsmåde som i eksempel 14, hvorved 12 g 4-(2-furyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (olie) fås af 18,4 g histamin-dihydro-chlorid og 16,6 g furfural. En opløsning af 1,89 g 4-(2-furyl)-4,5,6,7-tetrahydro-iæidazo-[4,5-c] -pyridin og 1,1 g methylisothiocyanat i 20 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen afkøles og filtreres, hvorved der fås 1,54 g af den omhandlede forbindelse, smp.
200°C.
Eksempel 41 4-(2-furyl)-5-(lir-isopropyl-thiocarbamoyl)-4, 5, 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin (386/1373).
Fremgangsmåde som i eksempel 40, hvorved 1,61 g af den omhandlede forbindelse, smp. 195°C, fås af 1,89 g 4-(2—furyl)-4,5j6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5_c] -pyridin og 1,52 g isopropylisothiocyanat.
Eksempel 42 4-Cyclohe:Eyl-5-(U,-methyl-oarbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5~c] -pyridin (386/1374) ·
Fremgangsmåde som i eksempel 28, hvorved 3,1 g af den omhandlede forbindelse, smp. 250°C, fås af 4,1 g 4-cycloheryl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin.
146655 17
Eksempel 43 4-Cyclohexyl-5-(lT-isopropyl-carbamoyl )-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/1375)·
Fremgangsmåde som i eksempel 29, hvorved 3,45 g af åen omhandlede forbindelse, udkrystallisere^ fra ethanol og med smp. 254°C, fås af 4»1 g 4-cyclohexyl-4,5> 6, 7“tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin.
Eksempel 44 4-(2-thienyl)-5-(ii-isopropyl-carbamoyl)-4,5» 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin (386/1376).
Fremgangsmåde som i eksempel 26, men med anvendelse af isopropyliso-cyanat, hvorved 2,3 g af den omhandlede forbindelse, udkrystalliseret fra ethanol og med smp. 223°C (dekomposition), fås af 3,5 g 4-(2-thienyl)-4» 5» 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin.
Eksempel. 45 4-Isopropyl-5-(BT-isopropyl-carbamoyl)-4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin (386/1377)·
Fremgangsmåde som i eksempel 26, men med anvendelse af isopropyliso-oyanat, hvorved 2,8 g af den omhandlede forbindelse, udkrystalliseret fra acetonitril og med smp. 202°C, fås af 2,48 g 4-isopropy1-4»5j6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin.
Eksempel 46 4-(2-thienyl)-5-(E-methyl-carbamoyl)—4,5j 6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5-c] -pyridin (386/1378).
Fremgangsmåde som i eksempel 26, hvorved 1,14 g af den omhandlede forbindelse, udkrystalliseret fra acetonitril og méd smp. 230°0, fås af 3,5 g 4-(2-thienyl)-4,5> 6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin.
18
Eksempel 47
14665S
4-( 2-furyl )-5-(iT-methyl-earbamoyl )-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin (386/1379).
Fremgangsmåde som i eksempel 26, hvorved 1,55 S af den omhandlede forbindelse, udkrystalliseret fra acetonitril og med smp. 205°C, fås af 1,89 S 4-(2-furyl)-4,5,6,7-fetrahydro-imidazo- [4,5~c]-pyridin.
Eksempel 48 4-(2-fuiyl)-5-(ir-isopropyl-carhamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c]-pyridin (386/1382),
Fremgangsmåde som i eksempel 26, men med anvendelse af isopropyliso-oyanat, hvorved 2,23 g af den omhandlede forbindelse, udkrystalliseret fra acetonitril og med smp. 237°C, fås af 2,84 g 4“(2-furyl)-4,5>6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5~c] -pyridin.
Eksempel 49 3- Methyl-4-ethyl-5(N-isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[4,5~c] -pyridin (386/1391)·
Fremgangsmåde som i eksempel 17, hvorved den omhandlede forbindelse fås i 5afo udbytte, udkrystalliseret fra ethanol og med smp. 196°C.
Eksempel 50 4- Phenyl-5-guanyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin (386/I4OI).
Fremgangsmåde som i eksempel 20, hvorved monohydrochloridet af den omhandlede forbindelse fås i &Of° udbytte, udkiystalliseret fra ethanol og med smp. 288°C (dekomposition).
Eksempel 51 19 146855 4-Cyolohexyl-5-guanyl-4,5, 6> 7~tetrahydro-imidazo- [4,5~o] -pyridin (386/1405)·
Fremgangsmåde som i eksempel 20,hvorved monohydrochloridet af den omhandlede forbindelse fås i 6ofo udbytte, udkrystalliseret fra ethanol og med smp. 305°C (dekomposition).
Af bekvemmelighedshensyn er der i nedenstående tabel III angivet de forskellige substituenter til forbindelserne med formlen I fra de praktiske eksempler.
TABEL· III
Eksempel R1 R2 R3 R4 χ ITr.
1 Η H CH3 S
2 Η H C2H5 S
3 Η H C3H? S
4 Η H -~C3H7 S
5 Η H n-C^ S
6 Η H cyclohexyl S
7 H C„H_ CH-. S
^5 3
8 Η H allyl S
9 H C2H5 i“C3H7 S
10 H allyl S
11 H C2H5 n-C4H9 S
12 H phenyl CH3 S
13 H phenyl i^C3H^ S
20 U6655 TABEL· III (fortsat)
Eksempel 1 R2 R3 R4 x
Hr.
14 H i-C^ CH3 S
15 E i-C3H7 i-C3H7 s
16 ch3 e ce3 S
17 CH3 H -“°3H7 -‘s
18 Η E phenyl S
19 Η H CH3 CE KR4 20 E E E H ER4 21 E C0Ec Η Η M4 22 H C2H5 C2H5 H HR4 23 E C2H5 i“°3H7 H ER4 24 E H C0E- H ER4 25 E H —-C3H7 Ξ ER4 26 E phenyl CE3 0 27 Ξ phenyl iyC^E,^ 0 28 E C2E5 0B3 0 29 E C2E5 -"°3Η7 0 30 E H CE3 0 31 E E ΐ“°3Η7 0 32 Η E cyclopropyl 0 33 Η E cyclopentyl 0
34 E E cyclopentyl S
35 E Ξ cyclopropyl S
36 E cyclohexyl CE3 S
37 H cyclohexyl i-C 3H7 S
38 E thienyl i-C^^ S
146655 21 TABEL· III (fortsat)
Eksempel R1 R2 R3 R4 χ
Er.
39 H thienyl CH^ S
40 H fuiyl CH3 S
41 H fuiyl i“C3H7 S
42 H cyclohexyl CH^ 0 43 H cyclohexyl 0 44 H thienyl d.-C^H^ 0 45 H 2.-C3H7 X-C3H7 0 46 H thienyl CH^ 0 47 H fuiyl CH^ 0 48 H furyl i-C3H 0
49 CH3 C2H5 C 3Ξ7 S
50 H phenyl Η Η NB4 51 H cyclohexyl Η H ER4
Claims (2)
146655 22
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,5,6,7-tetra-hydro-imidazo-[4,5-c] -pyridinderivater med den almene formel * I il 3 I HVn>x.n-c-Nhr1 R1 hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 2 4 carbonatomer, R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, eller en phenyl-, thienyl-, eller furylgruppe, 3 R er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en allylgruppe, en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en phenylgruppe, 4 4 og X er 0,S eller NR , hvori R er et hydrogenatom eller en cyanogruppe eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf,, kendetegnet ved ,at man kondenserer en 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5-c] -pyridin med den almene formel N_/\ L° L 11 \rV.NH I, H^R2 R1 1 2 hvori R og R er som angivet ovenfor, med alkylisocyanat 3 med den almene formel R - NCO, hvori R har den ovenfor angivne betydning,med isothiocyanat med den almene formel 3 3 R - NCS, hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller med substitueret S-methylthiourea med den almene formel
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB57376 | 1976-01-07 | ||
| GB573/76A GB1524481A (en) | 1976-01-07 | 1976-01-07 | Tetrahydo - imidazopyridine derivatives |
| GB2707176 | 1976-06-29 | ||
| GB2707176 | 1976-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK177A DK177A (da) | 1977-07-08 |
| DK146655B true DK146655B (da) | 1983-11-28 |
| DK146655C DK146655C (da) | 1984-05-07 |
Family
ID=26236032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK177A DK146655C (da) | 1976-01-07 | 1977-01-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridinderivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT356653B (da) |
| CA (1) | CA1075240A (da) |
| CH (1) | CH626084A5 (da) |
| DE (1) | DE2700012A1 (da) |
| DK (1) | DK146655C (da) |
| FR (1) | FR2337726A1 (da) |
| NL (1) | NL7614577A (da) |
| SE (1) | SE422062B (da) |
| SU (1) | SU667136A3 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1098015B (it) * | 1978-08-07 | 1985-08-31 | Farmaceutici Italia | Nuovi 4,5,6,7,-tetraidroimidazo-aperta par.quadrata 4,5-c chiusa par.quadrata-piridin-derivati |
| US6908926B1 (en) | 1999-04-16 | 2005-06-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| GB201618029D0 (en) | 2016-10-25 | 2016-12-07 | Proximagen Ltd | New process |
-
1976
- 1976-12-30 NL NL7614577A patent/NL7614577A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-01-03 DK DK177A patent/DK146655C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-03 DE DE19772700012 patent/DE2700012A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-03 SE SE7700041A patent/SE422062B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-04 AT AT1877A patent/AT356653B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-04 CA CA269,126A patent/CA1075240A/en not_active Expired
- 1977-01-05 FR FR7700162A patent/FR2337726A1/fr active Granted
- 1977-01-06 CH CH15377A patent/CH626084A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-06 SU SU772435956A patent/SU667136A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7614577A (nl) | 1977-07-11 |
| FR2337726B1 (da) | 1980-03-14 |
| DK146655C (da) | 1984-05-07 |
| DK177A (da) | 1977-07-08 |
| AT356653B (de) | 1980-05-12 |
| CH626084A5 (en) | 1981-10-30 |
| SE7700041L (sv) | 1977-07-08 |
| DE2700012A1 (de) | 1977-07-21 |
| SU667136A3 (ru) | 1979-06-05 |
| CA1075240A (en) | 1980-04-08 |
| SE422062B (sv) | 1982-02-15 |
| FR2337726A1 (fr) | 1977-08-05 |
| ATA1877A (de) | 1979-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE69628484T2 (de) | Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| WO1996035689A1 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands | |
| CZ2000333A3 (cs) | Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| HU197572B (en) | Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance | |
| FI58772B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaernblodaodror utvidgande 2,6-dimetyl-4-substituerad-fenyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra-aminoalkylestrar | |
| SU893134A3 (ru) | Способ получени имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU583758A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-диазепина или их солей | |
| SU1189347A3 (ru) | Способ получени производных эрголина | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| DK162218B (da) | 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner | |
| SE446267B (sv) | Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| CS251782B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( | |
| EP0880524A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| IE840064L (en) | PYRROLO£1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVE | |
| FI62309C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat | |
| US4705793A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents | |
| EP0843681B1 (en) | Heterocycle-fused thiazole derivatives | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| CA1075240A (en) | 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridine derivatives | |
| PL81368B1 (da) | ||
| NZ206808A (en) | Pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |