DK146853B - Fremgangsmaade til n-deacylering af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klormetylcephalosporiner - Google Patents
Fremgangsmaade til n-deacylering af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klormetylcephalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK146853B DK146853B DK408774AA DK408774A DK146853B DK 146853 B DK146853 B DK 146853B DK 408774A A DK408774A A DK 408774AA DK 408774 A DK408774 A DK 408774A DK 146853 B DK146853 B DK 146853B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- group
- groups
- amino
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 19
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 title description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- -1 (6R Chemical compound 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PBPKDMBQLUWMIO-OXQOHEQNSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YAOOGMWXTDANES-DDUZABMNSA-N (6R,7R)-7-[[(5R)-5-(benzenesulfonamido)-5-carboxypentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@H](CCCC(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CO)C(=O)O)C1=O)C(=O)O YAOOGMWXTDANES-DDUZABMNSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXYFNBAEKPGHHV-KAPLLSBFSA-M potassium (6R,7R)-7-[[(5R)-5-amino-5-carboxypentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [K+].N[C@H](CCCC(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CO)C(=O)[O-])C1=O)C(=O)O ZXYFNBAEKPGHHV-KAPLLSBFSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- FBMGYWXUWOEIHU-DPNHNROUSA-N (6R)-4-[[(5R)-5-amino-5-carboxypentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](CCCC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CO)C(=O)O)C(C2)=O)C(=O)O FBMGYWXUWOEIHU-DPNHNROUSA-N 0.000 description 1
- HEBXLLDSVWFOHZ-AXAPSJFSSA-N (6R,7R)-7-[[(5R)-5-carboxy-5-(2-methylpropoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)[C@@H](CCCC(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CO)C(=O)O)C1=O)NC(=O)OCC(C)C HEBXLLDSVWFOHZ-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MJPRRSRHEANZAI-ZXYWRSMDSA-N (6r,7r)-7-[[(5r)-5-benzamido-5-carboxypentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](CCCC(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(O)=O)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 MJPRRSRHEANZAI-ZXYWRSMDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N Deacetylcephalosporin C Natural products S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C21 XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSRJSIBEOXZBR-ATIYNZHBSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CS1 BJSRJSIBEOXZBR-ATIYNZHBSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N deacetylcephalosporin C Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
Ig (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146853 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 4087/74 (51) lnt.CI.3: C 07 D 501/04 (22) Indleveringsdag: 31 jul 1974 (41) Alm. tilgængelig: 02 feb 1975 (44) Fremlagt: 23 jan 1984 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 01 aug 1973 GB 36497/73 (71) Ansøger: ‘GLAXO LABORATORIES LIMITED; Greenford, GB.
(72) Opfinder: Colin ‘Roblnson; GB, Derek ‘Walker; GB.
(74) Fuldmægtig: Kontor for Industriel Eneret (54) Fremgangsmåde til N-deacylering af 7-acylaml-do-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klormetylcephalospo-riner
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til N-deacylering af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalo-sporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klor-metylcephalo-sporiner som er værdifulde som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporin-antibiotika.
Man kan møde 3-hydroxymetylcephalosporiner både som udgangsmaterialer og som mellemprodukter ved syntese af ce-Ώ phalosporin-antibiotika, og et eksempel på en sådan 3-hydroxy- !0 metylforbindelse er deacetylcephalosporin C, dvs. (6R,7R)-7- JO (R-5-amino-5-karboxypentanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4- ^ karboxylsyre, der er en betydningsfuld bestanddel i gærings- t— 3 2 146853 supper for cephalosporin C. Ved omdannelse af sådanne forbindelser til c ephalo sporin-antibi o tika er det i mange tilfælde nødvendigt at deacylere og senere reacylere 7-amino-gruppen for at danne den ønskede 7-acylamidogruppe i anti-biotiket, og evnen, til at N-deacylere 3-hydroxymetylcephalo-sporiner på effektiv måde er derfor af ikke ringe betydning i cephalosporinkemien.
En N-deacyleringsteknik som har været udbredt foreslået til behandling af bl.a. 3-acyloxycephalosporiner er den såkaldt imidhalogenid-teknik, der indebærer at man omsætter et karboxylbeskyttet cephalosporin med et imidhalogenid-dannende middel, omdanner det derved dannede imidhalogenid til en iminoæter og spalter æteren, fx ved hydrolyse eller alkoholyse til frembringelse af det ønskede 7-aminocephalo-sporin. I betragtning af de tidligere offentliggørelser i forbindelse med denne teknik, der alle har angivet nødvendigheden af ved substitution at deaktivere reaktive grupper som allerede er til stede i cephalosporinmolekylet, ville man ikke vente at denne teknik kunne bruges til N-deacylering af 3-hydroxymetylcephalosporiner. Således anfører fx britisk patentskrift nr. 1.041.985, der beskriver en imidhalogenid-teknik til N-deacylering af cephalosporin C derivater med en forestret hydroxymetylgruppe i 3-stillingen eller en laktongruppe dannet ved reaktion mellem en 3-hydroxymetylgruppe og 4-karboxygruppen, at de fri aminogrupper og karboxygrupper som er til stede i cephalosporinmolekylet bør blokeres før deacyleringsreaktio-nen. Dette behov for at blokere sådanne aktive substituenter gentages i de britiske patentskrifter nr. 1.119.806, 1.227.014 og 1.244.191 og understreges specielt i britisk patentskrift nr. 1.239.814. Alle de nævnte patentskrifter angår deacylering af cephalosporinforbindelser indeholdende 3-acyloxymetylgrup-per eller 3-metylgrupper eller en laktongruppe mellem stilling 3 og stilling 4, dvs grupper som ikke deltager i deacyle-ringsreaktionen, og der foreligger således ikke nogen tidligere tilkendegivelse af at reaktive substituenter såsom 3-hydroxy-metylgrupper, der ikke er inerte i forhold til reaktionsbetingelserne, kan være til stede.
Desuden angiver den kendte teknik vedrørende imid-halogenid-teknikken at tilstedeværelse af alkoholer bør undgås vinder det trin hvori imidhalogenidet dannes. Det anføres således fx i ovennævnte britiske nr. 1.227.014 at dette trin bør gen- 3 146853 nemføres i et ikke-hydroxyleret vandfrit organisk flydende opløsningsmiddel, mens britisk patentskrift nr. 1.239.814 i forbindelse med anvendelige opløsningsmidler siger at hvis kloroform anvendes i dette trin, bør den være fri for alkohol. Af denne grund ville man ikke forvente at 3-hydroxy-metylcephalosporiner ville være anvendelige som udgangsmaterialer ved imidhalogenidprocessen i betragtning af mulighederne for at den alkoholiske 3-substituent kunne blive blandet ind i imidhalogeniddannelsen.
Det har imidlertid nu overraskende vist sig at 3-hydroxymetylcephalosporiner med held kan N-deacyleres under anvendelse af den ovenfor beskrevne imid-teknik og at reaktionen skrider frem i godt udbytte og er ledsaget af omdannelse af 3-hydroxymetylgruppen til en 3-halogenmetylgruppe, et trin der af forskellige grunde egentlig er ønskeligt. Dea-cyleringen er i det væsentlige fri for de reaktioner stammende fra tilstedeværelse af en aktiv alkoholisk hydroxylgruppe i substituenten i 3-stillingen, såsom reaktion af 3-hydroxyl-grupper med de som mellemprodukt dannede imidhalogenidgrupper eller med andre reaktive centre i cephalosporinmolekylet, reaktioner der egentlig kunne have været ventet i betragtning af den ovenfor kendte teknik. Det har desuden vist sig at 3-halogen-metylcephalosporinproduktet er stabilt under reaktionsbetingel-seme, og at bireaktioner som involverer 3-halogenmetyl-side-kæden er minimale på trods af den kendte tendens hos sådanne forbindelser til at undergå nukleofil udskiftning af halogen-substituenten i gruppen i 3-stillingen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derfor ejendommelig ved at man a) omsætter et esterderivat af 7-acylamido-3-hydroxymetyl-cephalosporinforbindelsen med den almene formel
RCONH--T O
! I
t
(f-—CH2OH
COOR1 hvor RCO- er en karboxylisk acylgruppe, R1 er en karboxylbloke-rende gruppe i form af en esterdannende rest af en alkohol eller fenol R^OH med 1-20 kulstofatomer og den brudte linie mel- 4 146853 lem stillingerne 2, 3 og 4 angiver at forbindelsen kan være en ceph-2-em- eller ceph-3-em-forbindelse eller en blanding deraf, med det imidhalogeniddannende middel fosforpentaklorid i nærværelse af base, b) bringer det derved dannede produkt i kontakt med en iminoæterdannende forbindelse og c) spalter det derved dannede produkt ved hydrolyse eller alkoholyse. Herved dannes et tilsvarende 7-amino-3-klormetylcephalosporin, en forbindelse med den almene formel H2H —]-1^ j
I-N &-CH-Cl II
Cf COOR1 hvor R^ og den brudte linie har de ovenfor angivne betydninger.
A) Reaktion med det imidhalogeniddannende middel
Denne reaktion udføres i nærværelse af en hase, fx en organisk hase, der med fordel har en pKb målt i vand ved 25°C i området 4-6. Eksempler på egnede organiske haser er tertiære aminer som fx N,N-disubstituerede aniliner såsom Ν,Ν-dimetylanilin eller Ν,Ν-diætylanilin samt heterocykliske haser af pyridintype, fx pyridin, kinolin, kollidin, lutidin eller et pikolin.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i opløsning i et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom en kloreret kulbrinte, fx metylenklorid, 1,2-diklorætan eller 1,1-diklorætan.
Da der hiuges fosforpentaklorid som imidhalogenid-dannelsesmiddel udføres reaktionen hensigtsmæssigt ved at man lader fosfortriklorid og klor virke på hinanden i det valgte reaktionsmedium for at udvikle fosforpentaklorid in situ, hvorefter man tilsætter 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporin-esteren og hase, fortrinsvis i opløsning i samme opløsnings- 146853 5 middel. Hvis på den anden side den base der bruges ved imid-halogenid-dannelsestrinnet er inert overfor indvirkning af fosforpentaklorid, idet pyridin er et eksempel på en passende inert base til dette formål, kan der fremstilles et fosfor-pentaklorid-base-kompleks, fx in situ ved omsætning af kloret med en blanding af fosfortriklorid og basen, hvorefter det resulterende kompleks bruges til behandling af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelsen. Hvor der bruges fosforpentaklorid direkte anvendes det hensigtsmæssigt i findelt form, fx med en partikelstørrelse på ca. 10 mesh. Der bør bruges mindst ét mol og ønskeligt mindst to mol af imidhalo-gem* ridermel Rpsmi dl et.. Fosforpentakloria' kan hensigtsmæssigt bruges i overskud, og der kan bruges mængder på op til 20 molære overskud. Det bliver uøkonomisk at bruge stort overskud, og det foretrækkes at arbejde med cephalosporinforbindelsen og fosforpentakloridet i molforhold på fx mellem 1:1 og 1:10, ønskeligt mellem 1:2 og 1:5· Temperaturen for reaktionen af fosforpentakloridet med cephalosporinet kan være mellem -50°C og +50°C. Den optimale temperatur vil i det mindste i nogen grad afhænge af de anvendte reaktanter. Med fordel arbejder man inden for temperaturområdet mellem -30 og +30°C, fx mellem -10 og +20°C.
B) Reaktion med den iminoæterdannende forbindelse
Den iminoæterdannende forbindelse er med fordel en lavere alkanol, dvs. en alkanol med indtil 6 kulstofatomer, fx metanol, ætanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol eller isobutanol, idet det er særligt hensigtsmæssigt at anvende metanol til dette formål. Andre anvendelige iminoæterdan- 2 nende forbindelser er dioler med den almene formel HO-R -OH, 2 hvor R er en divalent alkylengruppe eller cykloalkylengruppe med 2,3 eller 4 kulstofatomer i den kulstofkæde som forbinder oxygenatomeme. Eksempler på sådanne dioler er ætylenglykol, propan-l,2-diol og propan-l,3-diol og de forskellige butan-dioler som fx butan-1,3-diol.
6 146853
Den iminoæterdannende forbindelse kan bruges i væsentligt molært overskud, fx i en mængde på op til 75 eller muligvis endda 100 mol overskud i forhold til cephalosporin-forbindelsen.
Selv om den iminoæterdannende forbindelse kan tilsættes til reaktionsopløsningen foretrækkes det at tilsætte reaktionsopløsningen til den iminoæterdannende forbindelse fordi denne teknik muliggør bedre kontrol med reaktionssystemet i stor målestok.
Reaktionen gennemføres med fordel i nærværelse af en i det væsentlige vandfri syre, fx hydrogenklorid eller koncentreret svovlsyre eller p-toluensulfonsyre.
Temperaturen under reaktionen kan i almindelighed være mellem -50 og +40°C, fx mellem -30 og +30°C idet den optimale temperatur i det mindste i nogen grad afhænger af de anvendte reaktanter.
C) Spaltning
Produktet fra trin B kan spaltes til dannelse af den ønskede 7-aminoforbindelse ved hydrolyse, fx ved at man bringer reaktionsopløsningen i kontakt med vand eller et vandigt medium, eller ved alkoholyse fx under anvendelse af en lavere alkanol såsom metanol. Det er ønskeligt at gennemføre spaltningen under sure betingelser, der ofte vil foreligge som resultat af de tidligere trin, eftersom dette har tilbøjelighed til at føre reaktionen til ende. Hvis yderligere syre er nødvendig kan som eksempler på anvendelige syrer nævnes mineralske og organiske syrer såsom saltsyre, p-toluensulf onsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovlsyre og myresyre.
Det er hensigtsmæssigt at udføre denne reaktion med vand, (fx ved en temperatur mellem -5 og +30°C), idet man sikrer at de foregående trin er udført på en sådan måde at der kommer tilstrækkelig megen syre derfra. 7-aminoforbindel-sen kan derefter udvindes ved at man hæver reaktionsopløsningens pH-værdi og isolerer forbindelsen ved at afdampe opløsningsmidlet fra reaktionsopløsningen.
7 146853
Det kan imidlertid i mange tilfælde være at foretrække at omdanne det 7-aminoprodukt, som fremkommer som resultat af spaltningen,in situ ved halogenbytning, acylering, omsætning med en nukleofil og/eller deesterificering på kendt måde. Således kan fx den reaktionsopløsning, der stammer fra spaltningen, behandles direkte med et acyleringsmiddel for at indføre den 7-acylgruppe der ønskes i slutproduktet. Denne undgåelse af isolation af 7-aminocephalosporiner kan være fordelagtig fordi 7-amino-3-halogenmetylforbindelser i almindelighed er mindre stabile end deres 7-acylamido-sidestykker og derfor er vanskeligere at rense og behøver større omhu ved behandlingerne .
Acyldelen i acylamidogruppen i 7-stillingen i det som udgangsmateriale anvendte cephalosporin, dvs. gruppen RCO-i formel I, kan i almindelighed være en hvilken som helst af de meget talrige karbocykliske amiddannende acylgrupper som er angivet i cephalosporinlitteraturen, forudsat at reaktive sub-stituenter såsom aminogrupper, karboxygrupper og hydroxygrup-per i forvejen er deaktiveret ved substitution. Gruppen RCO-kan specielt være en karboxylisk acylgruppe med 1-20 kulstofatomer. Særlige eksempler på acylgrupper er anført i nedenstående liste, der ikke prætenderer at være udtømmende.
(i) rUC H co-, hvor Ru er en arylgruppe (karbo-cyklisk eller heterocyklisk), cykloalkylgruppe, substitueret arylgruppe, substitueret cykloalkylgruppe, cykloalkadienyl-gruppe eller ikke-aromatisk heterocyklisk eller mesoionisk gruppe og n er tallet 0 eller et helt tal 1-4. Eksempler på en sådan gruppe er fenylacetyl; tien-2- og -3-ylacetyl; 3- og 4—isoxazolylacetyl, både substitueret og usubstitueret; pyri-dylacetyl, tetrazolylacetyl eller sydnonacetyl. Hvis n er forskellig fra 0, navnlig i tilfælde hvor n = 1, kan a-kulstof-atomet i acylgruppen være substitueret med fx en forestret hydroxygruppe (fx en acyloxygruppe) eller en blokeret amino-gruppe (fx en aminogruppe substitueret med en hvilken som helst af de i det følgende.anførte blokeringsgrupper); eksempler på α-substituerede acylgrupper af denne type er bl.a. forestret 8 146853 2-hydroxy-2-fenylacetyl og N-blokeret 2-amino-2-fenylacetyl.
(ii) C H~ ,-,C0-, hvor n er 0 elleret helt tal 1-7· n 2n+l
Alkylgruppen kan være lige eller grenet og kan være substitueret med fx en cyangruppe, blokeret karboxygruppe (fx forestret karboxygruppe såsom en alkoxykarbonylgruppe), en forestret hydroxygruppe, en blokeret aminogruppe eller en blokeret kar-boxykarbonylgruppe (-CO.COOH). Eksempler på sådanne grupper er formyl, glutaroyl og N-blokeret (fx N-ætoxykarbonyl-) R-5-amino-5-karboxypentanoyl.
Rv (iii) RuZC-CO- , hvor Ru har den under (i) angivne
Rw betydning og desuden kan være en benzylgruppe og hvor Rv og Rw, der kan være ens eller forskellige hver er et hydrogenatom eller en fenylgruppe, benzylgruppe, fenætylgruppe eller lavere alkylgruppe og hvor Z er et oxygenatom eller svovlatom. Eksempler på en sådan gruppe er fenoxyacetyl og pyridyltioacetyl.
Aminogrupper som er til stede i acyldelen kan fx beskyttes ved at blive substitueret med en mono- eller divalent blokerende gruppe, og af eksemplerne på egnede grupper er acylgrupper såsom lavere alkanoyl, fx acetyl; substitueret lavere alkanoyl, fx lavere halogenalkanoyl såsom fenylacetyl; og aroyl såsom benzoyl eller ftaloyl; endvidere lavere alkoxy-karbonylgrupper såsom ætoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl eller t-butoxykarbonyl og substituerede lavere alkoxykarbonylgrupper, fx lavere halogenalkoxykarbonyl såsom 2,2,2-triklorætoxykarbo-nyl; aryl-(lavere alkoxykarbonyl)-grupper såsom benzyloxykarbo-nyl; sulfonylgrupper som fx lavere alkylsulfonylgrupper såsom metansulfonyl eller arylsulfonylgrupper såsom benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl; ylidengrupper kan dannes ved reaktion med et aldehyd eller en keton som danner en schiffsk base, fx benzaldehyd, salicylaldehyd eller acetoeddikesyreester; og divalente grupper så at nitrogenatomer udgør en del af en dihy-dropyridinring (beskyttelsesgrupper af den sidstnævnte type kan fx opnås ved omsætning med formaldehyd og en β-ketoester, fx acetoeddikeester som beskrevet i britisk patentskrift nr. 771.694.
Hydroxylgrupper som er til stede i acyldelen kan fx beskyttes ved substitution med karboxyliste eller sulfoniske 146853 9 acylgrupper på lignende måde som aminogrupper.
Karboxylgrupper som måtte være til stede i acyldelen kan beskyttes ved forestring fx til indførelse af en karboxyl-blokeret gruppe som defineret foran.
Værdifulde udgangsmaterialer ved fremgangsmåden er 3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser dannet ved gæring, ifølge opfindelsen især desacetylcephalosporin C i N-blokeret og for-estret form.
Generelt kan de karboxylblokerende grupper, der er indført på karbox-ylgruppen i 4-stillingen eller indføres til at beskytte indførte karboxylgrupper i sidekæden i 7-stillingen i udgangsmaterialet være en hvilken som helst C-^q alkoholisk eller fenolisk gruppe som er beskrevet i litteraturen med hensyn til forestring af β-laktam-antibiotika og deres forløbere.
En særlig foretrukken klasse karboxylblokerende grupper er sådanne med formlen CH- 3 4 hvor R er et hydrogenatom eller en organisk gruppe og R en 3 4 organisk gruppe, eller hvor R eller R tilsammen og sammen med det kulstofatom hvortil de er bundet danner en cyklisk organisk gruppe. R^ og R^ kan således fx være karbocykliske arylgrupper såsom fenyl eller naftyl; 5- eller 6-leddede hete-rocykliske ringe indeholdende et eller flere af atomerne 0, N og S (fx tien-2-yl, fur-2-yl eller pyridin-2-yl); aralkylgrupper, fx sådanne der indeholder en monocyklisk arylgruppe og 1-6 kulstofatomer i alkyldelen som fx benzylj heterocyklisk substituerede alkylgrupper, fx sådanne der indeholder 1-6 kulstofatomer i alkyldelen, fx tien-2-ylmetyl eller fur-2-ylmetylj alkylgrupper fx indeholdende 1-6 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, n-pro-pyl og isopropyl; cykloalkylgrupper fx med 5-7 kulstofatomer i ringen, fx cyklopentyl eller cyklohexyl; umættede analoger til de nævnte grupper som fx karbocykliske eller heterocykliske aralkenylgrupper, lavere alkenylgrupper (fx 2-6 kulstofatomer 146853 ίο såsom vinyl eller allyl); samt cykloalkenylgrupper, fx indeholdende 5-7 kulstofatomer såsom cyklohexyl eller cyklopenta-dienyl; eller en hvilken som helst af de forannævnte grupper substitueret med et eller flere halogenatomer, cyangrupper, nitrogrupper, alkylgrupper, alkylsulfonylgrupper eller alkoxy-grupper hvilke sidstnævnte grupper fx kan indeholde 1-6 kulstofatomer som fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, ætoxy, isopropoxy eller metylsulfonyl. R og R kan eventuelt også sammen med det tilknyttede kulstofatom danne en cykloalifatisk gruppe med 5-20 kulstofatomer, fx en cykloalkylgruppe (fx indeholdende 5-7 kulstofatomer såsom cyklopentyl eller cyklohexyl) eller en cykloalkenylgruppe (fx med 5-7 kulstofatomer såsom cyklohexenyl eller cyklopentadienyl)j eller en heterocyklisk gruppe med mindst en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring der indeholder et eller flere af atomerne 0, N og S, fx en monocyklisk gruppe såsom pyranyl eller piperidinyl.
Foretrukne karboxylblokerende grupper af disse typer er på grund af denne lethed, hvorefter de senere kan fraspaltes ved fx sur hydrolyse, karbocykliske og heterocykliske aralkylgrup-per med 1 eller 2 arylgrupper bundet til C-l atomet i en lavere alkyldel (fx med 1-6 kulstofatomer), og eksempler på sådanne grupper er benzyl, 1-fenylætyl, naftylfenylmetyl, di-(tien-2-yl)-metyl, fenyl-(tien-2-yl)-metyl og substituerede versioner af sådanne grupper, fx fenyl-(o-tolyl)-metyl og (ρίπε toxyfenyl) -f enylmetyl; det vil forstås at denne liste ikke er udtømmende. Særlig værdifuldt af anførte grund er ifølge opfindelsen en eller flere karboxylblokerende grupper i forbindelsen I difenylmetyl.
Klormetylgruppen i 3-stillingen kan, eventuelt efter halogenbytning, omdannes til den gruppe der ønskes i et givet cephalosporin-antibiotikum fx ved nukleofil udskiftning af halogenatomet eller ved omsætning med en forbindelse som indeholder et nukleofilt kulstofatom, nitrogenatom, oxygenatom eller svovlatom som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.241.657 eller belgisk patentskrift nr. 755.256 til dannelse af en forbindelse hvor metylgruppen i 3-stillingen er substitueret med resten af en nukleofil.
146853 11
Omdannelse af halogenmetylgruppen 1 3-stillingen vil normalt blive udført efter reacylering af 7-aminogruppen i cephalosporinforbindelsen for at undgå uønskede bireaktioner som involverer denne aminogruppe.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremkomne produkter er af betydelig værdi som syntetiske mellemprodukter i cephalosporinkemien på grund af tilstedeværelse af en 3-' klcrøæfylgruppe, der kan omdannes til sådanne grupper som acet-oxymetyl, pyridiniummetyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl og 1-metyl- og l-fenyltetrazol-5-yltiometyl, der træffes i sådan cephalosporin-antibiotika som cephalotin, cephaloridin, cefazolin og cephamandol, og tilstedeværelse af en 7-amino-gruppe som kan acyleres til dannelse af en passende 7-acyl-amidogruppe til sådanne antibiotiske forbindelser. Da de som udgangsmaterialer anvendte 3-hydroxymetylforbindelser kan fås til forholdsvis lav pris fra fx gæringssupper for cephalosporin C, er fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse overordentlig værdifuld til økonomisk syntese af forskellige cepha-losperinantibiotika ud fra naturligt forekommende cephalosporin-forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.
I disse overvågedes reaktionerne ved NMR-spektroskopi som viste dannelse - og ved videreomdannelse in situ forsvinden -af en fri aminogruppe, svarende til dannelse - og reacylering -af 7-aminocephalosporinforbindelsen. Reaktionerne overvågedes tillige ved tyndlagskromatografering. Det isolerede mellemprodukt i eksempel 3 gav en rødpurpur plet med en R^-værdi på 0,45, og denne karakteristiske plet sås også i alle de eksempler hvor der skete videreomdannelse in situ, hvilket viser dannelse af samme mellemprodukt (produktet i eksempel 9 er en fenylmetylester og ikke en difenylester, men det påvirker ikke R^-værdien). Tyndlagskromatograferingen udførtes på silikapla-der under anvendelse af et elueringssystem af benzen/ætylacetat 2:1.
Eksempel 1 12 146853 a) (6R,7R)-7-/R-5-karboxy-5-(3j5-diætoxykarbonyl-2,6-dimetyl- l,4-dihydropyridin-l-yl)-pentanamido7-3-hydroxymetylceph-3-em- 4-karb oxylsyre-bis-difenylmetylester
Til en opløsning af kalium-(6R,7R)-7-(R-5-amino-5-karboxypentanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylat (70?ό rent, 12 g, 20 mmol) sattes der 18,7 ml (249 mmol) 37%s formaldehydopløsning og 25>2 ml (199 mmol) ætylazidoacetat særskilt i løbet af en time ved 5°C. Opløsningens pH-værdi holdtes på 7,0 ved tilsætning af 25%s vandig kaliumfosfatop-løsning. Efter yderligere 30 minutters omrøring ekstraheredes opløsningen med 200 ml diklormetan. Derefter tilsattes der 150 ml diklormetan indeholdende 10 g (52 mmol) difenyldiazo-metan til den vandige opløsning, og blandingen omrørtes i 45 minutter i løbet af hvilken periode pH reguleredes til 2,0 med ortofosforsyre. Efter fraskillelse vaskedes opløsningsmiddellaget med 200 ml vand, 200 ml 5%s natriumbikarbonatopløsning og 200 ml vand. Efter tørring over magniumsulfat koncentreredes opløsningen i vakuum til et rumfang på 75 ml, hvorved der fremkom en opløsning af den i overskriften angivne forbindelse.
b) Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat
De 75 ml opløsning der vandtes i eksempel 1 (a) sattes til en i forvejen fremstillet blanding af 9*2 g (43 mmol) fosforpentaklorid og 3,5 ml (44 mmol) pyridin i 50 ml diklormetan ved -5°C. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 40 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15 °C. Opløsningen vaskedes med 50 ml vand, 100 ml 5%s vandig natriumbikarbonatopløsning og 100 ml vand.
Efter tørring over magniumsulfat fjernedes opløsningsmidlet i vakuum. Den derved vundne gummi genopløstes i 5 ml diklormetan og der tilsattes 75 ml æter. Produktet frafiltreredes 146853 13 og genopløstes i 50 ml diklormetan. Denne opløsning indeholdt den i overskriften angivne forbindelse, hvilket bekræftedes af TLC- og NMR-data, og den underkastedes yderligere reaktioner uden isolering af forbindelsen.
Eksempel 2 a) (6R,7R)-7-(R-5-benzoylamino-5-karboxypentanamido)-3-hydroxy-metylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester
Til en opløsning af kalium- (6R,7R)-7- (R-5-amino-5-karboxypentanamido) -3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylat (70% rent, 6,0 g, 10 mmol) i 150 ml vand sattes der en blanding af 3,5 ml (30 mmol) benzoylklorid og 5 ml acetone.
Blandingen omrørtes i 1 l/2 time ved stuetemperatur idet pH holdtes på 8,5 ved tilsætning af 50%s v/r vandigt kaliumfosfat (v/r: vægt/rumfang, dvs. forholdet mellem enheder af faststof og væske som mellem gram og ml). pH-værdien reguleredes til 5,0 med ortofosforsyre og opløsningen ekstraheredes med 100 ml kloroform for at fjerne benzoesyre og benzoylklorid.
Der sattes 90 ml ætylacetat indeholdende 5 g (26 mmol) difenyl-diazometan, 50 ml diklormetan og 10 ml ætanol til den vandige opløsning og blandingen omrørtes i 45 minutter i løbet af hvilken periode pH reguleredes til 2,0 med·ortofosforsyre.
Efter fraskillelse vaskedes opløsningsmiddellaget med 100 ml 5% v/r vandig natriumbikarbonatopløsning og 100 ml vand. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og gummien opløstes. i 25 ml isopropanol ved 30°C. Der tilsattes 10 ml petroleumsæter (kp. 30-40°C) og opløsningen afkøledes til -5°C. Produktet vaskedes med 15 ml petroleumsæter og tørredes i vakuum ved stuetemperatur, hvorved der vandtes 10,5 g af den i overskriften angivne forbindelse.
Tyndlagskromatografi på silikagel GF254 plader under anvendelse af kloroform/acetone/eddikesyre 80:20:1 som befugtningsmiddel- viste at produktet i hovedsagen var den i overskriften angivne forbindelse med spor af urenhed, b) Følgende forbindelser fremstilledes ved den i ek- 146853 14 sempel 2 (a) angivne fremgangsmåde, idet man erstattede benzoylkloridet med henholdsvis isobutylklorformiat, 2,2,2-triklorætylklorformiat og benzensulfonylklorid: 1) (6R,7R)-7-(R-5-karboxy-5-isobutyloxykarbonylamino-pentanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester; 2) (6R,7R)-7-/&-5-karboxy-5-(2,2,2-triklorætoxykarbonyl-ami.no )-pentanamido7-3~hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester; 3) (6R, 7R) -7-(R-5-benzensulfonylamino-5-karboxypentan-amido) -3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylme tylester.
c) Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat
Til en opslæmning af 9,2 g (43 mmol) fosforpenta-kl'orid i 40 ml diklormetan sattes der 3,5 ml (44 mmol) py-ridin i 10 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes derefter til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 15,0 g (ca. 5 mmol) (6R,7R)-7-(R-5-benzoyl-amino-5-karb oxyp entanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxyl-syre-bis-difenylmetylester i 50 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 40 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C.
Den resulterende opløsning vaskedes med 50 ml vand, 100 ml 5%s v/r vandigt natriumbikarbonat og 100 ml vand. TLC- og NMR-data viste at den i overskriften angivne forbindelse var til stede i opløsningen der omsættes videre uden isolation af 7-aminoforbindelsen.
15 146853
Eksempel 3
Dif enylmetyl- (6R, 7R)-7-amino-3-klormetylceph-3-em-4-karboxylat
Til en opslæmning af 5,0 g (23 mmol) fosforpenta-klorid i 20 ml diklormetan sattes der 2,1 ml (26 mmol) pyridin i 6 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes derefter til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 5,5 g (ca 7 mmol) (6R,7R)-7-(R-5-benzoylamino- 5-karboxypentanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester i 20 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 15 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C. Den resulterende opløsning vaskedes med 100 ml vand, 100 ml 5%s v/r vandig natriumbikarbonatopløsning og 100 ml vand. Efter tørring fjemeds opløsningsmiddel i vakuum. Den derved vundne gummi opløstes i benzen/ætylacetat 5:1 og elueredes på en silikagelkolonne på 30 g med benzen/ætylacetat først 5:1 og 2:1 som elueringsmiddel. Fraktioner indeholdende den i overskriften angivne forbindelse inddampedes i vakuum og det fremkomne skum behandledes med petroleumsæter (kp. 40-60°C), hvorved der vandtes 0,5 g af den i overskriften angivne forbindelse .
Strukturen som den i overskriften angivne forbindelse bekræftedes af TLC-, NMR- og IR-data. Således udviste NMR-spektret (10% CDCl^) følgende Τ'-værdier: 1,65 (NH^), 2,65 (fenylring), 3,03 (ester-CH), 4,72 (Cg-H; 0?-Η), 5,54 (C3-CH2) og 6,26 (02-^) . IR (nujol): 1775 (β-laktam) og 1715 ciri (-C00CHPh2).
Eksempel 4
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat Til en opslæmning af 9,2 g (43 mmol) fosforpenta- 16 166853 klorid i 40 ml diklormetan sattes der 3,5 ml (44 mmol) pyri-din i 10 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes derefter til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 5,7 g (ca. 7 mmol) (6R,7R)-7-(R-5-benzen-sulf onylamino-5-karboxypentanamido) - 3-hydroxyme tylc eph- 3- em- 4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester i 50 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 40 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C. Den resulterende opløsning vaskedes med 100 ml vand, 100 ml 5?os v/r vandig nat r iumb ikarb onat op lø s -ning oglOO ml vand. Denne opløsning underkastedes yderligere reaktioner uden isolering af den i overskriften angivne 7-ami-noforbindelse, hvis tilstedeværelse deri bekræftedes af TLC-og NMR-data.
Eksempel 5
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karb-oxylat
Til en opslæmning af 9,2 g (43 mmol) fosforpenta-klorid i 40 ml diklormetan sattes der 3,5 ml (44 mmol) pyri-din i 10 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 10 g (ca. 9 mmol) (6R,7R)-7-(R-5-karboxy-5-isobutyloxy-karbonylaminopentanamido)-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxyl-syre-bis-difenylmetylester i 50 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 40 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C.
Den resulterende opløsning vaskedes med 50 ml vand, 100 ml 5%s v/r vandig natriumbikarbonatopløsning og 100 ml vand. Opløsningen indeholdt den i overskriften angivne forbindelse, hvis struktur bekræftedes af IR- og NMR-data. Opløsningen underkastedes yderligere reaktioner uden isolation af 7-amino-forbindelsen.
17 146853
Eksempel 6
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat
Til en opslæmning af 9,2 g (43 mmol) fosforpenta-klorid i 40 ml diklormetan sattes der 3,5 ml (44 mmol) pyri din i 10 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes derefter til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 6,5 g (ca. 8 mmol) (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7_ (R_5_karboxy-5-triklorætoxykarbonylaminopentanamido)-ceph-3_em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester i 50 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 40 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C. Den resulterende opløsning vaskedes med 100 ml vand, 100 ml 5%s v/r vandig natriumbikarbonatopløsning og 100 ml vand.
IR- og NMR-data bekræftede at opløsningen indeholdt den i overskriften angivne forbindelse; denne isoleredes ikke, men opløsningen underkastedes yderligere reaktioner.
Eksempel 7
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxyiat
Til en opslæmning af 13,0 g (62 mmol) fosforpenta-klorid i 40 ml diklormetan sattes der 5 ml (62 mmol) pyridin i 10 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter ved 20°C og afkøledes derefter til -5°C. Til denne blanding sattes der en opløsning af 20 mmol (6R,7R)-7-/ft-5-karboxy-5-(2,2,2-triklorætyloxykarbonylamino)-pentanamido7-3-hydroxymetylceph- 3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester i 75 ml diklormetan. Blandingen omrørtes i 15 minutter i løbet af hvilken periode temperaturen nåede 15°C. Opløsningen afkøledes til -10°C, der tilsattes 70 ml metanol og opløsningen omrørtes ved 15°C i 15 minutter og vaskedes derpå med 100 ml vand. Det bekræftedes af IR- og NMR-data at opløsningen indeholdt den i overskriften angivne forbindelse; denne isoleredes ikke, men underkastedes yderligere reaktiener in situ.
Eksempel 8 18 146853
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat
En opslæmning af 15 g, 62 mmol fosforpentaklorid i 20 ml diklormetan sattes til en opløsning af 17,5 g, 18 mmol (6R,7R)-7-/R-5-karboxy-5-(2,2,2-triklorætoxykarbonylamino-pentanamido7-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-di-fenylmetylester i 75 ml diklormetan indeholdende 8 ml, 63 mmol dimetylanilin. Blandingen omrørtes i 15 minutter ved 15 °C og afkøledes derefter til -10°C. Der tilsattes 75 ml metanol og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 15°C og vaskedes derpå med 2 x 100 ml vand. Opløsningen underkastedes yderligere reaktioner uden isolering af den deri tilstedeværende (bekræftet ved IR- og NMR-data), i overskriften angivne 7-aminoforbindelse.
Eksempel 9 1-Fenylætyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat 10 g, ca. 10 mmol (6R,7R)-7-/R-5-karboxy-5-(2,2,2-triklorætoxykarbonylamino)-pentanamido7-3-hydroxymetylceph-3_em-4-karboxylsyre-bis-l-fenylætylester omsattes i overensstemmelse med den proces der er beskrevet i eksempel 7, hvorved der fremkom en opløsning indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, hvis struktur som.sådan bekræftedes af IR- og NMR-data. Opløsningen underkastedes yderligere reaktion uden isolering af 7-aminoforbindelsen.
Eksempel 10
Difenyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat 18 g, 20 mmol (6R,7R)-7-/R-5-karboxy-5-(2,2,2-tri-klorætoxykarbonylamino)-pentanamido 7-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester omsattes i overensstemmelse med den proces der er beskrevet i eksempel 7 med den forskel at det imidhalogeniddannende middel var en opslæmning af 4,25 g (20 mmol) fosforpentaklorid og 1,7 ml (21 mmol) pyridin i 50 ml diklormetan og at spaltningen ud 146853 19 førtes med 20 ml butan-l,3-diol i 30 ml diklormetan i stedet for metanol, hvorved der fremkom en opløsning indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, hvis struktur som sådan bekræftedes af IR- og NMR-data. Forbindelsen omsattes videre uden at blive isoleret.
Eksempel 11
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat 12,9 g (16,6 mmol) (6R,7R)-7-(R-5-karboxy-5-ætoxy-karb onylaminop ent anami do )-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxyl-syre-bis-difenylmetylester omsattes i overensstemmelse med den 1 eksempel 7 beskrevne metode, dog med den forskel at der gennemførtes spaltning ved hjælp af 20 ml butan-1,3-diol i 30 ml diklormetan i stedet for metanol; der vandtes en opløsning indeholdende den i overskriften angivne forbindelse. IR- og NMR-data bekræftede produktets struktur som den angivne forbindelse og den omsattes videre uden at blive isoleret.
Eksempel 12
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat 3,9 g (7,5 mmol) difenylmetyl-(6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-(tien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat i 30 ml diklormetan omsattes på den i eksempel 7 beskrevne måde, dog med den forskel at de i eksempel 7 angivne mængder reagenser halveredes; der vandtes en opløsning indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, hvis struktur bekræftedes af IR- og NMR-data. 7-Aminoforbindelsen omsættes videre uden isolation.
Eksempel 13
Difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetyl-ceph-3-em-4-karboxylat
En opløsning af 19 g (20 mmol) (6R,7R)-7-/R-5-karboxy- 5-(2,2,2-ætoxykarbonylamino)-pentanamido7-3-hydroxymetylceph- 3-em-4-karboxylsyre-bis-difenylmetylester i 50 ml diklormetan behandledes med 13 g (62 mmol) fosforpentaklorid og 5 ml (62 mmol) 146853 20 pyridin og derefter med metanol, som beskrevet i eksempel 7.
Den resulterende diklormetanopløsning af difenylmetyl-(6R,7R)-7-amino-3-klormetylceph-3-em-4-karboxylat tørredes derefter over magniumsulfat og omsattes videre uden isolation af forbindelsen, hvis struktur bekræftedes af IR- og NMR-data.
Eksempel 14
Difenylmetyl-(6R^7R)-7-amino-3-klprmetylceph-3-em-4-karboxylat 1,28 g fosforpentaklorid opslæmmedes i 8 ml diklor-metan og i løbet af 2 minutter tilsattes der ved 15-20°C 0,5 ml pyridin i 2 ml diklormetan. Opslæmningen omrørtes i 15 minutter og afkøledes til 5°C og der tilsattes en suspension af 1,0 g difenylmetyl-(6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-(2-(tien-2-yl)-acetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat i 8 ml diklormetan i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 15 minutter var temperaturen 15°C. Blandingen afkøledes til -10°C og sattes til 2 ml kold butan-1,3-diol i 7 ml diisopropylæter. Blandingen omrørtes i 10 minutter ved 0-8°C, der tilsattes 7,5 ml vand og 20 ml diisopropylæter og opløsningen podedes. Der vandtes en gummi som fraskiltes ved dekantering og opløstes i diklormetan; til opløsningen sattes det øvre (organiske) lag fra den dekanterede væske. De forenede organiske væsker vaskedes med 25 ml IN vandig svovlsyre, 50 ml 5%s vandigt natriumbikarnonat og 100 ml saltlage. De organiske væsker tørredes derop over magniumsulfat og opløsningsmidlet fjernedes under nedsat tryk, hvorved der fremkom en olie som opløstes i den mindst mulige mængde diklormetan og kromato-graferedes på silicagel (søjle på 12,5 cm) under eluering successivt med benzen/ætylacetat 4:1 og benzen/ætylacetat 2:1. Efter tyndlagskromatografering af de eluerede fraktioner forenedes de der indeholdt den i overskriften angivne forbindelser; de inddampedes under nedsat tryk og afgassedes til 0,6 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum. Tyndlagskromatografering viste at produktet var frit for forureninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3649773A GB1459212A (en) | 1973-08-01 | 1973-08-01 | N-deacylation of 7-acylamido-3-hydroxy-methyl cephalosporins |
| GB3649773 | 1973-08-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK408774A DK408774A (da) | 1975-04-01 |
| DK146853B true DK146853B (da) | 1984-01-23 |
| DK146853C DK146853C (da) | 1984-08-06 |
Family
ID=10388710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK408774A DK146853C (da) | 1973-08-01 | 1974-07-31 | Fremgangsmaade til n-deacylering af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klormetylcephalosporiner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6326112B2 (da) |
| AT (1) | AT338973B (da) |
| BE (1) | BE818366A (da) |
| CH (1) | CH614958A5 (da) |
| DE (1) | DE2436771C2 (da) |
| DK (1) | DK146853C (da) |
| ES (1) | ES428800A1 (da) |
| FR (1) | FR2254574B1 (da) |
| GB (1) | GB1459212A (da) |
| IE (1) | IE40644B1 (da) |
| NL (1) | NL7410295A (da) |
| SE (1) | SE431754B (da) |
| ZA (1) | ZA744904B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| JP4659959B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2011-03-30 | 大塚化学株式会社 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118506B (da) * | 1963-02-18 | 1970-08-31 | Ciba Geigy | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf. |
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-08-01 GB GB3649773A patent/GB1459212A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-07-31 DK DK408774A patent/DK146853C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 ZA ZA00744904A patent/ZA744904B/xx unknown
- 1974-07-31 FR FR7426657A patent/FR2254574B1/fr not_active Expired
- 1974-07-31 DE DE2436771A patent/DE2436771C2/de not_active Expired
- 1974-07-31 ES ES428800A patent/ES428800A1/es not_active Expired
- 1974-07-31 CH CH1051974A patent/CH614958A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 IE IE1626/74A patent/IE40644B1/xx unknown
- 1974-07-31 SE SE7409887A patent/SE431754B/xx unknown
- 1974-07-31 NL NL7410295A patent/NL7410295A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-31 AT AT628474A patent/AT338973B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 JP JP49087088A patent/JPS6326112B2/ja not_active Expired
- 1974-08-01 BE BE147179A patent/BE818366A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1459212A (en) | 1976-12-22 |
| DK408774A (da) | 1975-04-01 |
| AU7188174A (en) | 1976-02-05 |
| SE7409887L (da) | 1975-02-03 |
| AT338973B (de) | 1977-09-26 |
| IE40644L (en) | 1975-02-01 |
| CH614958A5 (en) | 1979-12-28 |
| JPS5076089A (da) | 1975-06-21 |
| DE2436771C2 (de) | 1985-10-10 |
| ZA744904B (en) | 1975-08-27 |
| NL7410295A (nl) | 1975-02-04 |
| BE818366A (fr) | 1975-02-03 |
| ATA628474A (de) | 1977-01-15 |
| JPS6326112B2 (da) | 1988-05-27 |
| FR2254574A1 (da) | 1975-07-11 |
| FR2254574B1 (da) | 1977-10-14 |
| DK146853C (da) | 1984-08-06 |
| DE2436771A1 (de) | 1975-02-20 |
| IE40644B1 (en) | 1979-07-18 |
| SE431754B (sv) | 1984-02-27 |
| ES428800A1 (es) | 1976-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3771566B2 (ja) | １−オキサセファロスポリン−７α−メトキシ−３−クロルメチル誘導体の製法 | |
| EP0118567B1 (en) | Process for the preparationof 2-substituted cephem derivatives | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| DK146853B (da) | Fremgangsmaade til n-deacylering af 7-acylamido-3-hydroxymetylcephalosporinforbindelser til dannelse af 7-amino-3-klormetylcephalosporiner | |
| US5294705A (en) | Process for the preparation of a 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| DK142912B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller derivater heraf. | |
| SU425401A3 (ru) | Способ получения производных цефалоспорина | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| JPH025758B2 (da) | ||
| US3716533A (en) | N-deformylation of 3-halomethyl-7beta-formamidocephalosporin-1-oxidesn-deformylation of 3-halomethyl-7 beta-formamidocephalosporin-1-oxide | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0047560B1 (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide derivatives | |
| JP2881746B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| JPS60202891A (ja) | デスアセチル‐７‐アミノセフアロスポラニツクアシツドから３‐エステルメチルセフアロスポリン類を製造する解媒方法 | |
| US3840532A (en) | Process for cleaving cephalosporin compounds | |
| HU198499B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SU422161A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ СУЛЬФОКСИДА 7-АЦИЛАМИНО-З-АЦИЛОКСИМЕТИЛ-ДЗ-ЦЕФАЛОСПОРИНА1Изобретение относитс к улучшенному способу получени производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получени сульфоксида 7- ациламино-А^(или А^)-цефалоспоринов общей формулыСО ОБ.где R — ацильна группа;X — водород или нуклеофильна группа;R' — водород, силильна группа или алкил или аралкил с 1—20 атомами углерода, заключающийс в том, что соответствующий 7- ациламидо-А^(или А^)-цефалоспорин подвергают окислению надкислотой или перекисью водорода в присутствии кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.Согласно предлагаемому изобретению дл упрощени процесса предложено проводить функционализацию экзоциклической оксиме- тильной группы в положении 3 сульфоксида10157-ациламинодезаметилцефалоспорина без попутной изомеризации двойной св зи цефало- споранового кольца при получении известных антибиотиков типа цефалоспорина.Описываемый способ получени эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-оксиметил-А2-це- фалоспоринов общей формулыОкосш,^it"^Y^CH^OCOR, СООБ.12025где R — ацильный остаток;RI — остаток защитной группы, включающей С4—Сб-трет-алкил, Cs—Ст-грет-алкенил, Сз—• Сг-ГуОет-алкинил, бензил, метоксибензил, нит- робензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимид нтарной кислоты;R2-^ остаток ангидрида алифатической кар- боновой кислоты, содержащего от 4 до 20 атомов углерода,заключаетс в том, что сульфоксид 7-ацил- аминодезацетилцефалоспорина общей формулы | |
| SU980625A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| JPS6219431B2 (da) | ||
| CA1155835A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| EP0160564A2 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |