DK147020B - Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents
Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- DK147020B DK147020B DK375479A DK375479A DK147020B DK 147020 B DK147020 B DK 147020B DK 375479 A DK375479 A DK 375479A DK 375479 A DK375479 A DK 375479A DK 147020 B DK147020 B DK 147020B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thieno
- ethyl
- benzodiazepine
- piperazinyl
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 16
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 9h-thieno[2,3-i][1,5]benzodiazepine Chemical class N1=CC=CN=C2C3=CCSC3=CC=C21 YEBHOSNNUQLOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 77
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- -1 i.e. Chemical group 0.000 description 30
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical class [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRVUFUMJZZGINS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CSC=C12 XRVUFUMJZZGINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005574 norbornylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGBVAWIERHVER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(10h-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1SC=C2 DTGBVAWIERHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBGOGYUCIDREC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 WTBGOGYUCIDREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXKZYSLYWDJQS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-10h-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C=2C=3SC=CC=3NC3=CC=CC=C3N=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 VNXKZYSLYWDJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESNLGIRRRBXHI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 IESNLGIRRRBXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBOSJODJVJXCR-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-10h-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1SC=C2 CTBOSJODJVJXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOZRSGRTCYDHA-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 RPOZRSGRTCYDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORKKSJFFNKARG-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 NORKKSJFFNKARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCGJFRCEXZYCZ-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine-4-thione Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 UKCGJFRCEXZYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBUQLHCFDFQCC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-piperazin-1-yl-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CSC=C2C=1N1CCNCC1 UQBUQLHCFDFQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNFXXZEKWQHDX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CSC=C21 PHNFXXZEKWQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFTXFYNIQKFTD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=CSC=C12 NAFTXFYNIQKFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDNCLYFJGYPTF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-piperazin-1-yl-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC2=CSC=C2C=1N1CCNCC1 KCDNCLYFJGYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCZCZUEKREOBL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5,10-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2NC2=CSC=C21 YPCZCZUEKREOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOTWSHHJSQJS-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC(SC)=CC=C2NC2=CSC=C21 WRZOTWSHHJSQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100008041 Arabidopsis thaliana CURT1B gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WDNOBOWNECSVOP-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=NC2=C1C1=C(C=C2)SCC1=O Chemical class N1C=CC=NC2=C1C1=C(C=C2)SCC1=O WDNOBOWNECSVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- OWSURGNDMLAKCU-UHFFFAOYSA-N chembl169583 Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=2C=CSC=2C=1N1CCNCC1 OWSURGNDMLAKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFDWEOKJFIGMN-UHFFFAOYSA-N chembl171482 Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=2C=CSC=2C=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ONFDWEOKJFIGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical class N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M disodium;4-[4-[[4-(4-sulfoanilino)phenyl]-[4-(4-sulfonatophenyl)azaniumylidenecyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]anilino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[NH+]C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=C1 MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNGIBAWEMTYKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-5-methylanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(CC)SC(NC=2C(=CC=C(C)C=2)N)=C1C(=O)OCC KUNGIBAWEMTYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)SC=1N WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRNDILMXQGVGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(10h-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1SC=C2 QTRNDILMXQGVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYLEJBGCILPKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CSC=C12 PMYLEJBGCILPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDXKLPBAVBGPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(7,8-dichloro-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC2=CSC=C12 QEDXKLPBAVBGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZBZJWRPNJCMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(7-chloro-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=2C(NC3=C(N=1)C=C(C=C3)Cl)=CSC=2 YVZBZJWRPNJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYZDBMJBDCZJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(7-fluoro-10h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=CSC=C12 DJYZDBMJBDCZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 147020 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 3754/79 (51) lnt.C1.3: C 07 D 495/04 (22) Indleveringsdag: 07 sep 1979 (24) Løbedag: 20 nov 1975 (41) Alm. tilgængelig: 07 sep 1979 (44) Fremlagt: 19 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: -(62) Stamansøgning nr.: 5241/75 (30) Prioritet: 26 nov 1974 GB 51240/74 (71) Ansøger: ‘LILLY INDUSTRIES LIMITED; London, W.1., GB.
(72) Opfinder: Jiban Kumar ‘Chakrabartl; GB, David Edward ‘TUpper; GB.
(74) Fuldmægtig: Ostenfeld Patentbureau A/S__ (54) Thieno(1,S)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter I beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5241/75 er beskrevet hidtil ukendte thieno[l,5]benzodiazepinforbindelser med værdifuld aktivitet på centralnervesystemet (herefter forkortet til "CNS").
Disse forbindelser har den almene formel (I) R6 ‘ c1) g (i) ϊ „r x3 §
R2 H
2 147020 eller er syreadditionssalte deraf, l 2 hvori R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, C-L_4 alkyl eller C^_4 alkylthio, R6 betegner hydrogen, C-^-4 al^yl, carb- alkoxy eller -(CH2)nOH, hvori n betegner 2 eller 3, eller benzyl, og hvori gruppen (? 3 betegner en til diazepmkernen kondenseret thiophenrmg, R betegner C^4 alkyl, og p er 0, 1 eller 2.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thieno[l,5]-benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formel (I), hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel (V)
R1 Q
(Κϊ)5 -
r2/ H
12 3 hvori R , R , R , p og gruppen δ har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Q betegner hydroxyl, thiol, C1-4 alkoxy, C^_4 alkylthio, halogen eller amino.
Anvendeligheden af disse forbindelser som mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formel (I) er ikke nærliggende for en fagmand, fordi slutprodukterne er hidtil ukendte og har uventede fordelagtige egenskaber.
I den senere tid har der været intens forskning med hensyn til tricykliske systemer og benzodiazepinsystemer, og som eksemp- 147020 3 ler på nogle få blandt mange patentskrifter inden for dette område kan nævnes de britiske patentskrifter nr. 980.853, 1.291.684, 1.380.242, 1.380.243, 1.380.244, USA-patentskrifterne nr. 2.893.992, 3.102.116, 3.109.843, 3.136.815, 3.474.099, 3.654.286, 3.749.786 og 3.842.082, beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr. 6311/67, 5771/72, 1652/73 og 1434/74, svensk fremlæggelsesskrift nr. 336.801 og norsk patentskrift nr. 124.258.
Af særlig interesse i forbindelse med den foreliggende opfindelse er britisk patentskrift nr. 980.853, som omhandler neu-roleptisk aktive dibenzodiazepiner med bl.a. følgende ringsystem COq)
H
herunder Clozapin, der er et kommercielt neuroleptikum med formlen Γ3
N
y “iSC®
H
De ved hjælp af mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger principielt herfra, ved at en tilkondenseret phenylring i det grundliggende tricykli-ske ringsystem er erstattet af en tilkondenseret thiophenring, og det har overraskende vist sig, at der herved er opnået forbindelser med en generelt højere neuroleptisk aktivitet end Clozapin.
Der kendes også neuroleptisk aktive benzothiazepiner, hvis grundliggende tricykliske ringsystem kun afviger fra de ved hjælp 4 147020 af mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelsers ved at indeholde et divalent svovlatom i stedet for den trivalente -NH-bro. Det kunne imidlertid ikke være nærliggende i forbindelser af denne type at erstatte et svovlatom med en iminogruppe, idet det var kendt at en sådan ændring i almindelighed fører til faldende aktivitet, jfr. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, nr. 5, (1975).
Den værdifulde aktivitet af de ved hjælp af mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser på centralnervesystemet i forhold til Clozapin og den tilsvarende 7-fluor analoge blev undersøgt ved hjælp af i det væsentlige den test for neuroleptisk aktivitet, som er beskrevet af Jacobsen og Sonne, Acta Pharroacol. et Toxicol. 11, 135-147 (1955). Grupper af Wistar-rotter, som vejede 120 til 130 g, blev trænet til at passere fra den ene side af en forsøgskasse til den anden, når de hørte en summer (konditionerende stimulus) for at undgå modtagelse af et mildt elektrisk chok (ukonditioneret stimulus). Kun de dyr, som udviste en høj grad af konditioneret reaktion, blev senere udsat for testforbindelsen. Grupper af 5 trænede dyr doseredes oralt, 2 timer før de blev anbragt i forsøgskasseme. Forbindelserne testedes for deres evne til at blokere dyrenes trænede reaktion på summeren (konditioneret reaktion), men stadig under tilladelse af at dyrene kunne undgå det elektriske chok (dvs. ikke blokere den ukonditionerede reaktion). Testresultaterne for hvert dyr blev sammenlignet med kontrolresultaterne opnået på dette dyr den forudgående dag.
Me TABEL I |
A
AA
H
5 147020
Blokade af konditioneret X C undgåelsesreaktion i rotter 30mg/kg (p.o.) + ^ 20mg/kg (p.o.) o P 40mg/kg (p.o.) o ____ s._ H 20mg/kg (p.o.) ++++ 10nig/kg (p.o.) ± \_
Cl 8mg/kg (p.o.) + ___C-5—__ \_ 6mg/kg (p.o.) +++
F
I I 3mg/kg (p.o.) ++ 6mg/kg (p.o.) ++ ^ /L 3mg/kg (p.o.) t ^ 2H5 \_ 10mg/kg (p.o.) +++ · ch 5mg/kg (p.o.) * ^ ch3 ^ 12.5mg/kg (p.o.) +++ 6 147020 χ Blokade af kondi tioneret undgåelses- • reaktion i rotter N=\ c 12,5 mg/kg (p.o.)++ H * / 10 mg/kg (p.o.) + 7 ci 5 mg/kg (ρ.ο.)ί +++ = væsentlig blokade ++ = moderat blokade 0 = ingen blokade + = ringe, men signifikant blokade + = marginal blokade 147020 7
Endvidere undersøgtes de ved hjælp af mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser for: (A) evnen til at fremkalde catalepsi i rotter, og (B) evnen til at inhibere amphetamin-induceret stereotyp opførsel i rotter, 12 3 og resultaterne fremgår af Tabel II nedenfor, hvor R , R , Rp og R6 har samme betydning som i formel (I) Q 147020 o co o O O O O o O O O OO O O O OO o in Ό minmiHsiinoocNcM >-iiH η η m N. -- - ------ ------ - ---- -]_ CD # JL· M \ ί t +, t ί ί +. t+, + ίϊϊ ί ί + + : m ® o. o o o vctnmvaoooo o m o ω o o τ’ in vd m i—i cm cm i—i cm cm i—i i—i m cm cm i—i in "
C
% +1 ++I +1 + +1 t ++I ΐ + +1 + ++I+I+I
J—l j—l _J - w (U cDOQjcDQjQjQjooQjajmaja) m W-* ,_, ,_. . ._, —. s—, 1,—, s— S—( *-« N—I *— V* ·*—< **-» »rt Ί—' V—I ' 1 kJM »« I j^Ll fé-l ^ ^ Λ Λ ί* ^ Λ (— Μ
Jj iJJJ iJ JJPUCU.UA> J-> t£^ xKnrfcjwE-swæsw-MSwpQæfcjacæ
I II I I I I I I I
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
c: OJ ε
Ή, .S XS'D^&'OXl'DÆrO'DÆrOÆrOÆ'OXlÆ'O
o CO I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
•m>, cMcocMcnncM-crcocM<inrocnncncMcc)<i<f £_< cnCMCnCMCMncOCMCOCOCMCMcMCMCMrOCMron
r—I
fcj fil fil til fii fa O
CM > I I I I I I
PS ΚΚΓ'-ΙΕΕΙΕΧνΟίΕΕΓΕΓ'-Γ^.οοΓν.ϊΠΗΕΰΓΜ 1 , r [ ^ j r j ^ f | os æ fcisussrcffibifefeaastiifiio.ooo
I I 111 I I I I I I
C'- IM |M |M ("· vD vO fM M vO
9 147020 • w o ιη· o o m o m o o ^ cm m m cm cm cm m in m ---... _ - ia ΐ + > + Ϊ +ι ++ ί . m to c o 000 CM O m Ό in cm t—1 m i m cm < ----
4J
(0 + + +1 +1 + + + g (0 -~·.................. p ·*> w Cn
ca ►— 2- ·—*·*· -r-J
co OOOOO H
4J CM CM CM CM ΓΟ ^ u U J y~v. z'·'. z-N z~\. - /“n. .,-1
O Cd Cd CM CM CM CM CM C
tt- O C ~ ΓΠ ΠΠ "
^ O 0) OOOOOCJONCd -H+J
PS Σ 1)
G -P
t-1 <u -η M----- +J >
-P -H
H o -p
ojjjjjjJ jJjjjJ· P PS
S Cd Cd Cd Cd - Cd Cd Cd Ό n di 1 1 11 111 ·—i ..
PS CM CMCECMCMIIC — CMCMCM +1β + § - O)
+ PS -P -P
<D ·Η 0) -H
----—- Μ Ή +j -P >
1- O) -ri <1) -ri -H
SE J2 X)-J3X}j3£>rOÆ£>X} -P&-H -H PS
dS CJ I I I I I I I. I I I W -H > P> + « £XiJ n ncMcncocM<rmmn -h w -h <u p*
OtO « - +j +j ns (U
•Γ-Ι >-, CM CMCOCMCMCOtnCMCMCM -r)C!P<-H T) £. to -P S 4) (Π > Ό d h o >9 ε -η o o) __1 +j ίο +j -p Cn tn
------- H » (0 x (0 rH
>Ul<UP<tl-PP>t -Η -H dl <U <U ε N
PnCtlOCiiiiiS Cu U* (+ Λ* O -H O O <U P <0 CM II 1 ιβΌΡβΟιε'ΜΛ ps ae r^r^asscr^asasaca: ---- ".". „ „ " I „ 'e f i“ *· * i 1+111 ί i g O ΕΕΧΝΪίΝΕΝ 147020 10
Udtrykket "C1 . alkyl *' som anvendt her, betyder en ligekædet .1-¾ eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, dvs. methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, s-butyl, tert-butyl og n-butyl. Udtrykket "C1_4 alkylthio" refererer til de foran nævnte alkylgrupper, som gennem et svovlatom er bundet til benzenringen.
Mellemprodukterne (V) omdannes til slutprodukter (I) ved omsætning med en piperazinforbindelse med formlen R6 /Μ V.
H
g hvori R har den ovenfor anførte betydning, og, om ønsket, i det g tilfælde, hvor R betegner C. . carbalkoxy, efterfulgt af hydro- g lyse til fremstilling af forbindelsen (I), hvori R betegner hydrogen.
Omsætningen med piperazinforbindelsen forløber særlig godt, når ifølge opfindelsen Q betegner hydroxy eller thiol, hvor mellemprodukterne med formel (V) fortrinsvis eksisterer på deres amid- eller thioamidformer:
0 S
n K
NH - C eller NH - C
/s / v Når Q er hydroxyl, og forbindelsen med formlen (V) således er et amid, kan omsætningen (a) udføres i nærværelse af titanium-tetrachlorid. Det sidstnævnte reagens har evne til at reagere med aminen til dannelse af et metalaminkompleks. Andre metal-chlorider, såsom med zirconium, hafnium eller vanadium, har også denne egenskab. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en tertiær amin, f.eks. triethyl-amin.
Alternativt kan omsætningen udføres ved anvendelse af overskud af aminen for at virke som syrebindende middel.
Et hvilket som helst egnet organisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller chlorbenzen kan anvendes, idet det dog har vist sig, at anvendelsen af anisol er særligt foretrukket som et co-opløs-ningsmiddel på grund af dens evne til at danne et opløseligt kom- 147020 11 pleks med TiCl^.
Om ønsket kan forhøjede temperaturer (op til 140°C) anvendes for at fremme reaktionen. Et foretrukket temperaturinterval til udøvelse af omsætningen ligger i området 50-100°C.
Amidinerne med formel (V), dvs. hvori Q er NH2, kan tilsvarende kondenseres med aminen, idet dog udbyttet fra denne omsætning kan være temmelig lavt. Rent faktisk foretrækkes det i almindelighed at omdanne amidinen til det tilsvarende amid ved basisk hydrolyse og anvendelse af det således dannede amid til kondensationsreaktionen .
Thioamider med formlen (V), hvor Q er SH, kan fremstilles ved behandling af en opløsning af det tilsvarende amid i et vandfrit basisk opløsningsmiddel, såsom tør pyridin, med phosphor-pentasulfid. Tilsvarende kan amiderne omdannes til iminothio-ethere, iminoethere eller iminohalogenider, ved behandling med konventionelle reagenser, såsom for et iminochlorid, phosphor-pentachlorid. Derivater, som er afledt af amiderne, synes at være mere reaktive over for piperazinen og kan sædvanligvis omsættes med denne uden nødvendigheden af, at der er TiCl^ til stede.
g
Forbindelserne med formlen (I), hvori R er hydrogen, kan alkyleres ved opløsning af aminen i et passende inert polært opløsningsmiddel, såsom ethanol, tilsætning af et alkyleringsmid- g del, R' X, til den således dannede opløsning og tilbagesvaling i nærværelse af base. X kan være et hvilket som helst egnet reaktionsdygtigt atom, såsom chlor, brom eller iod eller en reak- g tionsdygtig gruppe, såsom tosyl eller mesyl. R' har samme betydning som R6, med undtagelse af hydrogen.
g
Forbindelserne med formlen (I), hvori R betegner hydrogen, fremstilles fortrinsvis ved hydrolyse af det tilsvarende C1-4 carbalkoxyderivat.
Elektrofile substitueringsreaktioner på den aromatiske kerne kan om ønsket udføres på forbindelser med formlen (I) eller (V) på konventionel måde til fremstilling af derivater med elektrotiltrækkende grupper. F.eks. kan et amid med formlen (V) halogeneres under anvendelse 12 U7020 af f.eks. N-chlorsuccinimid til dannelse af det tilsvarende chlorerede derivat. Forbindelserne med formlen (I) fremstillet ved forannævnte fremgangsmåde kan isoleres per se eller kan omdannes til de tilsvarende syreadditionssalte ved anvendelse af konventionelle metoder.
Amiderne med formlen (V) kan dannes ved en hidtil ukendt fremgangsmåde, som indebærer intramolekylær ringslutning af en aminoester med formlen (VII) Λ co2r9 3 ,Ρ^Ιν -
H
9 12 3 hvori R betegner alkyl, f.eks. ethyl, og R , R , R , p og 0 har de foran anførte betydninger. Denne omsætning kan udføres ved anvendelse af dimesylnatrium i et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylsulphoxid.
Alternativt kan amider med formlen (V) fremstilles ved intramolekylær ringslutning af en aminosyre med formlen (VIII) R1. C02h ( ) T ) (VIII)
tf H
147020 13 hvori R1, R2, R3, p og (t^> har de foran anførte betydninger, under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid (D.C.C.) med et passende opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Aminosyrerne kan opnås ud fra estrene ved basisk hydrolyse under anvendelse af f.eks. NaOH/EtOH.
Som før nævnt indebærer en hensigtsmæssig måde til fremstilling af amider med formlen (V) følgende omsætning: R1 LUI k?
H
hydrolyse Ψ
Ek. li ^ R3
R H
. 12 3 /V
hvori R , R , R , p og IT > har de foran anførte betydninger.
Hydrolysen kan udføres ved anvendelse af basiske hydrolytiske betingelser, f.eks. K2C03/H20/Et0H.
En hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af amidiner med formlen (IX) er vist nedenfor: 147020 14 R1 R\ V\/0> Wp aAA02 V> i ΛΛ + Ass^ i) τΛ p
H2/Pd-C
r2/ H
HCl/ethanol 1 ^ r\ nh2
R H
hvori R1, R2, R3, p og har de foran anførte betydninger.
147020 15
Alternativt kan amidiner i [3,4-b]-systemet fremstilles i henhold til følgende reaktionsforløb: γθ(8' () + S BF3~Et20toluen) \ r2/<^\h2 o^7
R H
Chloranil/xylen v, varme
W- >Qr- W
* I
(IX) 12 3 hvori R , R , R og p har de foran anførte betydninger. Som det kan ses, indebærer ovenstående reaktion en "aromatiserings"-reaktion under anvendelse af chloranil og xylen.
Alternativt kan ovenstående kondensationsreaktion foretages under anvendelse af o-phenylendiaminer i stedet for nitroaniliner-ne.
Estrene med formlen (VII) er hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles ved kondensation af en thiophenforbindelse med formlen
9 RJ
* C°2 y'V P
hvoriR3, p og R9 har den ovenfor anførte betydning, med en ortho-fluor-nitrobenzen med formlen: 16
1Λ 7 O 2 O
'W' . 1 2 hvori R og R har de foran anførte betydninger, i nærværelse af et n-butyllithiumderivat eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, natriumamid, triethylamin eller K^COg i dimethylsulfoxid til dannelse af en nitroester med formlen: y h 12 3 9 hvori R , R , R , R og p har de ovenfor anførte betydninger, som dernæst kan reduceres til aminoesteren med formlen (VII) katalytisk f.eks. under anvendelse af hydrogen over palladium-på-trækul, eller kemisk ved anvendelse af Zn/NH4C1, ammoniumpoly-sulphid eller Fe/HCl.
F.eks. kan 4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-oner fremstilles i henhold til følgende reaktionsskema: 147020 17 C02Et ElV"\/02 ] [ , IP) ] I 1 , - -Rn ^ U -Ί-R3 1 cj p (l1} X 1 J p «Α νγ"°2 βΧ, / h2/e“h
R y/ 10% PdC
NaOH/EtOH /
/ IK
R1 \ COoEt 1 fof2 "π«3
WiY— i8J\ /1, Jp tOH D«SO »a(+) (C^SOCH3 10%yPd/c
V
;wp, y Xcy^h'^_> kxL I \ ** d.c.c^ kXL jjl sjtRp • 12 3 hvori R , R , R og p har de foran anførte betydninger.
Andre thieno[l,5]benzodiazepin-10-oner kan tilsvarende fremstilles via amino - ester vejen vist ovenfor.
147020 18
De som udgangsmaterialer ved fremgangsmåderne anvendte thio-phener er enten kendte forbindelser, se f. eks. Chem. Berichte, 99, 94-100, (1966), J. Am. Chem. Soc., 68 2232 (1946) og hollandsk patentansøgning nr. 66 04742, eller kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder ud fra kendte forbindelser, o-fluornitro-benzen-mellemprodukterne er enten kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige stoffer.
Som foran anført har forbindelserne med formlen (I) værdifuld aktivitet på centralnervesystemet. Denne aktivitet er påvist ved ekstensiv testning i dyremodeller under anvendelse af veletablerede metoder, såsom frembringelse af katalepsi, blokering af konditioneret afværgereaktion og reversering af amfetamin-induceret stereotypiseret opførsel i rotter. Mere specielt er forbindelserne med formlen (I) og syreadditionssalte deraf kraftige centralt virkende forbindelser med neuroleptiske, sedative eller relakserende eller anti-emetiske egenskaber. Disse egenskaber gør sammen med deres høje terapeutiske index disse værdifulde til behandling af milde nervøsitetstilfælde og visse typer psykotiske tilstande, såsom skizofreni og akut mania.
Forbindelserne med formlen (I) er effektive over et bredt dosisinterval, og den aktuelle administrerede dosis afhænger af faktorer, såsom den specielle forbindelse, der anvendes, tilstanden, der behandles, og typen og størrelse af dyr, der behandles. Den krævede dosis vil dog normalt falde inden for intervallet fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag, f.eks. ved behandlingen af voksne mennesker kan doser fra 0,1 til 10 mg/kg anvendes.
Forbindelserne med formlen (I) og syreadditionssaltene deraf vil normalt blive administreret oralt eller ved injektion, og til dette formål anvendes disse forbindelser og salte sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater fremstilles på i og for sig kendt måde indenfor den farmaceutiske industri og omfatter sædvanligvis i det mindste en aktiv forbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt fremstillet ifølge opfindelsen, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Ved fremstillingen af præparaterne blandes den aktive bestanddel sædvanligvis med en bærer eller fortyndes med en bærer eller indesluttes i en bærer, som kan være i form af en kapsel, en oblatkapsel, et papir 147020 19 eller en anden beholder. Når bæreren tjener som et fortyndingsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flydende materiale, der virker som et transportmiddel, strækkemiddel eller medium for den aktive bestanddel. Nogle eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi acacia, calciumphosphat, alginater, tragacanth, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propyl-hydroxybenzoat, talkum, magnesiumstearat eller mineralolie. Præparaterne kan, som det i og for sig er velkendt, formuleres, så der tilvejebringes hurtig, løbende eller forsinket frigørelse af den aktive bestanddel efter administrering til patienten.
Afhængigt af administrationsvejen kan de førnævnte præparater formuleres som tabletter, kapsler eller suspensioner til oral brug og injektionsopløsninger til parenteral brug. Fortrinsvis formuleres præparaterne på enhedsdosisform, hvor hver dosis indeholder fra 1 til 200 mg, mere sædvanligt 5 til 100 mg, af den aktive bestanddel.
De omhandlede mellemprodukter og disses fremstilling belyses nærmere i de følgende eksempler 10-16, mens fremstillingen af udgangsmaterialer til brug ved fremstillingen af de omhandlede mellemprodukter belyses nærmere i eksemplerne 1-9, og mellemprodukternes omdannelse til slutprodukter belyses nærmere i de følgende eksempler 17-24.
20 147020
Eksempel 1 (a) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-fchiophen -3-carboxylat
Ethyl 2-amino-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat (Ber. 99, 94-100) (40 g, 0,2 mol) i tør tetrahydrofuran (150 ml) omrørtes under nitrogen og afkøledes til -40°C. n-butyllithium (125 ml af 10,2% vægt/vol. opløsning i hexan, 0,2 mol) tilsattes, idet temperaturen holdtes under -30°C. Dernæst omrørtes blandingen ved -30°C i yderligere 15 minutter. Denne opløsning blæstes med nitrogen gennem et omvendt "U"-rør til en opløsning af o-fluor-nitrobenzen (28 g, 0,2 mol) i tør tetrahydrofuran (100 ml) der holdtes ved 15-30°C. Blandingen omrørtes natten over. Den resulterende blæk-blå opløsning hældtes i tre volumendele isvand, ekstraheredes med ether (3 x 500 ml), vaskedes med vand (2 x 500 ml), tørredes og inddampedes dernæst til tørhed. Den dybrøde olie opløstes i ethanol (200 ml) og afkøledes natten over. Krystaller af titelforbindelsen frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 50°C.
Omkrystallisation fra ethanol gav rent produkt med et smeltepunkt på 66-68°C.
(b) Ethyl 5-ethyl-2-(4-fluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat Titelforbindelsen fremstilledes analogt men under anvendelse af 2,5-difluor-nitrobenzen i stedet for den i eksempel l(a) ovenfor anvendte o-fluornitrobenzen, smeltepunkt 90°C (efter omkrystallisation fra ethanol).
Analyse beregnet for ci5Hi5FN2°4S: C: 53,24; H: 4,45; N: 8,28; F: 5,61; S:9,47 Fundet: C: 53,45; H: 4,75; N: 8,15; F: 5,71; S:9,75
Analogt fremstilledes under anvendelse af den i eksempel l(a) beskrevne fremgangsmåde følgende forbindelser. I hvert tilfælde er anført den i stedet for £-nitrobenzenen i eksempel l(a) anvendte nitrobenzen, smeltepunktet af titelforbindelsen sammen med omkrystallisationsopløsningsmiddel - anført i parentes.
(c) Ethyl 2-(3,5wdifluor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 2,4,6-trifluor-nitrobenzen, smeltepunkt 74-75°C (EtOH).
(d) Ethyl 5-ethyl-2-(5-fluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat 2,4-difluor-nitrobenzen, smeltepunkt 87-88°C (EtOH). 1
Ethyl 2-(4-chlor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 5-chlor-2-fluor-nitrobenzen, smeltepunkt 75-76,5°C (EtOH).
-. 147020
4 JL
(f) Methyl 3-(2-nitroanilin)-thiophen-2-carboxylat
Titelforbindelsen fremstilledes under anvendelse af fremgangsmåden 1 eksempel l(a) men med 2-fluor-nitrobenzen og methyl 3-aminothiophen-2-carboxylat (U.K. patentskrift nr. 837.086) som udgangsmaterialer, smeltepunkt 184°C, (toluen/MeOH, 2:1).
Eksempel 2 (a) Ethyl 5-ethy 1-2-·(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat o-fluornitrobenzen (56,4 g, 0,4 mol) og ethyl 2-aminb-5-ethy1- thiophen-3-carboxylat (100 g, 0,5 mol) opløstes i tør dimethylsulphoxid (320 ml). Den omrørte opløsning under nitrogen opvarmedes på et oliebad. Da den indre temperatur nåede 60°C tilsattes kaliumcarbonat (55 g, 0,4 mol), og blandingen omrørtes ved 100°C, indtil gas-væske-kromatografi viste, at al o-fluornitrobenzenen var blevet forbrugt (6,5 timer). Blandingen hældtes dernæst på is-vand, gjordes sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSC>4) og opløsningsmidlet afdampedes til dannelse af et rødt halvfast stof, der omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof (smeltepunkt 66-68°C).
Følgende forbindelser fremstilledes analogt ved anvendelse af fremgansmåden i eksempel 2 (a). I hvert tilfælde er anført smeltepunktet af titelforbindelsen, omkrystallisationsopløsningsmidlet - anført i parentes - og udgangsmaterialerne (hvor de afviger fra de i eksempel 2 (a).
(b) Ethyl 2-(4-chlor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 5-chlor-2-fluor-nitrobenzen, smeltepunkt 75-76°C (EtOH).
(c) Methyl 5-methyl-2-(2-nitro-4-fluoranilin)-thiophen-3-carboxylat Methyl 2-amino-5-methyl-thiophen-3-carboxylat og 2,5-difluor- nitrobenzen, smeltepunkt 149-151°C (EtOH).
Endvidere fremstilledes følgende forbindelse ved hydrolyse af den tilsvarende ester: 22 147020 (d) 5-ethyl-2- (2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylsyre
Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat (6,0 g) opløst i ethanol (100 ml) og vand (50 ml) opvarmedes til 60°C under omrøring. Natriumhydroxid (5N, 50 ml) tilsattes dernæst, og temperaturen holdtes i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med vand (500 ml), og det faste titelprodukt frafiltreredes efter svretil-sætning, smeltepunkt 189-191°C (EtOAc).
Eksempel 3 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril 3-cyanotetrahydrothiophen-4-on (hollandsk patentansøgning nr.
66 04742) (38,1 g, 0,25 mol) og 4-chlor-2-nitroanilin (51,8 g, 0,28 mol) opløstes i toluen under tilbagesvaling (omtrentlig 200 ml) i en 3-halset kolbe (500 ml) forsynet med et Dean og Stark apparat. Nogle få dråber bortrifluoridetherat tilsattes, og reaktionsblandingen henstod under tilbagesvaling i 4 timer, idet det dannede vand fjernedes.
Reaktionsblandingen henstod til afkøling, hvorpå et brunt fast stof udfældede og frafiltreredes. Det faste stof omkrystalliseredes fra absolut ethanol under anvendelse af aktiveret trækul som affarvningsmiddel, og det orangefarvede krystallinske faste stof, som opnåede! filtreredes fra, vaskedes med ethanol og tørredes dernæst ved 50°C unde:· vakuum. Det således opnåede tørre faste stof var titelforbindelsen, som havde et smeltepunkt på 154-155°C.
Eksempel 4 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-thiophen-4-nitril 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril (14,09 g, 0,05 mol) opløst i xylen (150 ml) sattes til en opløsning af chloranil (12,3 g, 0,05 mol) i varm xylen (100 ml). Blandingen tilbagesvalede i 2 timer. Efter afkøling afdampedes xylenen under vakuum og efterlod et rødbrunt faststof, der tritureredes med methanol til dannelse af et murstensrødt faststof. Det faste stof omkrystalliseredes fra varm methanol til dannelse af røde krystaller, der frafiltreredes, vaskedes med methanol og tørredes ved 50°C under vakuum. Det således opnåede tørrede produkt var titelforbindelsen, smeltepunkt 214°C.
23 147020
Eksempel 5 (a) Ethyl 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat
Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat (20,7 g) i ethanol (150 él) reduceredes katalytisk over 10% palladium-på-trækul 2 (2,0 g) ved 4,2 kg/cm . Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation i vakuum. Den således . o opnåede titelforbindelse havde et smeltepunkt på 50-52 C (hexan).
Følgende forbindelser fremstilledes tilsvarende: (b) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 82-84°C (hexan).
(c) Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 106°C (EtOH).
(d) Ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 100-101°C (EtOH).
(e) Ethyl 2-(2-amino-4-chloranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 119-121°C (EtOH).
(f) Methyl 3-(2-aminoanilin)-thiophen-2-carboxylat smeltepunkt 102°C.
Titelforbindelsen fremstilledes ved reduktion af methyl 3-(2-ni troanilin)-thiophen-2-carboxylat.
(9) Methyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-methyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 116-118°C. 1 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylsyre 5-ethyl-2-^2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylsyre (8,0 g, 0,027 mol i ethanol (150 ml) reduceredes katalytisk over 10% palladium-på-trækul 2 (900 mg) ved 4,2 kg/cm . Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation i vakuum til dannelse af titelforbindelsen.
24 147020
Eksempel 6 (a) Methyl 3-(2-amlnoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat 3-carbomethoxy tetrahydrothiophen-4-on (48,06 g, 0,3 m) og o-phenylen diamin (32,4 g, 0,3 m) opløstes i kogende ethanol (500 ml), hvortil der var tilsat nogle få dråber eddikesyre. Opløsningen opvarmedes der-næst under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 4 timer og henstod til afkøling. Det således opnåede krystallinske materiale frafiltre-redes, vaskedes med ethanol og tørredes under vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra absolut ethanol under anvendelse af aktiveret trækul som affarvningsmiddel, og der opnåedes en gul opløsning, hvorfra hvide nåle udkrystalliserede. Det hvide krystallinske faste stof frafiltreredes vaskedes med ethanol og tørredes under vakuum til dannelse af titel-forbindelsen, smeltepunkt 101°C.
(b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloranilin)-2,5-dihydrothiophen-4- carboxylat
Titelforbindelsen, smeltepunkt 162°C opnåedes ved en fremgangsmåde der svarer til den i eksempel 6(a).
Eksempel 7 (a) Methyl-3-(2-aminoanilin)thiophen-4-carboxylat
Methyl 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat (25,03 g, 0,1 mol) og chloranil (24,6 g, 0,1 mol) tilbagesvaledes sammen i xylen (900 ml) i 2 timer. Dernæst afdampedes opløsningsmidlet under vakuum efterladende et mørkebrunt fast stof, der tritureredes med ethylacetat til dannelse af et lysebrunt fast stof, der frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og tørredes under vakuum til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 120-122°C.
Tilsvarende fremstilledes: (b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloranilin)-thiophen-4-carboxylat smeltepunkt 162-163°C.
Eksempel 8 *
Methyl 3-(2-aminoanilin)-thiophen-4-carboxylat
Methyl 3- (2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-cariioxylat (2,5 g, 0,001 mol) sattes til en kolbe indeholdende palladium-på-trækul katalysator (5%, 200 mg) i cyclohexen (eller norbornadien eller norbornylen) (50 ml), og reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling med omrøring i 4 timer, idet reaktionen fulgtes ved tyndtlagskromatografi.
25 U7020
Dernæst afkøledes reaktionsblandingen/ opløsningsmidlet afdampedes under vakuum efterladende en mørk.brun olie, der søjlekromatograferedes under anvendelse af en "Florisilv5"-kolonne og chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et orangefarvet fast stof, smeltepunkt 120-122°C.
Eksempel 9 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril 3-keto-4-cyanotetrahydrothiophen (80 g, 0,629 mol) og o-phenylen-diamin (68 g, 0,629 mol) opløstes ved opvarmning i 1,5 liter industriel methyleret sprit. Til opløsningen sattes iseddike (3 ml), hvorefter opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling med mekanisk omrøring i 24 timer. Dernæst afkøledes opløsningen og filtreredes til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 163°C.
Eksempel 10 (a) 10-amino-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-thiophen-4-nitril (17,18 g, 0,06 mol) hydrogeneredes i ethanol (300 ml) og ethylacetat (100 ml) under anvendelse af en palladium/trækul katalysator (3,5 g, 10%) i en "Parr"-hydro-genator til dannelse af 3-(4-chlor-2-aminoanilin)-thiophen-4-nitril.
Efter 2 timers forløb var reaktionen komplet, katalysatoren frafiltre-redes, og opløsningen inddampedes til tørhed under vakuum.
Det opnåede lysebrune faste stof genopløstes i absolut ethanol (100 ml) i en 3-halset kolbe (500 ml). Koncentreret saltsyre (12 ml) sattes dråbevis forsigtigt til den omrørte opløsning. Dernæst lod man den alkoholiske opløsning tilbagesvale i ca. 24 timer. Natriumhydroxidopløsning (10%, 60 ml) tilsattes dernæst dråbevis til den afkølede opløsning, indtil opløsningen var let basisk. Under tilsætningen dannedes et bundfald af titelforbindelsen, som frafiltreredes til dannelse af et lysegult/brunt fast stof, der vaskedes med vand og tørredes ved 50°C under vakuum, smeltepunkt 239-240°C.
Tilsvarende fremstilledes: (b) 10-amino-7-methylthio-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 195-7°C.
26 147020
Eksempel _11 (a) 10-amino-4H- 1,3-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin,hydrochlorid 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril (84,5 g, 0,39 mol) suspenderedes ved mekanisk omrøring i varm industriel methyleret sprit (1,5 liter). Koncentreret saltsyre (57 ml, 0,66 mol) tilsattes dråbevis, opløsningen omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time, afkøledes dernæst, og det således opnåede faste stof filtreredes, vaskedes med en smule industriel methyleret sprit, benzin (40-60°C) og tørredes ved 50°C under vakuum. Den således opnåede titelforbindelse havde et smeltepunkt på 292°C (dekomp.).
(b) 10-amino-4H- 1,3-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin Hydrochloridet fra (a) ovenfor (54,5 g) suspenderedes i 1 liter chloroform med mekanisk omrøring og 500 ml 10% vægt/vægt natriumhydroxid tilsattes i en portion. Suspensionen omrørtes i 2 timer, hvorpå titel-forbindelsen opnåedes som et hvidt fast stof. Dette frafiltreredes, vaskedes med vand, ethanol, ether og tørredes under vakuum til dannelse af den frie base, smeltepunkt 240-250°C (dekomp.).
(c) 9,10-dihydro-4H-dlhydro-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat (0,5 g, 0,002 mol) i tør DMSO (2 ml) sattes til en opløsning af 50% vægt/vægt natriimhydrid/oliesuspension (300 mg) i tør DMSO ved 90°C under nitrogen. Da luftdannelsen var ophørt, omrørtes opløsningen i 2 timer, og hældtes på 300 ml is/saltvand. Opløsningen ekstraheredes- dernæst over i ethyl-acetat, ekstrakten tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til en lille portion. Ether sattes til suspensionen, og denne filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, og tritureredes med chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 210°C (dekomp.).
27 147020
Eksempel 12 (a) 10-amino-4H-l,3-dihydrothieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin 3-cyanotetrahydrothiophen-4-on (80 g, 0,629 mol) og o-phenylen-diamin (68 g, 0,629 mol) opløstes i 1,5 liter industriel methyleret sprit ved opvarmning under tilbagesvaling med omrøring, hvorefter eddikesyre (3 ml) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Til den afkølede opløsning sattes forsigtigt koncentreret saltsyre (92 ml, 1,08 mol) med omrøring. Dernæst opvarmedes opløsningen under tilbagesvaling i 1 time, og til den afkølede omrørte opløsning af hydrochlorid sattes 10% vægt/vægt natriumhydroxid (500 ml) dråbevis, idet temperaturen holdtes under 40°C. Dernæst omrørtes opløsningen i 1 time. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand, ethanol, acetone, ether, tørredes under vakuum. Det tørrede produkt, som var titelforbindelsen, havde et smeltepunkt på 230-240°C (dekomp.).
(b) 10-amino-4H-thieno[3,4-b][1,5}benzodiazepin 10-amino-4H-l,3-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin (43 g, 0,198 mol) suspenderedes med mekanisk omrøring i kogende xylen (1 liter). Hertil sattes chloranil (49 g), idet suspensionen omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur i 2-6 timer, og den henstod dernæst natten over ved stuetemperatur. Suspensionen filtreredes dernæst, og det faste stof vaskedes med xylen, indtil vaskevæskerne var farveløse. Det tørredes dernæst på en filtertragt. Det tørrede sorte faste stof, som herved opnåedes, suspenderedes i varmt vand (200 ml) og 5M saltsyre (36 ml) tilsattes til dannelse af en rød opløsning, der kogtes i 10 minutter.
Dernæst filtreredes opløsningen, og den tilbageblevne tjære eks-traheredes med yderligere 36 ml 5M HC1 i vand (200 ml) og filtreredes igen. De opsamlede varme filtrater sattes dråbevis til en is-afkølet opløsning af natriumhydroxid (14,4 g, 0,36 mol) i vand (100 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke oversteg 40°C. Opløsningen omrørtes i 1 time, filtreredes, det faste stof vaskedes med vand, o tørredes under vakuum ved 50 C. Den tørrede titelforbindelse, som herved opnåedes, havde et smeltepunkt på 190°C (dekomp.).
Eksempel 13 (a) 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Natriummethylsulphinylcarbanion udvikledes ved omrøring af natrium-hydrid (7,2 g, 0,15 mol) i tør dimethylsulphoxid (100 ml) ved 70°C, indtil gasudvikling ophørte. Ethyl 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen- 3-carboxylat (14,5 g, 0,05 mol) i tør dimethylsulphoxid (50 ml) tilsattes og omrørtes i 15 minutter. Blandingen hældtes på is-vand (600 28 147020 ml) og omrørtes i 15 minutter. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes grundigt med vand, tørredes, vaskedes med carbontetrachlorid og tørredes i vakuum ved 60°C. Det tørrede produkt, som var titelforbindelsen, havde et smeltepunkt på 218-220°C (CHCl^)· (b) 2-ethyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin-10-on
Titelforbindelsen, smeltepunkt 210-212°C, fremstilledes tilsvarende ud fra ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat. Titelforbindelsen omkrystalliseredes fra ethanol.
Følgende forbindelser fremstilledes tilsvarende under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 13(a) . I hvert tilfælde er anført udgangs-thiophenmaterialet, smeltepunktet af titelforbindelse, og omkrystallisationsopløsningsmidlet.
(c) 6,8-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiaze-pin-10-on
Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 230-232°C (CHC13).
(d) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 255-257°C (EtOAc).
(e) 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
Ethyl 2-(2-amino-4-chloranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 216-218°C (EtOAc). 1 2 9,10-dihydro-2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on
Ethyl-2-(2-amino-5-methylanilino)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smi 205-207°C (EtOAc).
2 9,10-dihydro-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on Ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 235-240°C (CCl4/hexan).
29 147020 (h) 6,7-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b3[l,5]benzodiazepin-10-on
Ethyl 5-ethyl-2-(4,5-difluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 290°C.
(i) 9,10-dlhydro-7-fluor-2-methyl-4H-thieno[2,3-bj[1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 250-252°C (EtOAc).
(j) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-aminoanilin)-thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 226°C (CC14).
(k) 9,10-dihydro-7-fluor-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-amino-4-fluoranilin)-thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 225-230°C (EtOAc).
(l) 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-amino-4-chloranilin)-thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 255-256°C (EtOAc).
(ir.) 9,10-dihydro-4H-[3/4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 233-234 C.
(n) 9,10-dihydro-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 238°C (dekomp-).
(o) 6,7-dichlor-9/10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodlazepin-10-on smeltepunkt 284-287°C-
Endvidere fremstilledes følgende udgangsforbindelse: (p) 2-ethy1-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on 5-ethyl-2-(2-aminoanilin)-thiophen-3-carboxylsyre opløstes i tetrahydrofuran (destilleret fra lithiumaluminiumhydrid) (200 ml) og fast dicyclohexylcarbodiimid (5,7 g, 0,027 mol) tilsattes. Blandingen omrørtes under en nitrogenatmosfære i 16 timer, og den således dannede opløsning filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen kogtes i carbontetrachlorid og henstod til krystallisation til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 218-220°C (CHC13).
30 147020
Eksempel (a) 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,53benzodiazepin-10-on 10-amino-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin (4 g, 0,15 mol) opløstes i minimum af vand (100 ml), hvortil sattes kaliumcarbonat (13,0 g) i vand (20 ml). Absolut ethanol (40 ml) tilsattes dernæst til genopløsning af amidinen, og reaktionsblandingen tilbagesvaledes mildt i 17 timer, idet ethanolen under periodens sidste time langsomt afde-stilleredes.
Dernæst henstod reaktionsblandingen til afkøling, og koncentreret saltsyre sattes dråbevis til opløsningen i nærværelse af ethylacetat, indtil opløsningen var let sur. Den vandige fase ekstraheredes med ethylacetat, tørredes over MgSO^, og de samlede ekstrakter inddampedes til tørhed under vakuum, hvorved titelforbindelsen opnåedes som et lysebrunt fast stof. Det faste stof tritureredes med ether, filtreredes og tørredes ved 50°C under vakuum til dannelse af et gult fast stof, smeltepunkt 212-213°C.
Under anvendelse af den hydrolytiske procedure i eksempel 14 (a) fremstilledes følgende yderligere amider: (b) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 234°C (dekomp.).
(o) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin- 10-on smeltepunkt 211°C.
Eksempel 15 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,53benzodiazspin-i0-on 9,10-dihydro-4H- 1,3>dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (0,33 g) omrørtes i cyclohexen (norbornadien eller norbornylen) ved tilbagesvalingstemperaturer i nærværelse af en palladium-på-trækul katalysator (0,1 g, 5%), idet reaktionen fulgtes ved tyndtlagskromatografi-ske målinger.
Dernæst afkøledes reaktionsblandingen, opløsningsmidlet afdampedes under vakuum efterladende et mørkebrunt fast stof, der søjlekromato-graferedes under anvendelse af en "Florisil®'-kolonne og 5% methanol i chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et lysegult fast stof, smeltepunkt 230-232°C.
31 147020
Eksempel 16 (a) 9,10-dihydro-2-ethy1-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-thion 9;10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (20 g, 0,076 mol) sattes til en omrørt opløsning af phosphor-pentasulfid (17 g, 0,076 mol) i tør pyridin (400 ml). Opløsningen om-rørtes ved mild tilbagesvaling i 1,5 time, hældtes på is-vand, omrør-tes i 1 time, filtreredes, vaskedes med koldt vand og tørredes. Omkrystallisation fra EtOH/vand gav tite1forbindelsen som bronzefarvede plader, smeltepunkt 203-206°C.
(b) 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-thion Titelforbindelsen fremstilledes tilsvarende under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 16 (a) med 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno-[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-10-on som udgangsmateriale, smeltepunkt 233-236°C (Et0H-H20).
(c) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-thion smeltepunkt 221°C.
32 147020
Eksempel 17 (a) 2-ethyl-6-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1> 5 3 — benzodiazepin 9.10- dihydro-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on (0,5 g), phosphoroxychlorid (4 ml) og N,N-dimethylanilin (0,15 ml) tilbagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen inddampedes yderligere to gange med xylen. Det rå imino-chlorid opløstes i absolut dioxan (1 ml) og N-methylpiperazin (3 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 4 timer og inddampedes dernæst til tørhed i vakuum. Remanensen deltes mellem vandig ammoniak og ether, og etherfasen ekstraheredes medlN,HCl. Produktet udfældedes ved tilsætning af 0,88 ammoniak og ekstraheredes i ether, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum, smeltepunkt 175-177°C (EtOAc/hexan).
Tilsvarende fremstilledes: (b) 2-ethyl-7-fluor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 138-140°C (CCl^/hexan)
Eksempel 18 (a) 2-ethyl-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin 9.10- dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on (2,4 g, 0,01 mol) suspenderedes i N-methylpiperazin (10 ml). Titanium-tetrachlorid (1,2 ml, 0,011 mol) i tør anisol (5 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes og opvarmedes ved 120°C i 2 timer. Reaktionsblandingen hældtes på is-vand og rystedes, indtil et grålighvidt bundfald dannedes. Suspensionen ekstraheredes med methylenchlorid, indtil der ikke fjernedes yderligere gul farve. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af· titelforbindelsen som et gult fast stof. Dette faste stof tritureredes med ether, filtreredes og omkrystalliseredes fra hexan, smeltepunkt 195-197°C.
Dernæst omdannedes den frie base til maleatsaltet, smeltepunkt 186-188°C (ethanol/ether).
(b) 2-ethyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]— benzodiazepin
Titelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°C (hexan) fremstilledes 33 147020 ved anvendelse af en med den i eksempel 18 (a) analog fremgangsmåde ud fra 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno]T2,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on.
Analyse beregnet for ci8H21FN4S: C, 62,76; H, 6,14; N, 16,26; F, 5,51; S, 9,30%. Fundet: C, 62,99; H, 5,87; N, 16,06; F, 5,67; S, 9,32%.
Den frie base omdannedes til maleatsaltet, smeltepunkt 125-127°C (ethanol-ether).
Analyse beregnet for C22H25FN4°4S: C, 57,37; H, 5,47; N, 12,16; F, 4,12; S, 6,96% Fundet: C, 57,53; H, 5,54; N, 11,99; F, 4,16; S, 6,93%
De følgende benzodiazepiner fremstilledes analogt under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 18(a). Materialet, som eventuelt er angivet under overskriften, er amid-mellemproduktet, smeltepunktet gælder for titelforbindelsen, og omkrystallisationsopløsningsmidlet er eventuelt anført i parentes.
(c) 6,8-difluor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin 6,8-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 243-246°C (CCl^/hexan), maleatsalt, smeltepunkt 122-4°C (Et0H/Et20).
(d) 7-chlor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b3[1,5]-benzodiazepin 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 235-240°C, maleatsalt, smeltepunkt 119-121°C (Et0H/Et20). 1 2-ethyl-6-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin
Titelforbindelsen fremstilledes tilsvarende under anvendelse af 34 147020 9,10-dihydro-2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 177-179°C (Cl^C^/hexan).
(f) 7-fluor-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-thieno [2,3-b] [1,5]_benzo-diazepin 9.10- dihydro-7-fluor-4H-thieno f 2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 228-230°C (CH?Clp/hexan).
(g) 7-fluor-2-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin 7-fluor-2-methy1-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 160-165°C (dek.) (EtOAc/hexan).
(h) 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno £3,2-b][1,5]benzodiazepin 9.10- dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 202-206°C (CC14).
(i) 7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin 7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 206-208°C.
(j) 7-chlor-10-(4-methvl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzo-diazepin 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 225-226°C (CHClg).
(k) 7-chlor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,sjbenzo-diazepin 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 169-170°C.
(l) 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin • smeltepunkt 200-201°C.
(m) 7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzo-diazepin smeltepunkt 190,5 - 191,5°C- 35 1 4 7 0 2 0 (η) 6/7-dichlor-10- (4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b] [1 r 5} — benzodiazepin smeltepunkt 200-202°C.
(o) 6,7-difluor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinvl)-4H-thieno[2,3-b]-11> 53benzodiazepin, smeltepunkt 172°C (CCl4/hexan).
Eksempel 19 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-bi[1,5]benzodiazepin 4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on (10 g) i tør anisol (5 ml) opvarmedes med omrøring i nærværelse af titaniumtetra- chlorid (0,04 ml) og N-methylpiperazin til 120°C for at bevirke aro- matisering efterfulgt af kondensation. Reaktionsblandingen afkøledes efter 1 1/2 times forløb, rystedes med ethylacetat, som man lod løbe fra, og inddampedes til tørhed ved 70°C under reduceret tryk. Det Æ) faste stof søjlekromatograferedes ned af en "Florisir^"-kolonne under anvendelse af 5% methanol i chloroform. De opsamlede fraktioner gav efter inddampning til tørhed titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 200-201°C.
Eksempel 20 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin 10-amino-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin (215 mg) i anisol (1 ml) behandledes med N-methylpiperazin (2,5 ml) ved stuetemperatur under nitrogen. Titaniumtetrachlorid (0,12 ml) i anisol (1 ml) sattes til den omrørte blanding ved stuetemperatur. Blandingen under nitrogen opvarmedes til 110°C og omrørtes natten over.
Den resulterende blanding afkøledes, hældtes i vand, gjordes basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og rystedes med chloroform. Det organiske opløsningsmiddel ekstraheredes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til en olie under vakuum. Det ønskede produkt isoleredes via søjlekromatografi under anvendelse af en kiselsyre-kolonne med 5% methanol i chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et lysegult fast stof, smeltepunkt 200-201°C.
36 147020
Eksempel 21 (a) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3—b]~ [1.5] benzodiazepin
En suspension af 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,53-benzodiazepin-10-on (2,6 g, 0,01 mol) i en blanding af anisol (5 ml), toluen (10 ml) og ethyl-N-piperazino-carboxylat (9,6 g, 0,06 mol) behandledes med en opløsning af titaniumtetrachlorid (1,2 ml, 0,011 mol) i tør anisol (5 ml) og toluen (10 ml). Blandingen tilbagesvaledes i 3 timer og hældtes i is-vand (200 ml). Det vandige materiale ekstraheredes med methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til en gummi (5 g). Triturering med ether gav titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 149-151°C (EtOH/Et20).
Tilsvarende fremstilledes: (b) 10- (4-carboethoxy-l-piperazinyl) -2-ethyl-4H-'thieno [2,3-b] [1,5]-. benzodiazepin smeltepunkt 169°C (Cl^C^/CCl^/n-hexan) .
(c) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-7-chlor-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin smeltepunkt 155-158°C (EtOAc/hexan).
Titelforbindelsen fremstilledes tilsvarende under anvendelse af 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 155-158°C (EtOAc/hexan).
(d) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin smeltepunkt 176-178°C (EtOAc/hexan).
(e) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 166°C (CHCl^).
(f) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4-H-thieno[3,2-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 162-164°C (EtOAc). 1
10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 186-187°C
37 147020 (h) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][1,5]— benzodiazepin smeltepunkt 197-199°C.
(i) 10-(4-carbo ethoxy.-l-piperazinyl)-6,7-dichlor-4H-thieno[3,4-b] [1,5]· benzodiazepin smeltepunkt 213-214°C.
(j) 10-(4-carbo ethoxy-l-piperazinyl)-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 195-196°C.
Eksempel 22 (a) 2-ethyl-7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo-diazepin 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b]- [1,5]-benzodiazepin (1,0 g) og kaliumhydroxidtabletter (6,0 g) i 96% ethanol (50 ml) tilbagesvaledes i 16 timer. Den resulterende suspension inddampedes til tørhed og skiltes mellem vand og chloroform. Chloroform-laget vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 138-140°C (CCl^/hexan) .
Følgende benzodiazepiner fremstilledes analogt: (b) 2-ethyl-lQ-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 170-171°C (EtOAc/hexan).
(c) 7-chlor-2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin
smeltepunkt 167-169°C
(d) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 203-206°C (EtOAc).
(e) 7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 165-167°C (CCl^) 1 10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 233-235°C.
38 1 4 7 0 2 0 (g) 7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 192-193°C.
(h) 6,7-dichlor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,53benzodiazepin smeltepunkt 213-214°C.
(i) 7-chlor-10-(1-piperazlnyl)-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepln smeltepunkt 178-179°C.
Eksempel 23 (a) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]- _[1,5]benzodiazepin___ 2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,0 g) benzylbromid (0,40 g) og triethylamin (0,73 g) i 90% ethanol (25 ml) tilbagesvaledes i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed og skiltes mellem vand og methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smp. 79-80°C ved omkrystallisation fra CH^C^/hexan.
Følgende forbindelser fremstilledes analogt: · (b) 10-(4 -benzyl-1 -piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 198-200°C (EtOAc).
(c) 7-fluor-10-(4 -benzyl-1 -piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 180-182°C (CHCl^)- (d) 10-(4-benzy1-1-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 221-222,5°C.
(e) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b]- [1,5]-benzodiazepin
Smeltepunkt (di HCl-salt) 265-270°C (Et0H/Et20).
39 147020
Eksempel 24 (a) 2-ethyl-7-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin 2-ethyl-7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepin (1,65 g, 0,005 mol) og ethylenbromhydrin (1,25 g, 0,01 mol) i 90% ethanol (150 ml) og triethylamin (2,02 g, 0,02 mol) tilbagesvaledes under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, deltes mellem vand og methylenchlorid, methylenchlorid-ekstrakten vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed, hvilket gav titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 173-175°C (CH2Cl2/hexan).
Tilsvarende fremstilledes: (b) 7-fluor*10-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][1,5] -benzodiazepin smeltepunkt 205-210°C (CHCl^).
(c) 2-ethyl-7-fluor-10-[4-(3-hydroxypropy1)-1-piperazinyl]-4H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 145-148°C (Cl^C^/hexan) .
(d) 2-ethyl-10-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][1,5]· benzodiazepin smeltepunkt 175-176°c (EtOAc/hexan).
(e) 10-[4- (3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 172-173°C (EtOAc/hexan).
(f) 7-fluor-10-[4'-(3-hydroxypropyl)-11-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b]- [1,5]benzodiazepin smeltepunkt 138-140°C (CHCl^)· 1 10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]— benzodiazepin smeltepunkt 184°C.
Claims (2)
1. Thieno[l,5]benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af thieno[l,5]benzodiazepinfor-bindelser med den almene formel: R6 O e\ I R2 H eller syreadditionssalte deraf, hvori R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, C^_4 alkyl eller C.^ alkylthio, R6 betegner hydrogen, C1->4 alkyl, C.^ carb-alkoxy eller -(CH2)nOH, hvori n betegner 2 eller 3, eller benzyl, og hvori gruppen 3 betegner en til diazepinkernen kondenseret thiophenring, R betegner C^_4 alkyl, og p er 0, 1 eller
2, KENDETEGNET ved, at de har den almene formel (V) r2/ H
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK375479A DK147020C (da) | 1974-11-26 | 1979-09-07 | Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB51240/74A GB1533235A (en) | 1974-11-26 | 1974-11-26 | Benzodiazepine derivatives |
| GB5124074 | 1974-11-26 | ||
| DK524175 | 1975-11-20 | ||
| DK524175A DK146887C (da) | 1974-11-26 | 1975-11-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno(1,5)benzodiazepinderivater |
| DK375479 | 1979-09-07 | ||
| DK375479A DK147020C (da) | 1974-11-26 | 1979-09-07 | Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK375479A DK375479A (da) | 1979-09-07 |
| DK147020B true DK147020B (da) | 1984-03-19 |
| DK147020C DK147020C (da) | 1984-08-27 |
Family
ID=27221868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK375479A DK147020C (da) | 1974-11-26 | 1979-09-07 | Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK147020C (da) |
-
1979
- 1979-09-07 DK DK375479A patent/DK147020C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK147020C (da) | 1984-08-27 |
| DK375479A (da) | 1979-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4115574A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3558606A (en) | Tetrahydrobenzothienodiazepinone compounds | |
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| DK146887B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno(1,5)benzodiazepinderivater | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| TWI402272B (zh) | 作為血清素５-ＨＴ2ｃ受體配位體之噻吩基及吡咯基氮呯及其用途 | |
| IL97912A (en) | 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| US3845065A (en) | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines | |
| US4172831A (en) | Thieno-benzodiazepines | |
| CA2565683C (en) | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators | |
| EP0183994B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| Press et al. | 10-(Alkylamino)-4H-thieno [3, 4-b][1, 5] benzodiazepines. A novel class of potential neuroleptic agents | |
| US3642778A (en) | Benzimidazo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6(5h)-ones | |
| DK147020B (da) | Thieno(1,5)benzodiazepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter | |
| DE1695730A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DK150850B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser | |
| PT100767A (pt) | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| KR800001267B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4157444A (en) | 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines | |
| US3334086A (en) | Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones | |
| US3433794A (en) | Certain 7 - (2 - aminophenyl) - 4,5 - dihydro thieno(2,3-c)pyridines and derivatives thereof | |
| US3334090A (en) | Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |