DK146741B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146741B DK146741B DK174979AA DK174979A DK146741B DK 146741 B DK146741 B DK 146741B DK 174979A A DK174979A A DK 174979AA DK 174979 A DK174979 A DK 174979A DK 146741 B DK146741 B DK 146741B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazole
- acid
- hydroxystyryl
- acid addition
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 2-HYDROXYSTYRYL Chemical class 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YKYPQJUNVRIATP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-phenylethenyl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 YKYPQJUNVRIATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XTTVILLQGOPZHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical class S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1O XTTVILLQGOPZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITPLMCLMSUFVBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 ITPLMCLMSUFVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(C)S1 JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MGWASLUJBLDCEG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CCl MGWASLUJBLDCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBVPMVLYTURGF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=NN=C(C)S1 XUBVPMVLYTURGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
146741 i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadiazoler og syreadditionssalte samt diastereomere salte heraf. Forbindelserne kan anven-5 des til behandling af coronare hjertesygdomme, hypertoni og hjerteforstyrrelser. Fremgangsmåden er karakteriseret ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De omhandlede forbindelser har den almene formel I
4 3 NHR ^
OH
hvori R betegner isopropyl, cyclopropyl, tert.butyl eller 10 l-butin-3-y1. I henhold til opfindelsen fremstilles de om
handlede forbindelser således ved, at man omsætter en 2-methyl-5-styry1-1,3,4-thiadiazol med den almene formel II
N-N
(6C^,K“’ o-ch2-a hvori A betegner gruppen
/°\ 0H
/ \ eller -CH-CH -B * -CH - CH2 ΰ 146741 2 idet B betegner en nukleofug fraspaltelig gruppe, med en amin med den almene formel h2n-r, hvori R betegner det ovenfor anførte, hensigtsmæssigt i et 5 opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, og at man om ønsket overfører den opnåede forbindelse, eventuelt i syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig syre, hvorpå man om ønsket overfører til de diastereomere salte.
10 Den nukleofug fraspaltelige gruppe B betegner fortrinsvis et halogenatom, specielt chlor, brom eller iod. Yderligere kommer f.eks. som nukleofuge fraspaltningsgrupper aromatiske eller alifatiske sulfonsyregrupper i betragtning, som p-to-luensulfonsyre-, p-bromsulfonsyre- eller methansulfonsyre-15 gruppen.
Omsætningen gennemføres ved temperaturer fra 10° til 120° C, d.v.s. ved stuetemperatur eller ved højere temperatur, fortrinsvis ved temperaturer fra 50° til 120° C. Omsætningen kan gennemføres ved atmosfærisk tryk eller i en lukket be-20 holder under forhøjet tryk eventuelt under opvarmning inden for det angivne temperaturområde. Specielt ved letflygtige aminer H2NR, hvor R har den ovenfor anførte betydning, kan det være fordelagtigt, at man udfører omsætningen i et lukket system, d.v.s. i en autoklav.
25 Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, d.v.s. uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel. Fordelagtigt sker omsætningen dog i nærværelse af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer som f.eks. methanol, ethanol eller 30 propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, i nærværelse af en lavere mættet diethylether, dialkylglycolether eller cyclisk ether som diethylether, 1,2-dimethoxyethan, tetra- 3 146741 hydrofuran eller dioxan, i nærværelse af benzen eller en alkylbenzen som toluen eller xylen, eller i nærværelse af en alifatisk carbonhydrid som hexan, heptan eller octan, i nærværelse af en lavere alifatisk keton som acetone, 5 methylethylketon eller methylisobutylketon, i nærværelse af en dialkylformamid som dimethyl- eller diethylformamid, i nærværelse af dimethylsulfoxid eller i nærværelse af vand eller en blanding af de nævnte opløsningsmidler.
Eventuelt er også den anvendte amin med formlen h^N-R i 10 overskud egnet som fortyndings- eller opløsningsmiddel.
Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af 2-methyl-5-2- [(-2,3-epoxypropoxy)-styryl]-1,3,4-thiadiazol med aminen R-NH2 er lavere alkoholer, specielt ethanol eller isopropa-nol, idet omsætningen gennemføres fortrinsvis ved tempera-13 turer fra 30° til 100° C og ved normalt tryk.
Ved den nukleofile substitution af en gruppe B foretrækkes som opløsningsmiddel en lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, en cyclisk ether, specielt tetrahydrofuran eller dioxan, eller et dialkylform-20 amid som dimethyl formamid, og temperaturer på fra 90° til 120° C. Eventuelt udføres reaktionen i nærværelse af en katalytisk mængde af natrium- eller kaliumiodid.
Det skal nævnes, at som udgangsforbindelse med formlen II eventuelt kommer en blanding af epoxid med et halogenhydrin 25 i betragtning, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelsen med formlen II kan opstå sådanne blandinger under visse omstændigheder.
Ved en hensigtsmæssig udførelsesform for den nukleofile fraspaltning af gruppen B med den anvendte amin gennem-30 føres omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetalhydroxider, -carbo-nater, -hydrogencarbonater, -alkoholater eller en tertiær 4 1A 6 7 A1 organisk amin som pyridin eller en trialkylamin som trimethyl-amin eller triethylamin. Af alkaliforbindelserne kommer især natrium- og kaliumforbindelserne i betragtning. Til dette formål anvendes basen i støkiometrisk mængde eller i ringe 5 overskud. Eventuelt er det fordelagtigt at anvende aminen Η,,Ν-R, hvor R har den tidligere anførte betydning, i overskud samtidig som syrebindende middel.
Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er løbet til ende i løbet af 2 til 15 timer. Reaktions-10 produktet kan udvindes på i og for sig kendt måde, d.v.s.
f.eks. ved filtrering eller afdestillering af fortyndings-eller opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. En rensning af den opnåede forbindelse sker på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation med et opløsningsmiddel, overførelse 15 til en syreadditionsforbindelse eller ved søjlechromatografi.
Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles ved alkylering af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadia-zol, der kan fås ved kondensation af salicylaldehyd med 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazol, således som det er beskrevet i 20 eksempel I, forbindelse 1, med en epihalogenhydrin eller en rt,tV_dihalogen-2-propanol. Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin i betragtning, og som &,u>-dihalogen-2-propanol kommer specielt 1,3-dichlor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol i betragtning.
25 Omsætningen af 2-methyl-5-C2-hydroxystyry1)-1,3,4-thiadiazol til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer fra 0° til 120° C og ved normalt tryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk. Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et 30 inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller me-thyl-isobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer som methanol, ethanol, propanol eller butanol, i en alifatisk eller cyclisk ether som dialkylether, tetrahydrofuran 5 146741 eller dioxan, i en dialkylformamid som dimethylformamid eller diethyl formamid eller i dimethylsulfoxid eller hexame-thylphosphortriamid eller med et overskud af alkylerings-middel som fortyndings- eller opløsningsmiddel.
5 Fortrinsvis foretages omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetalcarbo-nater, -hydrogencarbonater, -hydroxider, -hydrider eller -alkoholater, specielt af natrium og kalium, basiske oxider som aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære ba- 10 ser som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer som trimethyl- eller triethylamin. Til dette formål kan baserne anvendes i katalytisk mængde eller i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud i forhold til det anvendte alkylerings-middel.
15 Fortrinsvis omsættes 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazolen med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en opløsningsmiddelblanding bestående af ether og et polært aprotisk opløsningsmiddel, specielt tetrahydrofuran og hexamethylphosphortriamid ved temperaturer mellem 0° og 50°C.
20 Yderligere fremstilles i henhold til opfindelsen de omhandlede forbindelser med den almene formel I ved, at man omsætter 2-methy1-5-(2-hydroxystyryl)-i,3,4-thiadiazol med den forbindelse med den almene formel III eller 11/ OH /\
25 B-CH2-CH-CH2-NH-R eller CH2-CH-CH2-NH-R
hvori B og R har den ovenfor nævnte betydning, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel ved temperaturer fra 40° til 120° C på i og for sig kendt måde, og de opnåede forbindelser over- 30 føres til syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig 146741 6 syre hvorpå man om ønsket overfører til de diastereomere salte· Denne omsætning kan f.eks. ske således som beskrevet i den schweiziske patentbeskrivelse 451 115 eller i den tyske DT-offentliggørelsesskriftnr. 20 07 751.
5 Alkyleringen af 2-methyl-5-(2-hydroxystyry1)-1,3,4-thia- diazolet med en forbindelse med formlen III sker fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel som et alkali-metalhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat eller -alkoholat eller en tertiær organisk amin, fortrinsvis pyridin el-10 ler en tertiær alifatisk amin som trimethylamin eller tri-ethylamin. Af alkaliforbindelserne kommer specielt natrium-og kaliumforbindelserne i betragtning. Basen anvendes hensigtsmæssigt i støkiometrisk mængde eller i et ringe overskud. Ligeledes kan udgangsforbindelserne anvendes i form 15 af alkalisaltet, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet.
Alkyleringsreaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alifatisk alkohol med 1-4 carbonatomer, som methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller i en butanol, eller i en 20 lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, i en cyclisk ether som tetrahydrofuran eller dioxan, eller i et dialkylformamid som dimethyl formamid eller diethylformamid eller i dimethylsulfoxid eller hexame-thylphosphortriamid eller i en blanding af de nævnte opløs-25 ningsmidler. Omsætningen fremskyndes eller afsluttes hensigtsmæssigt ved varmetilførsel, f.eks. ved opvarmning til fra 40° til 120° C, fortrinsvis 80° til 100° C. Af opløsningsmidler foretrækkes de lavere alifatiske ketoner, dialkyl-formamider eller dimethylsulfoxid.
30 De omhandlede forbindelser med formlen I kan på grund af carbon-carbondobbeltbindingen optræde som cis-transisomere blandinger. Som regel fås imidlertid efter sædvanlige fysiske rensningsmåder som fraktioneret krystallisation, chro-matografi eller sublimation trans-isomeren.
7 146741
De omhandlede forbindelser med formlen I er ved carbon-atorriet 2 i den alifatiske sidekæde i besiddelse af et chira-litetscentrum og kan fås som racemater, der kan adskilles ved kendte metoder som f.eks. ved dannelse af diastereomere 5 salte med optisk aktive hjælpesyrer som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre i de optisk aktive antipoder.
Eventuelt kan de opnåede omhandlede forbindelser overføres til syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig syre.
10 Som sædvanlige fysiologisk fordragelige organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre i betragtning, og som organiske syrer f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipin-15 syre og benzoesyre i betragtning eller kan fås ud fra Fort-schritte der Arzneimittelforschung, bind li), side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966, eller fra .
nal of Pharmaceuticals Sciences, Vol. 66, side 1-5 (1977).
Syreadditionssaltene fås som regel ved på i og for sig kendt 20 måde at blande den fri base eller opløsninger heraf med den tilsvarende syre eller opløsninger heraf i et organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol, som methanol, ethanol eller propanol eller en lavere keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon eller en ether 25 som diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. For at forbedre krystaludskillelsen kan blandinger af de nævnte opløsningsmidler også anvendes. Herudover kan farmaceutisk fordragelige vandige opløsninger af syreadditionsforbindelser af aminopropanolderivaterne med den almene formel I fås ved 30 opløsning af den fri base med den almen formel I i en vandig syreopløsning.
De omhandlede forbindelser og deres fysiologisk fordragelige syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber.
146741 8
De er egnede som farmaka med beta-sympatolytisk virkning til behandling af coronare hjertesygdomme, til behandling af hypertoni og til behandling af hjerterytmeforstyrrelser.
Den beta-sympatolytiske virkning prøvedes på katte. Som 5 sammenligningsforbindelse tjente det kendte beta-sympato-lytiske propranolol. Til afprøvningen anvendtes følgende metoder: 1. Beta-sympatolytisk virkning
Isoproterenol (1 ^ug/kg. i.v.) forårsager på narkoti-10 serede katte (vægt: 2-4 kg) hjertefrekvensstigning med gennemsnitlig 40 %. Beta-sympatolytika hæmmer disse tachy-cardier. Isoproterenol blev anvendt før, samt 10 og 40 minutter efter den intravenøse applikation af prøvesubstansen. Mellem logaritmen af den anvendte dosis (mg/kg) 15 af prøvesubstansen og hæmningen af isoproterenol-tachy- cardien (°ό) består en lineær afhængighed. Ud fra denne afhængighed antoges som ED 50 % de doser, som hæmmer iso-proterenol-tachycardi med 50 S.
2. Akut toksicitet 20 Til bestemmelse af middelletal dosis (LD 50) appliceres forbindelserne til hun-NMRI-mus (vægt 19 - 26 g) intra-peritonealt.
De i tabellen angivne værdier viser, at de omhandlede forbindelser udviser en usædvanlig høj beta-sympatoly-25 tisk aktivitet. De for den farmakoterapeutiske anvendelse vigtige cardiale beta-l-receptorer blokeres allerede ved doser, dér er 12-(eksempel 2) til 25-gange (eksempel 3) mindre end kontrolsubstansen propranolol. Ud fra denne høje virkning og de letale doser, som er af samme stør-30 relsesorden som for propranolol, (l-isopropylamino-3-(1- naphthyloxy)-2-propanol) med formlen U6741 9 _ OH CH..
/7^. ' ' J
V y-0-CH2-CH-CH2-NH-CH
/Λ ch, \_jy finder man en udvidelse af den terapeutiske bredde på 7,6 gange (eksempel 2) til 30,7 gange (eksempel 7) af propranolol.
Tabel: Beta-sympatolytisk virkning og akut toksicitet 5 Beta-sympatolyt. v. 1) Akut toks. Terapeutisk bredde 5)
Forbindelse ED 50 % 2) R.V. 3) LD 30 4) absolut relativ 6)
Propranolol 0,141 1,00 108 766 1,00 forbindelse eks. 1 0,010 14,10 83,0 8 300 10,84 forbindelse eks. 2 0,012 11,75 69,4 5 780 7,55 10 forbindelse eks. 3 0,000559 25,22 58,8 10 520 13,73 forbindelse eks. 7 0,0111 12,70 261 23 500 30,68 1) Hæmning af isoproterenol-tachycardi. Katte. Hexobarbital-narkose. Appl.: i.v.
2) Dosis (mg/kg), hæmmer isoproterenol-tachycardi med 50 %.
15 3) Relativ virkning. Propranolol = 1,00 4) Mus. Appl.: i.p.
,s LD 50 01 ED 50 % 6) propranolol = 1,00
Som enkeltdosis af de omhandlede forbindelser kommer til 20 mennesker 1 - 100 mg, fortrinsvis 2 - 50 mg i betragtning.
146741 10 Særligt skal for deres virkning fremhæves følgende: 2-methyl-5- [2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-sty-5 ry l] -1,3,4-thiadiazol 2-methyl-5- [i-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]- 1.1.4- thiadiazol 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-(butin-3-ylamino)-propoxy)-styryl]- 1.3.4- thiadiazol 10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.
I. Fremstilling af udgangsforbindelserne
Forbindelse 1 15 2-methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-l,3,4-thiadiazol 570 g (5 mol )2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazol og 275 g (2,5 mol) salicylaldehyd blandes og opvarmes under gennemledning med nitrogen langsomt til 150° C. Blandingen henstår 30 timer ved 150° C, hvorefter man afkøler og efter afdestillation 20 af overskydende 2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazol omkrystalli serer med methylglycol. Man får 304 g gule krystaller (56 % af det teoretiske udbytte) med smp. 253° - 254° C.
C11H10N20S (218) beregnet C 60,6 H 4,6 N 12,8 fundet C 59,8 H 4,6 N 12,4 11 146741
Forbindelse 2 2-Methyl-5- [2-(2,3-epoxypropoxy)styrylj -1,3,4-thiadiazol 3,72 g (0,085 mol) 5 “ό-ig natriumhydrid i paraffinolie suspenderes i 150 ml absolut tetrahydrofLiran, og der til-5 sættes derefter dråbevis 18,6 g (0,085 mol) 2-(2-hydroxy-styryl)-5-methy1-1,3,4-thiadiazol i 200 ml absolut hexa-methylphosphortriamid ved 0° - 3° C i løbet af 1 1/2 time.
Herefter røres yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tildryppes 11,7 g (0,085 mol) dibromhydrin. Man 10 lader henstå i 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningen udhældes i 1,5 liter isvand og 0,5 liter mættet natriumchlorid-opløsning. Det udfældede faste stof frasuges, og der omkrystalliseres med acetone. Man får 11,8 g (51 % af det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 134° - 135° C.
15 C14H14N2025 (274) beregnet C 61,3 H 5,1 0 11,7 S 11,7 N 10,2 fundet C 61,3 H 5,4 0 13,5 S 10,5 N 8,4
Forbindelse 3 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)styryl| -1,3,4-thia-20 diazol 1 g 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl] -1,3,4-thiadiazol henstår i en blanding bestående af 100 ml ethanol og 5 ml af en 3 normal etherisk hydrogenchloridopløsning i 12 timer.
Det dannede bundfald frasuges, vaskes neutralt med ether, 25 og der chromatograferes over kiselgel med chloroform. Pro- dukteluatet giver efter inddampning til tørhed spektrosko- pisk rent 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styrylJ- 1,3,4-thiadiazol med smp. 168° - 170° C.
146741 12 lH-NMR-spektrum (CDCl^, TMS intern) = 2,5-3,3 (m,6H9, 4,8 (s,IH), 5,5-6,0 (m,3H og OH), 6,1-6,3 (m, 2 H), 7,3 (s,3H) II. Fremstilling af de omhandlede forbindelser 5 EK5EMPEL_1 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy) styryQ - 1.3.4- thiadiazol og 2,9 g (0,05 mol) isopropylamin anbringes 10 i 100 ml isopropanol, og der opvarmes i 7 timer med tilbage svaling. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet, og den tilbageblevne remanens omkrystalliseres med toluen.
Man får 5,1 g (61 % af det teoretiske udbytte) med smp.
156° - 157° C.
15 c17H23°2N3S (333) beregnet C 61,2 H 7,0 N 12,6 fundet C 60,8 H 6,8 N 12,1 EKSEMPEL_2 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryi] -20 1,3,4-thiadiazol 3,8 g (0,014 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styrylj- 1.3.4- thiadiazol og 1,0 g (0,018 mol) cyclopropylamin omsættes analogt med eksempel 1. Af toluen får man 2,2 g (48 % af-det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 144° - 25 145° C.
13 146741 C17H21N3°2S (331) beregnet C 61,6 H 6,4 N 12,7 fundet C 60,8 H 6,1 N 12,3 EKSEMPEL_3_ 5 2-Methyl-5- [2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-styry]Q - 1.3.4- thiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl}- 1.3.4- thiadiazol og 2,1 g (0,028 mol) tert.-butylamin omsættes analogt med eksempel 1. Af toluen får man 3,8 g (44 % 10 af det teoretiske udbytte) af gule krystaller med smp. 110°-112° C.
C18H25N3°2S
beregnet C 62,2 H 7,2 N 12,1 fundet C 62,3 H 7,3 N 11,6 15 §K5EMPEL_4 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-(l-butin-3-ylamino)-propoxy)-styr yi] -1,3,4-thiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-methyl-5-f2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl] - 1.3.4- thiadiazol og 1,5 g (0,022 mol) l-butinylamin-3 om- 20 sættes analogt med eksempel 1. Reaktionsopløsnihgen fil treres fra den uopløselige rest, og der inddampes på en rotationsfordamper. Der bliver 6,2 g af en olie tilbage, der renses chromatografisk på kiselgel 60 (0,062 til 0,200 mm) fra firmaet Merck. Elueringsmiddel chloroform: methanol 4:1.
25 Den rensede olie kan bringes til krystallisation med iso- propanolether. Man får 2,1 g (28 % af det teoretiske udbytte) med smp. 143° - 145° C.
146741 14 C18H21N3°2S (343) beregnet C 62,9 H 6,2 N 12,1 fundet C 61,6 H 6,2 N 12,3 EKSEMPEL_3 5 2-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styrylJ - 1,3,4-thiadiazol I en autoklav opvarmes 1,6 g 2-methyl-5-£2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styrylj-1,3,4-thiadiazol og 10 ml tert.-butyl-amin i 10 timer ved 100° C i 50 ml dioxan. Efter afdestil-10 lation af den flygtige del i vakuum chromatograferes det højviskose råudtræk med chloroform over en kiselgel tørsøjle. Inddampningsresten af produkteluatet giver 2-methyl-5- [2-(Z-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryi]-l,3,4-thiadiazol.
Den isolerede forbindelse er identisk med den, der er opnået 15 i eksempel 3.
Også forbindelserne fra eksempel 1, 2 og 4 kan fås på samme måde, dersom man omsætter 2-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)-styryl]-i,3,4-thiadiazol med den til slutproduktet ønskede amin.
Claims (3)
146741 Patentkrav :
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylamino-propanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-l,3,4-thiadiazoler med den almene formel I OH 5 hvori R betegner isopropyl, cyclopropyl, tert.-butyl eller l-butin-3-y1, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 2-methyl-5-styryl-l,3,4-thiadiazol med den almene formel II (II)
0-CH2-A 10 hvori A betegner gruppen 04 /\ °H -CH - CH2 eller -CH-CH2-B , idet B betegner en nukleofug fraspaltelig gruppe, med en amin med den almene formel h2n-r,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782818765 DE2818765A1 (de) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyrol)-1,3,4-thiadiazols |
| DE2818765 | 1978-04-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK174979A DK174979A (da) | 1979-10-29 |
| DK146741B true DK146741B (da) | 1983-12-19 |
| DK146741C DK146741C (da) | 1984-06-04 |
Family
ID=6038282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK174979A DK146741C (da) | 1978-04-28 | 1979-04-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237278A (da) |
| EP (1) | EP0006971B1 (da) |
| JP (1) | JPS54144372A (da) |
| AT (1) | AT372953B (da) |
| AU (1) | AU519876B2 (da) |
| CA (1) | CA1128050A (da) |
| CS (1) | CS208780B2 (da) |
| DD (1) | DD143258A5 (da) |
| DE (2) | DE2818765A1 (da) |
| DK (1) | DK146741C (da) |
| ES (1) | ES480045A1 (da) |
| FI (1) | FI791255A7 (da) |
| GR (1) | GR65646B (da) |
| HU (1) | HU178988B (da) |
| IE (1) | IE48214B1 (da) |
| IL (1) | IL57087A (da) |
| NO (1) | NO791427L (da) |
| SU (1) | SU816402A3 (da) |
| ZA (1) | ZA792028B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943406A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558641A (en) * | 1967-10-06 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Certain pyridyl salicylic acid derivatives |
| BE754405A (fr) | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes |
| FR2132570B1 (da) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| DE2624918A1 (de) * | 1976-06-03 | 1977-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung |
-
1978
- 1978-04-28 DE DE19782818765 patent/DE2818765A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-03-14 GR GR58605A patent/GR65646B/el unknown
- 1979-03-31 EP EP79100996A patent/EP0006971B1/de not_active Expired
- 1979-03-31 DE DE7979100996T patent/DE2961499D1/de not_active Expired
- 1979-04-11 CA CA325,385A patent/CA1128050A/en not_active Expired
- 1979-04-17 US US06/030,842 patent/US4237278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-17 IL IL57087A patent/IL57087A/xx unknown
- 1979-04-18 FI FI791255A patent/FI791255A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-24 JP JP4991679A patent/JPS54144372A/ja active Pending
- 1979-04-25 DD DD79212493A patent/DD143258A5/de unknown
- 1979-04-25 CS CS792883A patent/CS208780B2/cs unknown
- 1979-04-26 SU SU792759900A patent/SU816402A3/ru active
- 1979-04-27 HU HU79BA3777A patent/HU178988B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 NO NO791427A patent/NO791427L/no unknown
- 1979-04-27 AU AU46556/79A patent/AU519876B2/en not_active Ceased
- 1979-04-27 ES ES480045A patent/ES480045A1/es not_active Expired
- 1979-04-27 AT AT0320079A patent/AT372953B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 ZA ZA792028A patent/ZA792028B/xx unknown
- 1979-04-27 DK DK174979A patent/DK146741C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE856/79A patent/IE48214B1/en unknown
-
1980
- 1980-02-25 US US06/124,218 patent/US4305950A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0006971A1 (de) | 1980-01-23 |
| AU519876B2 (en) | 1981-12-24 |
| CS208780B2 (en) | 1981-09-15 |
| AU4655679A (en) | 1979-11-01 |
| IL57087A (en) | 1982-08-31 |
| HU178988B (en) | 1982-07-28 |
| AT372953B (de) | 1983-12-12 |
| JPS54144372A (en) | 1979-11-10 |
| FI791255A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ATA320079A (de) | 1983-04-15 |
| EP0006971B1 (de) | 1981-12-02 |
| DE2961499D1 (en) | 1982-01-28 |
| SU816402A3 (ru) | 1981-03-23 |
| DD143258A5 (de) | 1980-08-13 |
| DK174979A (da) | 1979-10-29 |
| US4305950A (en) | 1981-12-15 |
| NO791427L (no) | 1979-10-30 |
| GR65646B (en) | 1980-10-15 |
| DK146741C (da) | 1984-06-04 |
| US4237278A (en) | 1980-12-02 |
| CA1128050A (en) | 1982-07-20 |
| IE48214B1 (en) | 1984-10-31 |
| IL57087A0 (en) | 1979-07-25 |
| DE2818765A1 (de) | 1979-11-08 |
| IE790856L (en) | 1979-10-28 |
| ES480045A1 (es) | 1980-03-01 |
| ZA792028B (en) | 1980-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4311708A (en) | Phenol ethers | |
| CA1112244A (en) | 4-aryloxyalleyl-pyrazoles | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| Bhat et al. | Synthesis of some new fluorine containing 1, 3, 4-oxadiazole derivatives as potential antibacterial and anticancer agents | |
| US2671805A (en) | Basically substituted o-arylamino-benzamides | |
| DK146741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf | |
| US3577427A (en) | Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans | |
| DK149888B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| SU664559A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-2-оксипропана или их солей | |
| HU179676B (en) | Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one | |
| WO2014188863A1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
| US3524851A (en) | 1-phenoxy-3-morpholino alkylamino-2-propanols | |
| DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK150602B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| US4353917A (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds | |
| CA1107735A (en) | Pyridin-3-ols | |
| US3474134A (en) | Phenoxyethyl-guanidines and the salts thereof | |
| US3839568A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids in analgetic compositions and methods of use | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| JPS628115B2 (da) | ||
| US2705245A (en) | Trialkylamines and their salts | |
| EP0008711B1 (en) | A method of preparing a 2-hydroxy-3-isopropyl or a 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropyl aromatic ether | |
| JPS59130281A (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| DK145342B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |