DK146802B - 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin - Google Patents

Description

{ am

(19) DANMARK VIS

f® da) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 146802 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 1264/76 (51) lnt.CI.3: C 07 D 491/056 (22) Indleveringsdag: 23 mar 1976 C 07 D 405/04 (24) Løbedag: 20 dec 1974 (41) Alm. tilgængelig: 23 mar 1976 (44) Fremlagt: 09 jan 1984 (86) International ansøgning nr.: - (62) Stamansøgning nr.: 6723/74 (30) Prioritet 26 dec 1973 US 428451 09 Okt 1974 US 513213 (71) Ansøgen ‘PFIZER INC.; New York, US.

(72) Opfinder: Susumu ‘Nakanishl; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyet-handerivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydro-xy-6-{1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin

Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyri-din-6-epoxyethan-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin, hvilken forbindelse er nyttig som β-adrenerg agonistisk bronehodilator hos pattedyr.

o I beskrivelsen til US patent nr. 3 700 681 angives 2-hydroxy-3 rnethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoethyl)-pyridiner til anven- q delse som bronchodilatorer til brug hos pattedyr. Inkluderet i tf Γ" * 2 U6&02 denne gruppe pyridiner er t-butylformen, som repræsenteres ved den følgende formel: \ 1 /CH2\ hdch2^nXj„ nhc(ch3)3

Ifølge det nævnte US patentskrift fremstilles denne forbindelse ud fra 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-6-carboxaldehyd ved omsætning med t-butylisonitril i eddikesyre i nærvær af saltsyre, fjernelse af acetylgruppen fra α-hydroxygruppen i det dannede N-t-but yl-a-(2-hy dr oxy methyl-3-benzyloxy-6-py ridy l)-a-acetoxy-ace tam id , reduktion af carbonylgruppen med diboran og fjernelse af den beskyttende benzylgruppe ved katalytisk hydrogenering i nærvær af saltsyre under dannelse af dihydrochloridsaltet af den ønskede forbindelse. Denne fremgangsmåde omfatter således fire trin og giver den ønskede forbindelse i et samlet udbytte på ca. 13 %.

Det har nu vist sig, at dihydrochloridsaltet af den ønskede forbindelse kan fremstilles i to trin ud fra hydroxybeskyttet 2-hydr-oxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethan, som kan fremstilles ud fra hydroxybeskyttet 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-carboxal-dehyd, og at der herved opnås et meget højere udbytte end ved fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3'700 681» Fremgangsmåden er genstand for dansk fremlæggelsesskrift nr. 146 158.

Den nævnte fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen:

"XX

Z0CHo ^ Nr CH-CH„ 2 \ / 2 3 146802 hvori W betyder benzyl, og Z betyder hydrogen, eller W og Z til-

R

sammen danner resten af en acetal eller ketal med formlen , hvori R og R' betyder methyl eller phenyl, eller R betyder hydrogen og R' phenyl, opvarmes med mindst en ækvimolær mængde t-butylamin, hvorpå den resulterende forbindelse med formlen:

zoch2^^n^^ch-ch2-nhc(ch3)3 III

OH

omdannes til den ønskede forbindelse ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne på i og for sig kendt måde ved hjælp af katalytisk hydrogenering i nærvær af en palladiumkatalysator, når W er benzyl og Z er hydrogen, eller ved syrehydrolyse ved pH = 1 - 6, når W og Z tilsammen danner resten af en acetal eller ketal, hvorefter forbindelsen, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

I overensstemmelse hermed er 2-hydroxy-3-hydroxy-pyridin-6-epoxy-ethan-derivaterne ifølge opfindelsen ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Fra dansk patentansøgning nr. 3821/72 kendes fremgangsmåder, hvorved phenoxyepoxypropan omsættes med 3-pyridyl-3-hydroxypropylamin, eller phenol omsættes med 1,2-epoxy-3-(3-pyridyl-3-hydroxypropyl-amino)propan, og fra de danske patentskrifter nr. 100 431, 102 471, og 118 613 kendes fremgangsmåder, hvorved forskellige substituerede phenylepoxyethaner omsættes med aminer til dannelse af de tilsvarende 1-(substitueret-phenyl)-2-aminoethanoler. Intet af disse skrifter angår anvendelsen af pyridylepoxyethaner. Den eneste kendte henvisning til en analog fremgangsmåde til omsætning af pyridylepoxyethaner er fransk patentskrift nr. 1 597 967, som imidlertid ikke angiver eksempler på dens udførelse. Endvidere angår 146802 4 dette patentskrift fremstilling af halogensubstituerede pyridiner, medens den her omhandlede fremgangsmåde drejer sig om fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)py-ridin, hvori de to hydroxygrupper kræver beskyttende grupper. Den i det franske patentskrift nævnte fremgangsmåde er åbenbart ikke en foretrukken fremgangsmåde, da kun andre, helt ubeslægtede fremgangsmåder er eksemplificeret.

Det kunne ikke forventes, at fremgangsmåden ifølge DK fremlæggelsesskrift nr. 146 158, som går ud fra de hidtil ukendte hydroxy-beskyttede pyridylepoxyethaner ifølge opfindelsen og t-butylamin, ville være nyttig til fremstilling af den ønskede forbindelse i meget højt udbytte, og der var ingen grund til, at man skulle overføre læren fra det ovennævnte franske patentskrift, som ikke angår anvendelse af de foreliggende 2-(epoxyethyl)pyridiner, men derimod anvendelse af andre forbindelser med epoxygruppen bundet til en anden stilling i pyridinringen, til ansøgningens specielle problem.

Mellemprodukterne ifølge opfindelsen, som anvendes ved den ovennævnte fremgangsmåde, er 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-6-epoxyethan, 2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxan-6-epoxyethan og 2.2- disubstituerede 4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxan-6-epoxyethaner, hvor substituenterne hver for sig er methyl eller phenyl, især 2.2- dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxan-6-epoxyethan.

Disse forbindelser kan fremstilles ved, at et hydroxybeskyttet 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-6-carboxaldehyd med formlen (/ Xch.-o.

\=/ V>i eller «'Ί I

Λ X °\^naho (CHjJ.SiOCH.^ N^nCH0 lbu IVa IVb 5 146802 hvori R og R' har den ovennævnte betydning, omsættes med tri-methylsulfoniumiodid eller -chlorid i nærvær af natriumhydrid og dimethylsulfoxid og/eller tetrahydrofuran, og den resulterende blanding behandles med vand.

Fremstillingen af mellemprodukterne ifølge opfindelsen og deres anvendelse ved fremstilling af den terapeutisk værdifulde forbindelse, 2-hydromethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylamino-ethyl) pyridin eller syreadditionssalte deraf, belyses nærmere i de følgende eksempler.

Fremstilling af mellemprodukter ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 2-hydroxymsthyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan

En opløsning af 700 g (2,88 mol) 2-hydroxymethy1-3-benzyloxy-pyri-din-6-carboxaldehyd (US patentskrift nr. 3 700 681) i 6,15 liter tørt tetrahydrofuran omrøres under en nitrogenatmosfære ved 15 + 2°C, medens der tilsættes 381 ml (3,02 mol) trimethylchlorsilan i løbet af 5 minutter. Omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter efterfulgt af tilsætning af 417 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opvarmes til 25°C, og trimethylamin-hydrochloridsaltet frafiltreres.

Det resulterende filtrat sættes derpå dråbevis til en suspension af natriumhydrid (128 g 57?ό natriumhydrid i oliesuspension vasket med tørt tetrahydrofuran; 3,16 mol) i 4,6 liter tørt dimethylsulfoxid afkølet til 0 - 5°C. Efter tilsætningen, som kræver 20 minutter, tilsættes 676 g /3,311 mol) pulveriseret trimethylsulfo-niumiodid, og blandingen sår lov at opvarmes til stuetemperatur.

Der tilsættes dråbevis 108 ml vand i løbet af 1 time for at nedbryde overskudet af hydrid, og blandingen omrøres i yderligere 1 time. Blandingen sættes derpå til 43 liter isvand og ekstraheres flere gange med isopropylether. De kombinerede ekstrakter vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vand- 6 146802 frit natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk giver mellemproduktet som en olie, 575 g (78?ό udbytte).

NMR (CDC13): Maxima - ppm ($): 3,0 (2H i epoxid); 3,9 (IH i epoxid); 4,3 (IH i OH); 4,8 (2H i CH20H);5,O (2H i benzyl); 7,05 (2H - C^, C^ i pyridin) og 7,3 (5H i phenyl).

EKSEMPEL 2 2- phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxan-6-epoxyethan A. 6-hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyrido[312-d]-l,3-dioxan

Til en omrørt suspension af 31 g (0,2 mol) 2,6-bis-(hydroxymethy1)- 3- hydroxypyridin (US. patentskrift nr. 3 700 681) i 101 ml (1 mol) benzaldehyd ved 20 - 25°C sættes dråbevis i løbet af 45 minutter 56,7 g (0,4 mol) bortrifluorid-etherat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, og overskuddet af benzaldehyd fjernes under formindsket tryk. Remanensen sættes efter henstand ved stuetemperatur til 75 ml af en 10M vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres i methylendichlorid. Den organiske fase skilles fra, koncentreres i vacuum til 100 ml, og methylendichloridet fortyndes med n-hexan. Det rå produkt, som udkrystalliserer, fra-filtreres og tørres; 37,4 g (77?ό udbytte), smp. 85-89°C. Yderligere rensning udføres ved omkrystallisation fra acetone/n-hexan; 22,1 g, smp. 114-118 °C.

Analyse beregnet for C^H^O^N: C 69,13 - H 5,29 - N 5,76 fundet : C 69,21 - H 5,43 - N 5,70 B. 6-formyl-2-ghen^l-4H-pyrido[3,2-d]-l13-dioxin

Til en suspension af 38,8 g (0,4 mol) aktiveret mangandioxid i 400 ml benzen sættes 48,6 g (0,2 mol) 6-hydroxymethyl-2-phenyl-4H- 7 146802 pyrido [3,2-d ]-l,3-dioxin i 250 ml af det samme opløsningsmiddel, og blandingen omrøres ved tilbagesvalingstemperaturen natten over. Blandingen filtreres varm (50°C), og filtratet koncentreres under vacuum til et olieagtigt skum; 49,7 g. Mellemproduktet renses ved kromatografi på en silicagel-søjle (1 kg 0,074 - 0,250 mm silica-gel; 8 cm X 75 cm søjle), idet produktet elueres med ethylacetat. Eluaterne kombineres og inddampes til tørhed; 11,75 g (smp. 110-114°C) .

Analyse: beregnet for C 69,71 - H 4,60 - N 5,80 fundet : C 69,57 - H 4,69 - N 5,73 C. 2-phenyl-4H-pyrido[-312-d]-li3-dioxin-6-epoxyethan

Til en blanding af dimethyloxosulfoniummethylid, fremstillet ved opvarmning under tilbagesvaling af en blanding af 132 mg (13 mil-limol) natriumhydrid og 1,67 g (13 millimol) trimethy1oxosulfonium-chlorid i 20 ml tetrahydrofuran (E.J. Corey et al., J.Am. Chem.

Soc., 87_, 1353 (1965)), sættes dråbevis 2,4 g (10 millimol) 6-for-myl-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d ]-l,3-dioxin i 10 ml tørt tetrahydro-furan, medens blandingen holdes ved 55 + 2°C. Efter tilsætningen, som kræver 1 time, omrøres blandingen ved 55°C i yderligere 1,5 time. Reaktionsblandingen koncentreres i vacuum til 10 ml, der tilsættes dråbevis under nitrogen 25 ml vand, og mellemproduktet eks-traheres med ethylacetat. Ekstrakten skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved produktet opnås som et olieagtigt fast stof; 2,45 g (94¾).

NMR (CDCl^): maxima - ppm (<f): 3,1 (2H i epoxid); 4,0 (IH i epoxid); 5,19 (2H i 1,3-dioxin); 6,1 (IH i dioxin); 7,2 (C^ og i pyridin) og 7,28 (-5H i phenyl) .

146302 .8 EKSEMPEL 3 2,2-diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan A_.__§zformyl-2,2 = dip^enyl-4H-pyrido [3^2-d ]-lz3-dioxin

En blanding af 1,6 g (3 millimol) 6-hydroxymethyl-2,2-dipheny1-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin, 120 ml benzen og 1,74 g (20 millimol) aktiveret mangan-dioxid blev opvarmet til tilbagesvaling i fire timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, filtreret og filtratet inddampet i vaccum til opnåelse af det ønskede aldehyd, 1,35 g (98%), smp. 137 - 138DC. Infrarødt spektrum (KBr)^um: 3,5; 5,8; 6,35; 6,8; 6,9; 7,95; 8,3; 8,6; 9,0; 9,2; 9,8; 10,4; 10,6; 10,9; 11,9; 12,7; 13,3; 13,5 og 14,3.

B. _212-diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan

Til det under A, ovenfor, fremstillede aldehyd (1,27 g, 4 millimol) i 10 ml tetrahydrofuran sattes en blanding af dimethylsul-foniummethylid i dimethylsulfoxid (DMS0), fremstillet ud fra 1,09 g (5,2 millimol) trimethylsulfoniumiodid, 53 g (5,2 millimol) NaH og 5 ml DMS0 ved omrøring ved 5 - 2 °C i ti minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5 °C i ti minutter, opvarmet til 25 °C, reaktionen blev kvalt med vand, og reaktionsblandingen omrørt i 5 minutter og derpå ekstraheret med benzen. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (Na9S0.), og benzenet afdampet i vacuum, hvorved det 2 A ^ ønskede produkt blev opnået som en olie, 1,32 g (99%). H-NMR > (CDC13) ppm (S): 2,7 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (q, IH), 5,0 (d, 2H), 6,8 - 7,8 (m, 12H).

146302 9 EKSEMPEL 4 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d3-l,3-dioxin-6-epoxyethan A. _2i2-dimethyl=6-hydroxymethyl-4H-pyrido[312-d]-l,3-dioxin

Til en 250 ml kolbe, forsynet med tilbagesvaler, tørrerør, termometer og magnetomrører, sættes 3,0 g (19,3 millimol) 2,6-bis(hy-droxymethy1)-3-hydroxypyridin, 45 ml (362 millimol) 2,2-dimethoxy-propan, 60 ml dimethylformamid og 30 mg p-toluensulfonsyre-mono-hydrat, og blandingen opvarmes til 110 - 115°C i 2,5 timer. Der tilsættes 500 mg natriumhydrogencarbonat, og den gule reaktions-blanding afkøles til stuetemperatur. Blandingen filtreres, og filtratet sættes til 100 ml vand/100 ml ethylacetat og omrøres i 20 minutter. Det organiske lag skilles fra, og den vandige fase mættes med natriumchlorid og ekstraheres yderligere med ethylacetat.

De kombinerede ethylacetatekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derpå til en gul olie; 3,47 g.

En prøve på 514 mg af den resterende olie i 15 ml ethanol/vand (1:1) behandles med 1 ml af en 5?ό eddikesyreopløsning og omrøres i 3 timer. Opløsningen gøres basisk (pH 8) med en 5% natriumhydro-gencarbonatopløsning, og det meste af ethanolet fjernes under formindsket tryk. Remanensen mættes med natriumchlorid og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De kombinerede, tørrede (MgSO^) ekstrakter koncentreres til tørhed, hvorved der opnås 332 mg af det ønskede produkt som en gul olie.

NMR (CDC13): - maxima - ppm (<f) : 1,5 (6H i 2 CH3) ; 4,6 (2H i CH2) ; 4,8 (2H - CH^ i dioxin) og 7,0 og 7,25 (2H - C^, i pyridin).

B. _ 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3i2-d]-li3-dioxin-6-carboxaldehyd

En blanding af 4,55 g (52,5 millimol) aktiveret mangandioxid i 160 ml benzen indeholdt i en kolbe, forsynet med en tilbagesvaler og en Dean-Stark-destillationsfælde, opvarmes under tilbagesvaling, 146802 -Γ" . ίο indtil omkring 80 ml af benzenet er blevet fjernet igennem fælden.

Til den resulterende suspension i kolben sættes 2,06 g (10,5 mil-limol) 2,2-dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin i 20 ml benzen, og opvarmningen under tilbagesvaling fortsættes i 3 timer. Blandingen filtreres, og filtratet koncentreres i vacuum til en olie, som krystalliserer; 1,85 g. Produktet renses yderligere ved omkrystallisation fra hexan; 1,3 g, smp. 78,5 - 79°C.

Analyse: beregnet for C10Hi;l03N: C 62,2 - H 5,7 - N 7,3 fundet : C 62,1 - H 5,8 - N 7,2 NMR (CDClj): maxima - ppm (i): 1,6 (6H i 2 CH^); 4,9 (2H-CH2); 7,2 og 7,8 (2H C^, i pyridin); og 9,9 (IH - CH0).

£l 2,2-dimethyl-4H-pyrido [3,2-d]-l,^-dioxin-6-epoxyethan 384 mg af en 50?ό suspension af natriumhydrid i olie vaskes fri for olien med pentan under en nitrogenatmosfære. Til det oliefrie natriumhydrid sættes 10 ml dimethylsulfoxid, og den resulterende suspension opvarmes til 65 - 70°C i 45 minutter. Den resulterende grå opløsning afkøles til mellem -5 og -8°C, og der tilsættes 20 ml tetrahydrofuran. Til denne blanding sættes derpå 1,92 g (9,5 mil-limol) trimethylsulfoniumiodid i 15 ml dimethylsulfoxid, efterfulgt efter omkring 1 minut af 1,3 g (6,7 millimol) 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin i 15 ml tetrahydrofuran. Efter 10 minutter standses afkølingen, og reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Der tilsættes 30 ml vand og 40 ml di-ethylether, og det vårdige dimethylsulfoxidlag skilles fra til yderligere ekstraktioner med ether. Etherekstrakterne kombineres, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der opnås 1,1 g(80%) af produktet som en gul olie.

146802 11

Analyse beregnet for C 6·5’® “ H " N 6,8 fundet s C 63,2 - H 6,3 - N 6,6 NMR (CDCl-j) : maxima - ppm (<£): 1,56 (6H i 2 CH3); 3,03 (2H epoxid); 3,9 (IH epoxid); 4,87 (2H CH2); og 7,05 (2H C5 i pyridin).

Anvendelse af mellemprodukter ifølge opfindelsen ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylamino-ethyl)pyridin og syreadditionssalte deraf.

EKSEMPEL 5 A. 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-____pyridin-dihydrochlorid I. Til 3,6 liter t-butylamin sættes 732 g (2,85 mol) 2-hydroxyme-thyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan, og den resultarende blanding opvarmes under tilbagesvaling ved atmosfæretryk i 47 timer. Reaktionsblandingen inddampes til en olie, som behandles med 1 liter tetrahydrofuran og koncentreres under formindsket tryk til tørhed.

Den resterende olie opløses igen i tetrahydrofuran (4,32 liter) og behandles derpå med 592 ml 12 N saltsyre (7,1 mol) under omrøring i 1 time. Volumenet reduceres ved koncentrering til omkring halvdelen, og det krystalliserede 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid frafiltreres og tørres i vacuum, 1,1 kg (68¾ udbytte), smp. 186 - 189°C.

II. I en 500 ml Parr-flaske indføres 3,7 g (0,01437 mol) 2-hydroxy-methyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan og 20 ml t-butylamin under et nitrogentryk på 2,1 kp/cm , og blandingen rystes ved 75°C i 4,5 timer. Efter afkøling fjernes t-butylaminen under formindsket tryk, den resulterende olie opløses i 57 ml methanol, og denne opløsning omrøres, medens der langsomt tilsættes 13,0 ml 2,25 M methanolisk hydrogenchlorid. Opløsningens temperatur når 30°C, og opløsningen 12 146802 afkøles til 30°C i et isbad. Derefter tilsættes 70 ml diisopropyl-ether. Den resulterende opslæmning omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den filtreres. Det udvundne faste stof vaskes med diisopropylether og tørres derpå under højvacuum natten over, hvorved der opnås et udbytte på 3,99 g (68,7%) 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid.

B. 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid

Til 5,5 liter absolut methanol sættes 675 g (1,67 mol) af den ovenstående benzyloxyforbindelse, 199 ml destilleret vand og 347,4 g vådt 5% palladium-på-kul (50% katalysator} 50% vand), og blandingen omrøres i en 7,6 liters hydrogeneringsautoklav ved stuetemperatur og ved et hydrogentryk på 3,5 kp/cm . Efter 3 timer og 45 minutter ophører hydrogenoptagelsen, og den brugte katalysator filtreres fra hydrogeneringsblandingen. Filtratet koncentreres i vacuum til en olie, som opløses i 3 liter absolut ethanol. Vandet fjernes azeotropt ved koncentrering til en olie, som derpå opløses i 1 liter methanol indeholdende 47 ml ethanolisk hydrogenchlorid. Efter omrøring af opløsningen i 30 minutter tilsættes 4 liter isopropyl-ether, og det resulterende bundfald omrores ved stuetemperatur natten over. Produktet frafiltreres, vaskes med isopropylether og tørres i vacuum, 509 g (97,5% udbytte). Yderligere rensning af slutproduktet udføres ved omkrystallisation fra methanol/acetone,· 470 g, smp. 185 - 187°C (dekomp.).

Produktet er identisk med det, som er rapporteret i beskrivelsen til U5 patent nr. 3 700 681.

EKSEMPEL 6 .

A. 6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-dioxin

Til 2,3 g (9 millimol) 2-phenyl-4H-pyrido[3,2-dj-l,3-dioxin-6-epoxy-ethan i 25 ml ethanol sættes 0,95 ml t-butylamin, og den resulte- 146802 13 rende reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Der tilsættes yderligere 1 ml t-butylamin, og blandingen holdes ved 50°C i 3 timer. Opløsningsmidlet og overskuddet af amin fjernes i vacuum, hvorved der opnås 2,21 g (70¾) af det ønskede mellemprodukt.

B. 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid 1,5 g (4,8 millimol) af det ovenstående mellemprodukt, 6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin, opløses i 20 ml acetone/vand (volumenforhold 1:1) og behandles med 1 ml 12N saltsyre. Efter opvarmning af opløsningen til tilbagesvaling i 5 timer koncentreres blandingen til en olie og opløses i 100 ml ethanol. Vandet fjernes azeotropt med tre gange 100 ml portioner ethanol, og den frie base af produktet frembringes ved tilsætning af triethylamin. Opløsningen koncentreres i vacuum til en olieagtig opslæmning, og den frie base ekstraheres fra triethylaminhydrochlo-ridet ved ekstraktion med acetone. Acetoneekstrakterne kombineres, koncentreres til en olie, og olien opløses i 10 ml tørt ethanol.

Der tilsættes 0,184 ml ethanol indeholdende hydrogenchlorid (188 g HCl/ml ethanol), og opløsningen sættes dråbevis til 2 liter tør isopropylether. Produktet frafiltreres og tørres; 1,5 g. Yderligere rensning ved omkrystallisation fra methanol/acetone giver 950 mg (70¾) af produktet, som ved infrarød og magnetisk kerneresonens-spektroskopi og tyndtlagschromatografi viser sig identisk med det, der er angivet i beskrivelsen til US patent nr. 3 700 681.

EKSEMPEL 7 A. 6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-2,2-diphenyl-4H-pyrido-____[3^-d j-l^-dioxin_________________

En blanding af det i eksempel 3 fremstillede produkt (1,1 g, 3,3 millimol), 5 ml t-butylamin og 20 ml ethanol blev opvarmet til tilbagesvaling i 18 timer og derpå koncentreret til tørhed i vacuum, * -- - 14 146802 hvorved der blev opnået 1,32 g (99¾) af den i overskriften angivne forbindelse. Tyndtlagschromatografi i to forskellige opløs-ningsmiddelsystemer viste, at produktet var homogent: Ethylacetat/diethylamin (95:5): R^. 0,3 Isopropylether: R^. 0,1.

B. Z~hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-____Pyridin-dihydrochlorid

Produktet fra A blev optaget i 10 ml methanol, og der tilsattes 6,0 ml 1,5N methsnolisk hydrogenchlorid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer og derpå koncentreret til tørhed i vacuum.

Det resterende faste stof blev krystallliseret fra methanol/acetone og tørret i vacuum, hvorved der blev opnået 918 mg (90¾) af det ønskede produkt, smp. 186 - 188°C.

EKSEMPEL 8 A. 2,2-dimethyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]- 1,3-dioxin__

Til 1,0 g (4,8 millimol) 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-dioxin-6-epoxyethan sættes 20 ml t-butylamin, og reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, idet der periodisk tilsættes t-butylamin til erstatning for alt, hvad der fordampes, indtil der i alt er anvendt 80 ml. Efter 90 timer standses opvarmningen, og overskuddet af aminen fjernes under formindsket tryk. Produktet isoleres som et gult fast stof; 1,168 g (87¾), smp. 89,5 - 92°C. Produktet renses yderligere ved omkrystallisation fra petroleumsether; smp. 99 - 100°C.

Analyse beregnet for : C 64,3 - H 8,6 - N 10,0 fundet : C 64,1 - H 8,5 - N 9,9 NMR (CDCl-j): maxima - ppm (<f): 1,1 (9H i C(CH^)-j); 1,6 (6H i Z CH^); 3,13-2,46 (4H)j 4,6 (IH); 4,83 (2H CH2 i dioxin); og 7,03 og 7,23 (2H C^, i pyridin).