DK146720B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler Download PDF

Info

Publication number
DK146720B
DK146720B DK325078AA DK325078A DK146720B DK 146720 B DK146720 B DK 146720B DK 325078A A DK325078A A DK 325078AA DK 325078 A DK325078 A DK 325078A DK 146720 B DK146720 B DK 146720B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
pyrrolo
pyrrole
carboxylic acid
added
Prior art date
Application number
DK325078AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146720C (da
DK325078A (da
Inventor
Albert R Van Horn
Pasquale G Gallegra
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25225403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK146720(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of DK325078A publication Critical patent/DK325078A/da
Publication of DK146720B publication Critical patent/DK146720B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146720C publication Critical patent/DK146720C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(19) DANMARK (1®)
§ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (,,,146720 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 3250/78 (51) lnt.CI.3: C 07 D 487/04 (22) Indleveringsdag: 20 Jul 1978 (41) Aim. tilgængelig: 26 Jan 1979 (44) Fremlagt: 12 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 25 jul 1977 US 818377 (71) Ansøgen *SYNTEX (U.S.A.) INC.; Palo Alto, US.
(72) Opfinder: Albert R. Van 'Horn; US, Pasquale G. ‘Gallegra; US.
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude_____ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-sub-stituerede-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyr-roM-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] -pyrrol-1-carboxylsyrer med formlen: 6 7
Y\ il JL .COOH
i 4ί—i m 3 2 hvori Y er ^
CM
1^
(O
t— *
O
2 146720 -ζΐ ‘“d O' R2 (ΙΑ) , (IB) eller (IC) hvori R er hydrogen, methyl, chlor eller brom, R^ er hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 2 carbonatomer, chlor, fluor eller brom og R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
Omdannelsen af forbindelserne med formlen (II) til forbindelserne med formlen (I) kan vises skematisk på følgende måde: 6_7 6_7 ϊχ8 C00H ϋ L-b Hydrolyse · L-12 (II) (1)
Forbindelser med formlen (I) er tidligere blevet beskrevet som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler og som glatmuskel-afslappelsesmidler i de danske ansøgninger nr. 3075/77 og 3076/77, der er blevet almindelig tilgængelige den 15. januar 1978. Der findes i disse skrifter en omfattende redegørelse for de omhandlede forbindelsers fysiske og kemiske egenskaber og for deres u-ventede biologiske egenskaber og anvendelser. De kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk. Man har nu fundet, at de nævnte forbindelser også kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Udgangsforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles i overensstemmelse med de nedenfor anførte fremstillingsmetoder .
Den omhandlede fremgangsmåde, dvs. hydrolyseomdannelsen af forbindelserne med formlen (II) til forbindelserne med formlen (I) kan gennemføres under en lang række sure eller basiske betingelser, almindeligvis de betingelser, som anvendes af fagfolk på dette område til omdannelsen af nitriler til carboxylsyrer.
3 146720
Hvis hydrolyseomdannelsen gennemføres under sure betingelser, foretrækkes det i almindelighed, at det sker med en stærk mineralsyre, f.eks. phosphorsyre, svovlsyre, saltsyre eller hydrogenbromid-syre i nærværelse af vand med eller uden nærværelse af en organisk syre, f.eks. eddikesyre, myresyre eller propionsyre. Om ønsket kan andre organiske opløsningsmidler, der er blandbare med mineralsyren (og vandet og den organiske syre, hvis sidstnævnte anvendes), anvendes. Egnede organiske opløsningsmidler er methanol, ethanol, ethylenglycol, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran, ethy-lenglycoldimethylether (glyme) eller diethylenglycoldimethylether (diglyme). Reaktionen gennemføres fortrinsvis under en inaktiv atmosfære, f.eks. nitrogen eller arqon, idet nitrogen specielt foretrækkes. Reaktionstiderne og -temperaturerne er ikke kritiske og afhænger, som det vil være indlysende for fagfolk på dette område, af de anvendte reaktanter (og andre bestanddele i reaktionsblandingen) . Reaktionstiden kan således være fra ca. 1 minut til ca. 10 timer, idet ca. 5 minutter til ca. 3 timer foretrækkes, og reaktionstemperaturen fra ca. 60°C til ca. 200°, idet ca. 80°C til ca. 120°C foretrækkes.
Hvis hydrolyseomdannelsen gennemføres under basiske betingelser, foretrækkes det i almindelighed, at det sker med en stærk base, fortrinsvis en mineralbase, f.eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid eller lithiumhydroxid, i nærværelse af vand. Med vand blandbare organiske opløsningsmidler, f.eks. 2-methoxyethanol, methanol, ethanol, ethylenglycol eller dimethylsulfoxid, anvendes hensigtsmæssigt til at lette reaktanternes opløsning. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under en inaktiv atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon, idet nitrogen specielt foretrækkes. Reaktionstiderne og . -temperaturerne er ikke kritiske og afhænger, som det vil være indlysende for fagfolk på dette område, af de anvendte reaktanter (og andre bestanddele i reaktionsblandingen). Reaktionstiden kan således være fra ca. 5 minutter til ca. 2 timer, idet ca. 30 minutter til ca. 1 time foretrækkes, og reaktionstemperaturen fra ca. 60°C til tilbagesvalingstemperaturen, idet ca. 70°C til tilbagesvalingstemperaturen foretrækkes.
Isolering, separering og rensning af den ønskede forbindelse med formlen (I) fra reaktionsblandingen, som indeholder den, kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode såsom f.
4 146720 eks. ekstraktioner, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi, søjlekromatografi eller højtryks-væskekromatografi eller en kombination af disse fremgangsmåder. Eksempler på egnede isolerings-, separerings- og rensningsmetoder kan findes i de efterfølgende eksempler (og fremstillingsmetoder). Men andre isolerings-, separerings- og isoleringsmetoder kan naturligvis også anvendes.
Hvor det er nødvendigt, gentages fremstillingsmetoder og eksempler til fremstilling af yderligere materiale til efterfølgende fremstillingsmetoder og eksempler.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Medmindre andet er anført, er temperaturerne stuetemperatur eller omgivelsernes temperatur (ca. 20°C til ca. 30°C).
Fremstilling af udgangsmateriale 1 A. Til en blanding af 8,21 g formaldehydopløsning (37% vandig) og 8,84 g dimethylaminhydrochlorid sættes 11,5 g N-hydroxyethylpyrrol (se Shun-Ichi Murahashi et al., J.S.C. Chem. Comm., 1974, 931-932) over en periode på ca. 8 minutter, medens der omrøres, og idet temperaturen holdes under 60°C om nødvendig med køling. Temperaturen får lov til at falde til stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, hvorefter der tilsættes 16 ml 25%ig vandig natriumhydroxidopløsning, omrøres i 5 minutter og tilsættes 19 ml me-thylenchlorid og 20 ml vand. De organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med 19 ml methylenchlorid. De organiske portioner forenes og vaskes med en blanding af 11 ml mættet vandig natrium-chloridopløsning og 8 ml vand. Det vandige organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet under vakuum til fremstilling af 17,2 g af en orangegul olie, som ved rensning på en silicagelkromatografisøjle (under anvendelse af 10% methanol i methylenchlorid som opløsningsmiddel) giver 12,9 l-hydroxyethyl-2-[.(N,N-dimethylamino)-methyl]pyrrol med følgende analyse:
Beregnet: C 64,25%, H 9,59%, N 16,65%
Fundet : C 63,39%, H 10,14%, N 16,46%.
5 146720 B. Til 100 ml acetone sættes 21,5 g l-hydroxyethyl-2-[(N,N-dimethyl- amino)methyl]-pyrrol, og til denne blanding med en temperatur på 0°C sættes 16,4 g dimethylsulfat, idet temperaturen holdes under 2°C under tilsætningen. Temperaturen får derpå lov til at stige til stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Den således opnåede reaktionsblanding sættes derpå til en varm (ca. 90°C) opløsning af 12,6 g natriumcyanid i 27 ml vand, idet tilsætningen sker med en sådan hastighed, idet der samtidig afdestilleres opløsningsmiddel, at den indre reaktionskolbetemperatur holdes på ca. 90-95°C. Efter endt tilsætning bringes blandingen til tilbagesvaling og opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter. Blandingen afkøles til 25°C, hvorefter der tilsættes 40 ml vand og 60 ml methylenchlorid. Det organiske lag skilles fra, vaskes med 30 ml af en blanding af 50:50 mættet van dig natriumchlorid:vand, det vandige lag ekstraheres to gange med 30 ml methylenchlorid, og de forenede organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum til fremstilling af 21 g af en brun olie, som ved rensning på en silicagelkromatografi-søjle (under anvendelse af 50:50 ethylacetat:hexan som opløsningsmiddel) giver 13 g l-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril med følgende analyse:
Beregnet: C 63,98%, H 6,71%, N 18,66%
Fundet : C 63,91%, H 6,76%, N 18,91%.
C. 1,6 g l-hydroxyethylpyrrol-2-acetonitril sættes til en blanding af 12 ml methylenchlorid og 1,3 g triethylamin, idet kolben renses med nitrogen, og indholdet deraf afkøles til -10°C. 1,34 g methansulfonyl- chlorid tilsættes derpå, medens temperaturen holdes under 0°C, og reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter. Til reaktionsblandingen sættes 10 ml af en blanding af 50:50 mættet vandig natriumchlorid-opløsning:vand efterfulgt af ekstraktion fire gange med 15 ml portioner af methylenchlorid og vaskning med fortyndet vandig natriumchloridop-løsning, tørring over vandfri natriumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under vakuum til fremstilling af 2,52 g rå l-(2'-methansulfonyl-ethan)-pyrrol-2-acetonitril, som sættes til en blanding af 35 ml aceto-nitril og 3,76 g natriumjodid. Den således opnåede blanding opvarmes til 77°C i 1 time, afkøles til 25°C, og hertil sættes 15 ml methylenchlorid. De organiske salte filtreres fra og vaskes med methylenchlorid. Opløsningsmidlet fjernes fra filtratet under vakuum, hvilket giver en rest, som optages i en blanding af 30 ml fortyndet vandig na-triumchloridopløsning. Det opnåede organiske lag tørres over vandfri 6 146720 natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum til fremstilling af 2,85 g rå 1-(2-jodethan)-pyrrol-2-acetonitril. 2,7 g heraf opløst i 10 ml dimethylformamid tilsættes langsomt, idet temperaturen holdes under 15°C, til en suspension på 0,24 g natriumhydrid (opnået af 0,48 g af en 50% oliedispersion) i 10 ml dimethylformamid. Reaktionsopslæmningen omrøres under en nitrogenatmosfære i 1 time ved 20°C, hvorefter der tilsættes 35 ml vand og ekstraheres med fem 20 ml portioner diethylether. De organiske ekstrakter forenes og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved atmosfærisk tryk til fremstilling af 1,4 g af en brun olie, som ved rensning på en sili-cagelkromatografisøjle (under anvendelse af 3:1 hexan:ethylacetat som opløsningsmiddel) giver 1 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-nitril med et smeltepunkt på 44-45°C (krystalliseret fra ethanol) og har følgende analyse:
Beregnet: C 72,70%, H 6,10%, N 21,20%
Fundet : C 72,72%, H 6,25%, N 21,17%.
Fremstilling af udgangsmateriale 2 250 g 2-thenoylchlorid [fremstillet ved fremgangsmåden ifølge L.D.
Jones og C.D. Hurd, J. Am. Chem. Soc., 43, 2444 (1921)] overføres til 1500 ml tetrahydrofuran. Blandingen afkøles til 0°C, og 1212 ml 40% vandig dimethylaminopløsning tilsættes, idet temperaturen holdes under 20°C. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter, hvorefter tetrahydro-furanet fjernes under vakuum, den vandige opløsning ekstraheres med 2 portioner på 1500 ml methylenchlorid, hvorefter der tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum. Den tilbageblevne rest destilleres ved 146°C og et tryk på 9 ml Hg til fremstilling af 227,3 g N,N-dimethyl-2-thienylcarboxamid med et smeltepunkt på 40-41,5°C.
Fremstilling af udgangsmateriale 3 1,77 g N,N-dimethyl-2-thienylcarboxamid overføres til en blanding af 12,2 ml 1,2-dichlorethan og 1,74 g phosphoroxychlorid. Blandingen renses med nitrogen og opvarmes til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Efter afkøling til 25°C tilsættes en opløsning af 0,95 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-nitril i 4,4 ml 1,2-dichlorethan, og den således opnåede opløsning opvarmes ved tilbagesvaling i 10 timer, hvorefter der afkøles til 25°C. Til den afkølede opløsning sættes en opløsning 7 146720 af 5,12 g natriumacetat i 48 ml vand efterfulgt af opvarmning til tilbagesvaling i 1 time under kraftig omrøring, afkøling til stuetemperatur og separering af det organiske lag. Det vandige lag ekstraheres to gange med 20 ml portioner af methylenchlorid, og hvert organisk lag vaskes med 20 ml fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning og derpå med 20 ml fortyndet vandig natriumchloridopløsning. De forenede organiske opløsninger tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsnings -midlet fjernes under vakuum til fremstilling af 2,4 g af en brun olie, som ved rensning på en silicagelkromatografisøjle (under anvendelse af 2,5:1 hexan-acetat som opløsningsmiddel) giver 1,45 g 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-nitril med et smeltepunkt på 106-107,5°C (krystalliseret fra ethanol) og følgende analyse:
Beregnet: C 64,44%, H 4,16%, N 11,56%, S 13,24%
Fundet : C 64,54%, H 4,10%, N 11,48%, S 13,46%.
Eksempel 1
Til 3,5 g koncentreret saltsyre (37% vandig) sættes ved stuetemperatur 0,3 g 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2~a]pyrrol-l-nitril. Reaktionsblandingen renses med nitrogen og opvarmes til 100°C. Reaktionsblandingen omrøres i 7 minutter, idet den holdes under en nitrogenatmosfære, afkøles til stuetemperatur, og hertil sættes 10 ml koldt vand (4°C). Reaktionsblandingen ekstraheres derpå med to 5 ml portioner af ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes, tørres over vandfri natriumsulfat efterfulgt af fuldstændig afdampning af opløsningsmidlet til fremstilling af 0,32 g (102%) af et råprodukt (93% rent målt ved højtryksvæskekromatografi) indeholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.
0,3 g af det således opnåede råprodukt opløses i 3 ml varm ethylacetat, afkøles til 0°C og filtreres fra til fremstilling af 0,2 g (66,6%) 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 154-155°C. Yderligere mængder af produktet kan opnås fra moderluden.
0,2 g 5- (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstillet ovenfor optages i 3 ml ethylacetat, og 1 ml methanol og 0,2 g affarvende carbon tilsættes. Blandingen opvarmes til 50°C, hvorefter det affarvende trækul filtreres fra, og methanolen afdestilleres. Den tilbageblevne opløsnings volumen indstilles på ca. 2 ml ved tilsætning 8 146720 af ethylacetat efterfulgt af afkøling til 0°C og isolering ved filtrering til fremstilling af 0,17 g (85%) 95% ren (ved højtryksvæskekromatografi) 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-alpyrrol-l-carboxyl-syre med et smeltepunkt på 154-155°C. Yderligere mængder af produktet kan fås fra moderluden ved standardkrystallisationsoparbejdsningsmeto-der.
Erstatning af den koncentrerede saltsyre (37% vandig) med en støkiometrisk ækvivalentmængde svovlsyre (40% vandig) giver ligeledes 5—(2— thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a)pyrrol-l-carboxylsyre.
Eksempel 2
Til 3,5 g 60% vandig svovlsyre sættes 0,5 g 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril- Reaktionsblandingen renses med nitrogen og opvarmes til 100°C. Reaktionsblandingen omrøres i 12 minutter, medens den holdes under en nitrogenatmosfære, og 10 ml koldt vand (4°C) sættes dertil. Reaktionsblandingen ekstraheres derpå med to 5 ml portioner af ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres til tørhed til fremstilling af 0,5 g (92,7%) af et råprodukt (56% rent målt ved højtryksvæskekromatografi) indeholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a)pyrrol-l-carboxylsyre .
0,4 g af det således opnåede råprodukt opløses i 4 ml methanol, og 4 ml vand sættes dertil. Blandingen omrøres efterfulgt af filtrering. Det således opnåede faste stof optages i 5 ml ethylacetat, og 1 ml methanol og 0,5 g affarvende trækul sættes dertil. Blandingen opvarmes til 50°C, det affarvende trækul filtreres fra, og methanolen fjernes. Volumenet indstilles derpå til ca. 2 ml ved tilsætning af ethylacetat efterfulgt af afkøling til 0°C og filtrering til fremstilling af 0,2 g (50%) 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 147-148°C. Smeltepunktet forblev uændret efter en anden krystallisation fra ethylacetat, og højtryksvæskekromatografi viste en renhed på 79,8%.
9 146720
Eksempel 3
Til en blanding af 8 ml iseddikesyre og 8 ml 45% phosphorsyre sættes 1,6 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril. Reaktionsblandingen renses med nitrogen og holdes under en nitrogenatmosfære ved 110-115°C i 2 timer og 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og sættes til 50 ml af en blanding af. 70% vandig mættet na-triumchloridopløsning-30% vand. Det udfældede materiale ekstraheres med 10 ml ethylacetat, og ekstrakten tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres til fjernelse af så at sige hele opløsningsmiddelmængden efterfulgt af tilsætning af 20 ml hexan, filtrering og vakuumtørring ved 45°C til opnåelse af 1,66 g (96,3%) af et råprodukt (79% rent målt ved højtryksvæskekromatografi) indeholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.
1,4 g af det således opnåede råprodukt optages i 15 ml methanol, og 0,5 g affarvende trækul sættes dertil efterfulgt af omrøring af blandingen i 15 minutter, filtrering til fjernelse af trækullet og koncentrering til et volumen på 5 ml, hvortil sættes 5 ml vand. Den vandige blanding omrøres i 10 minutter og filtreres derpå til opnåelse af 1,1 g (78,6%) produkt indeholdende 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.
1,0 g af det umiddelbart overfor fremstillede produkt optages i 6 ml varm ethylacetat, og blandingen afkøles til 0°C, omrøres i 15 minutter, hvorpå der filtreres og vaskes med 2 ml koldt (0°C) ethylacetat til opnåelse af 0,6 g (60%) 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 158-159°C. Yderligere produktmængder kan opnås fra ethylacetatvæskerne ved standardkrystal-1i sationsoparbej dningsmetoder.
Eksempel 4
Til 7,8 ml 2-methoxyethanol sættes 0,8 g 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril. Efter rensning med nitrogen tilsættes 1,6 ml 20% vandig kaliumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen under en nitrogenatmosfære tilbagesvales i en periode på 48 minutter. Reaktionsopløsningen afkøles til 20°C, 10 ml vand sættes dertil efterfulgt af vaskning med 20 ml methylenchlorid. Til den vandige del sættes der efter ekstraktion koncentreret saltsyre til opnåelse af en pH- lo 146720 værdi på ca. 3, og det udfældede materiale ekstraheres med 20 ml ethyl-acetat, tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres til tørhed til opnåelse af 0,776 g (90%) råprodukt indeholdende 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.
0,45 g af råproduktet optages i 5 ml varm ethylacetat, afkøles til 0°C, omrøres i 5 minutter, og efter filtrering, vaskning med 2 ml af en 2:1 ethylacetag/hexanblanding og vakuum tørring ved 45°C fås 0,32 g (71% vægt/vægt) 5- (2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carb- oxylsyre med et smeltepunkt på 157-159°C. Yderligere mængder af produktet kan opnås ved hjælp af standardkrystallisationsoparbejdningsmetoder .
På tilsvarende måde kan der ved erstatning af kaliumhydroxidet med en støkiometrisk ækvivalent mængde natriumhydroxid eller lithiumhydroxid fås 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.
Eksempel 5
Ved at følge fremgangsmåderne, der er angivet i eksemplerne 1, 2, 3 og 4, og anvende en støkiometrisk ækvivalent mængde af 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-nitril, 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, o-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-(4-chlor-2-thenoy1)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5~(5-methyl -2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, 5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril, i stedet for 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-nitril fås henholdsvis 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 160-161°C, 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, der er en olie.

Claims (2)

11 146720 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 182-183°C, 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 187-187,5°C, 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 169,5-170°C, 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 180-181°C, 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 201,5-202,5°C, 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 179,5-180,5°C, 5-(4-chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 160-169,5°C. 5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 169-170°C, 5-(2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 217-218°C 5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 161-161,5°C· Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en 5-substitueret-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre med formlen: 6_7 ii 4i_Jl o 3 (I) hvori Y er -UL -'-Cl 9s R2 (IA) (IB) eller (IC)
DK325078A 1977-07-25 1978-07-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler DK146720C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81837777A 1977-07-25 1977-07-25
US81837777 1977-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK325078A DK325078A (da) 1979-01-26
DK146720B true DK146720B (da) 1983-12-12
DK146720C DK146720C (da) 1984-08-20

Family

ID=25225403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK325078A DK146720C (da) 1977-07-25 1978-07-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4140698A (da)
EP (1) EP0000649B1 (da)
JP (1) JPS5424889A (da)
AT (1) AT364843B (da)
AU (1) AU515352B2 (da)
CA (1) CA1111431A (da)
CS (1) CS201015B2 (da)
DD (1) DD137229A5 (da)
DE (1) DE2860560D1 (da)
DK (1) DK146720C (da)
ES (1) ES472002A1 (da)
FI (1) FI64597C (da)
GR (1) GR63733B (da)
HK (1) HK17186A (da)
HU (1) HU178354B (da)
IE (1) IE47138B1 (da)
IL (1) IL55181A (da)
IT (1) IT1160443B (da)
MY (1) MY8800142A (da)
NO (2) NO166863C (da)
NZ (1) NZ187924A (da)
PL (1) PL111419B1 (da)
PT (1) PT68328A (da)
SG (1) SG31884G (da)
SU (1) SU1138029A3 (da)
YU (1) YU40717B (da)
ZA (1) ZA784216B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
EP0034481B1 (en) * 1980-02-14 1984-05-30 Grigg, Ronald Ernest 2-methyl-5-thiazole-methylamine and carboxamide derivatives
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
WO1983001382A1 (en) * 1981-10-13 1983-04-28 Mroszczak, Edward Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs
US4397862A (en) * 1981-10-13 1983-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Gastrointestinal sparing thioester drugs
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
US5804214A (en) * 1993-07-08 1998-09-08 Cygnus, Inc. Monolithic matrix transdermal delivery system for delivering ketorolac tromethamine
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
WO2000002855A2 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Mallinckrodt Inc. Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0000649A1 (en) 1979-02-07
PT68328A (en) 1978-08-01
ES472002A1 (es) 1984-07-16
DK146720C (da) 1984-08-20
PL208576A1 (pl) 1979-05-07
JPS5424889A (en) 1979-02-24
AU515352B2 (en) 1981-04-02
AU3826978A (en) 1980-01-31
EP0000649B1 (en) 1981-03-25
YU40717B (en) 1986-04-30
NO851935L (no) 1979-01-26
NO155244B (no) 1986-11-24
YU174178A (en) 1983-01-21
DD137229A5 (de) 1979-08-22
NO166863B (no) 1991-06-03
IL55181A0 (en) 1978-09-29
SU1138029A3 (ru) 1985-01-30
HU178354B (en) 1982-04-28
IE47138B1 (en) 1983-12-28
ATA528978A (de) 1981-04-15
US4140698A (en) 1979-02-20
CS201015B2 (en) 1980-10-31
DE2860560D1 (en) 1981-04-16
FI64597B (fi) 1983-08-31
GR63733B (en) 1979-12-04
IE781473L (en) 1979-01-25
NZ187924A (en) 1980-03-05
IT7868765A0 (it) 1978-07-24
IT1160443B (it) 1987-03-11
NO155244C (no) 1987-03-04
MY8800142A (en) 1988-12-31
PL111419B1 (en) 1980-08-30
AT364843B (de) 1981-11-25
ZA784216B (en) 1980-02-27
FI64597C (fi) 1983-12-12
NO782545L (no) 1979-01-26
NO166863C (no) 1991-09-11
SG31884G (en) 1985-09-13
HK17186A (en) 1986-03-21
FI782307A7 (fi) 1979-01-26
IL55181A (en) 1981-12-31
DK325078A (da) 1979-01-26
CA1111431A (en) 1981-10-27
JPS6337793B2 (da) 1988-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK146720B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler
JP2753659B2 (ja) ピラゾール誘導体
CN112679420A (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CA1262731A (en) Process for the preparation of thieno (2,3-d)- imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
WO2000062782A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
SU1039442A3 (ru) Способ получени производных фенилпиперазина
EP3915984B1 (en) Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
US20050245750A1 (en) Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative
EP3004065B1 (en) Method for producing pyridazine compound
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
US4395547A (en) Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-ones
CA1146564A (en) Process for producing substituted pyrroles
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
US5336780A (en) 5-amino-1-hydroximoyl pyrazoles
CN112159364B (zh) 异噻唑衍生物的合成方法
EP0226320B1 (en) Imidazolyl thieno-benzothiepin derivatives and processes for the preparation thereof
HK40056618B (en) Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
HK40056618A (en) Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
CZ20023312A3 (cs) Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce
EP1178805A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
PL129887B1 (en) Method of manufacture of methyl ether of 14-dehydroequilenine
WO2007011021A1 (ja) イミダゾチアゾール誘導体の製造方法
JPH0421662A (ja) Ｎ―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法
JPH0142272B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired