DK147597B

DK147597B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrederivater

Info

Publication number: DK147597B
Application number: DK583670A
Authority: DK
Inventors: Kazuo Kariyone; Hirokichi Harada; Masaru Kurita; Hisatoyo Yazawa
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1969-11-17
Filing date: 1970-11-17
Publication date: 1984-10-15
Also published as: DE2055796A1; BE758587A; NL171708B; NL171708C; ES385581A1; DE2055796C2; NL7016844A; GB1336155A; AT309676B; SE374923B; DK147597C; CH569026A5; FR2069363A5

Description

147597

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrederivater med den almene formel I

R-X-CH2-C0NH i i o^~Y^ ch2-Bi

000H

hvor R1 betegner azido, thiadiazolylthio eller oxadiazolylthio, hvor thiadiazol- og oxadiazolkernerne eventuelt er substitueret med C.j_g-5 alkyl eller C^_g-alkylthio, eller tetrazolylthio, hvor tetrazolkernerne eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, X betegner et svovl- eller oxygenatom eller en enkeltbinding, og R2 betegner halogen eller sydnyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thienyl, phenyl eller thiadiazolyl, hvilke grupper eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl eller C^_g-10 alkylthio, idet dog sydnyl og tetrazolyl kun er eventuelt substitueret med C.j_g-alkyl, når X betegner svovl eller oxygen, med det forbehold, at når R2 er halogen, angiver X en enkeltbinding, eller salte deraf, hvorved man omsætter en forbindelse med den almene formel II

^rYs> H00C-CH- (OH«) »-C0NH ^ A χχ | 1 KH2 0 2

C00H

hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, med chlortrimethylsilan i 15 nærværelse af en base eller omsætter et salt af forbindelsen med den almene formel II med chlortrimethylsilan, omsætter den resulterende 2 147597

forbindelse med et halogeneringsmiddel og omsætter den herved vund-ne forbindelse med en lavere alkanol, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den herved vundne forbindelse med den almene formel V

. S.

(CH3)3Si-OOC-CH-(CH2)5-C=N—|-f > γ

Le5 Lrψ H

0 COOSi(CH3)3

5 hvor Rl har den ovenfor anførte betydning, R3 betegner hydrogen eller (CHgigSi-, og R* betegner lavere alkyl, derefter omsættes med en forbindelse med den almene formel VI

r2-x-ch2-cooh VI

hvor R* og X har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af et 10 kondenseringsmiddel, eller forbindelsen V omsættes med et reaktivt carboxylgruppederivat af forbindelsen med den almene formel VI i nærværelse af en organisk base, hvorefter den herved opnåede forbindelse hydrolyseres.

Ved "C^_g-alkyl" skal her forstås en lige eller forgrenet carbonhy-15 dridgruppe, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller pentyl.

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II fx 7-(5-aminoadipinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, kan fremstilles som beskrevet i hollandsk 20 patentansøgning nr. 6.805.179 eller i analogi dermed.

Forbindelser med den almene formel I kendes, fx fra hollandsk patentansøgning nr. 6.805.179, i henhold til hvilken fx 7-(1H-tetrazol- 3 147597 1-yl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ceph-em-4-carboxylsyre fremstilles ved hydrolyse af 7-(5-aminoadipinami-do) -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-carboxyl-syre (som svarer til en udgangsforbindelse med den almene formel II 5 ved den her omhandlede fremgangsmåde) og efterfølgende omsætning af den resulterende 7-amino-3-(5-methyM ,3,4-th iadiazol-2-y 1)-th io-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med 1H-tetrazol-1 -eddikesyre. Ved denne kendte metode er man nødt til at isolere 7-amino-3-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyIsyre som mellem-10 produkt, da den efterfølgende reaktion ellers ikke kan udføres, og dette forårsager denne kendte reaktionsfølges komplexicitet og fører til det lavere udbytte af den ønskede forbindelse.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fås direkte den ønskede forbindelse med den almene formel I i et højere udbytte 15 uden isolering af mellemprodukterne, dvs. forbindelserne med formlerne Ilf, IV, V og VII (jf. s. 6-7).

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omsættes først en forbindelse med den almene formel II med chlortrimethylsilan i nærværelse af en base, eller et salt af forbindelsen med den almene 20 formel II omsættes med chlortrimethylsilan.

I de anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan R1 være azido, thiadiazolylthio (fx 1,3,4-thiadiazolylthio, 1,2,5-thiadia-zolylthio eller 1,3,5-thiadiazolylthio), oxadiazolylthio (fx 1,3,4-oxadi-azolyithio, 1,2,5-oxadiazolylthio eller 1,3,5-oxadiazolylthio) eller 25 tetrazolylthio (fx 1H-tetrazolylthio eller 2H-tetrazolylthio).

Som eksempler på salte af forbindelsen med den almene formel II kan nævnes alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsaltene, jordalkali-metalsalte, fx calcium- eller magnesiumsaltene, eller de organiske tert.amin-salte, fx triethylamin, trimethylamin, N-methylpiperazin- el-30 ler pyridinsaltene.

Eksempler på baser, der kan anvendes ved omsætning af forbindelsen med den almene formel II med chlortrimethylsilan, er sådanne baser, 4 147597 som kan danne et salt med forbindelsen med den almene formel II, nærmere bestemt sådanne baser som hydroxider, carbonater, bicarbo-nater, alkoxider eller hydrider af alkalimetaller, fx af kalium eller natrium, alkoxider, carbonater, bicarbonater og hydrider af jordalka-5 limetaller, fx af calcium eller magnesium, eller organiske tertiære aminer, fx trimethylamin, triethylamin, N-methylpiperazin eller pyri-din.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom chloro-form, dichlormethan eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, 10 som er inert under reaktionsbetingelserne. Reaktionen udføres for trinsvis i området fra stuetemperatur op til 40°C, men reaktionstemperaturen er i øvrigt ikke kritisk. Chlortrimethylsilan anvendes fortrinsvis i en mængde på over 3 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II. Det foretrækkes at anvende forbindelsen med den 15 almene formel II i vandfri form eller at anvende chlortrimethylsilan i en tilstrækkelig mængde til at eliminere det vand, som indeholdes i forbindelsen med den almene formel II.

Den på denne måde fremstillede forbindelse (III) isoleres ikke, men underkastes behandling med et halogeneringsmiddel. Eksempler på 20 egnede halogeneringsmidler er phosphortrichlorid, phosphorpentachlo-rid, phosphortribromid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid, phosgen eller thionylchlorid. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling.

Den på denne måde fremstillede forbindelse (IV) isoleres ikke, men 25 omsættes med en lavere alkanol. Eksempler på sådanne lavere alkano-ler er methanol, ethanol, propanol, butanol og pentanol. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men reaktionen udføres sædvanligvis i et område fra stuetemperatur og ned til afkølingstemperatur.

Den på denne måde fremstillede forbindelse (V) isoleres ikke, men 30 omsættes med en forbindelse med den almene formel VI i nærværelse af et kondenseringsmiddel, eller omsættes med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen VI i nærværelse af en organisk base. Forbindelsen med en carboxylgruppe er en forbindelse med formlen VI, 5 147597 hvor R2X- kan være halogen, fx chlor eller brom, sydnylthio, fx sydnon-4-ylthio, sydnyloxy, fx sydnon-4-yloxy, sydnyl, tetrazolyl, fx 1H-tetrazolyl eller 2H-tetrazolyl, tetrazolylthio, fx 1H-tetrazolylthio eller 2H-tetrazolylthio, tetrazolyloxy, fx 1 H-tetrazolyloxy eller 2H-te-5 trazolyloxy, oxadiazolyl, fx 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl eller 1.3.5- oxadiazolyl, oxadiazolylthio, fx 1,3,4-oxadiazolylthio, 1,2,5-oxa-diazolylthio eller 1,3,5-oxadiazolylthio, oxadiazolyloxy, fx 1,3,4-oxa-diazolyloxy, 1,2,5-oxadiazolyloxy eller 1,3,5-oxadiazolyloxy, thienyl, thienylthio, thienyloxy, phenyl, phenylthio, phenyloxy, thiadiazolyl, 10 fx 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl eller 1,3,5-thiadiazolyl, thia-diazolylthio, fx 1,2,5-thiadiazolylthio, 1,3,4-thiadiazolylthio eller 1.3.5- thiadiazolylthio, og thiadiazolyloxy, fx 1,2,5-thiadiazolyloxy, 1,3,4-thiadiazolyloxy eller 1,3,5-thiadiazolyloxy.

Eksempler på de ovennævnte reaktive carboxylgruppederivater af for-15 bindeiserne med den almene formel VI er syreanhydrider, fx blandede anhydrider med lavere alkylcarbonater eller aliphatiske carboxylsyrer, syrechlorider eller aktive estere, fx cyanmethylestere, pentachlorphe-nylestere, methoxymethylestere, vinylestere, 1-methoxyvinylestere, 1-ethoxyvinylestere, propargy I estere, p-chlorphenylestere og trichlor-20 phenylestere.

Eksempler på organiske baser, der kan anvendes ved denne omsætning er triethylamin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin og pyridin. Eksempler på kondenseringsmidler, der kan anvendes ved omsætningen, er alkylsubstituerede pyridiner, N,N-di-cyclohexylcarbodiimid eller 25 Ν,Ν-diisopropylcarbodiimid. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og opvarmningstemperatur.

Det er muligt at anvende reaktionsblandingen fra det foregående trin som udgangsmateriale. Det foretrækkes som udgangsmateriale ved denne omsætning at anvende en reaktionsblanding, hvorfra overskud 30 af halogeneringsmiddel og lavere alkanol er afdestilleret under formindsket tryk. Såfremt der anvendes en reaktionsblanding, hvorfra overskud af halogeneringsmiddel ikke er fjernet, foretrækkes det før reaktionen at opvarme denne reaktionsblanding til fjernelse af overskud af halogeneringsmiddel og overskud af lavere alkanol eller alter- 6 147597 nativt at tilsætte en overskydende mængde dimethylformamid til reaktionsblandingen til eliminering af overskuddet af halogeneringsmiddel.

Den på denne måde fremstillede forbindelse (VII) isoleres ikke, men underkastes hydrolyse. Hydrolyseringsreaktionen udføres sædvanligvis 5 ved, at reaktionsblandingen fra det foregående trin hældes ud i vand, fortrinsvis i nærværelse af en syre såsom fortyndet saltsyre eller eddikesyre, eller en base, fx et alkalimetalbicarbonat eller en trialkylamin. Den resulterende forbindelse, 7-aminocephalosporansyre-derivatet med den almene formel I, kan isoleres og renses på konven-10 tionel måde.

De her omhandlede reaktioner udføres fortrinsvis under vandfrie betingelser med undtagelse af den til sidst foretagne hydrolysereaktion.

Det formodes, at mellemprodukterne III, IV, V og VII, der fremkommer ved de omhandlede reaktioner, kan vises ved følgende formler, 15 hvor X, R1, R2 har de ovenfor anførte betydninger, R3 betegner hydrogen eller (CHgJgSi-, Y betegner halogen, Z" betegner en anion, og R* betegner lavere alkyl:

(CH3)3Si-00C-CH-(CH2)5-00NH—-ζ S N

HH-R3 J Jv 111 0 ^ 7 CH.-R1 COOSi(CH3)5

(CH,),Si-00C-CH-(CH9),-C=N—j-S S N

1 , 3 I Dr JL IV

1 cr^ OHj-R1 COOSi(CH3)3 (CH3)3Si-00C-CH-(CH2)3-C=N—|-<Snj I , I i NH-R3 0-R4)/ ^GHg-R1 0 COOSi(CH3)3 7 147597 ra-R5 (OH,),Si-OOC-CH-(CHg),-C-O-R4 \

2 vv + S

R -X-CH2-C0H--{ N VII

XCH2-R1 7Γ COOSi(CH3)3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler: EKSEMPEL 1 2,5 g 7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-5 methyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderes i 50 ml dichlormethan.

Der tilsættes 0,6 ml triethylamin, 3 ml chlortrimethylsilan og 4,3 ml Ν,Ν-dimethyIanilin. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 2,1 g phosphorpentachlorid ved -60°C. Blandingen omrøres i 2 1/2 time ved en temperatur mellem -40 og -50°C.

10 Der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 18 ml n-butanol, og blandingen omræres i 1 time ved en temperatur mellem -40 og -50°C. Di-chlormethanet afdestilleres under formindsket tryk ved stuetemperatur, og remanensen koncentreres under formindsket tryk (2 mm Hg) ved 40°C. Remanensen suspenderes i 20 ml dichlormethan, og der 15 tilsættes under afkøling 5,1 ml triethylamin. Blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der under afkøling tilsættes det blandede syreanhydrid, der dannes ved anvendelse af 1,9 g IH-tetra- 8 147597 zol-1-eddikesyre, 2,1 ml triethylamin, 1,7 g trimethylacetylchlorid og 40 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres i 15 timer ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen hældes ud i vand, og den vandige opløsning 5 ekstraheres med ethylacetat, hvorpå ethylacetatfasen ekstraheres med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Til ekstrakten sættes ethylacetat, og blandingen syrnes ved tilsætning af saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres under formindsket tryk. Rema-10 nensen opløses i ethylacetat, og til opløsningen sættes ether. Bundfaldet samles ved filtrering, hvorved der fås 0,23 g gullige krystaller af 7- (1 H-tetrazol-1 -yl) -acetamido-3- (5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl) - thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 130-140°C (sønderdeling). UV-Spektrum (phosphatpuffer ved pH-værdi 6,4): X 272 ΓΠ9Χ 15 nm, ε| 0 = 230. lem EKSEMPEL 2 2,5 g 7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderes i dichlormethan. Der tilsættes 0,6 ml triethylamin, 4 ml chlortrimethylsiian og 4,3 ml N,N-di-20 methylanilin. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 2,1 g phosphorpentachlorid ved -60°C. Blandingen omrøres i 2 1/2 time ved en temperatur meilem -40 og -50°C. Der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 18 ml n-butanol, og blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur mellem -40°C og -50°C. Dichlormethanet 25 afdestilleres under formindsket tryk ved stuetemperatur, og remanensen koncentreres under formindsket tryk (2 mm Hg) ved 40°C. Remanensen suspenderes i 20 ml dichlormethan, og der tilsættes 5,1 ml triethylamin under afkøling. Blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der under afkøling tilsættes det blandede sy-30 reanhydrid, der fås under anvendelse af 1,9 g phenyleddikesyre, 2,1 ml triethylamin, 1,7 g trimethylacetylchlorid og 40 ml tetrahydrofuran.

Blandingen omrøres i 15 timer, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen hældes ud i vand, og den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, idet ekstrakten på sin side U7597 g ekstraheres med mættet vandig opløsning af kaliumbicarbonat, og der sættes vand til ekstrakten. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af koncentreret saltsyre, hvorpå ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres under 5 formindsket tryk, hvorved der fås 1,35 g af en remanens. Denne remanens opløses i ethylacetat, og der tilsættes ether til ethylacetatfasen. Bundfaldet samles ved filtrering, hvorved der fås 0,47 g bleg gulligrøde krystaller af 7-phenyiacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 160-165°C 10 (sønderdeling). UV-Spektrum (95% ethanol): Xmgx = 274 nm, = 245.

EKSEMPEL 3 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat sættes til 50 ml dichlormethan.

15 Der tilsættes 0,6 ml triethylamin, 10 ml chlortrimethylsilan og 4,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin, og blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling. 2,1 g phosphorpentachlorid sættes til blandingen, som afkøles med en blanding af tøris og acetone, og derefter tilsættes 0,3 g Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml absolut n-propanol ved samme temperatur.

20 Blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur og derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Til blandingen sættes 5,5 ml triethylamin, og der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. En opløsning, der er fremstillet ved at opløse den på denne måde vundne remanens i 50 25 ml dichlormethan og tilsætning af 4 ml triethylamin, sættes til en opløsning, der er fremstillet ved at omrøre en opløsning af 3,2 g 1H-te-trazol-1-eddikesyre, 3,5 g (chlormethylen)-dimethylenammoniumchlorid og 4 ml dimethylformamid i 20 ml dichlormethan i 1 time ved stuetemperatur og tilsætte 4,5 g triethylamin dertil under afkøling med en 30 blanding af tøris og acetone under efterfølgende omrøring af blandingen i 30 minutter ved samme temperatur. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer, idet temperaturen lidt efter lidt får lov at stige til -20°C, og derefter afdestilleres opløsningsmidlet. Remanensen hældes ud i vand, og den vandige opløsning indstilles til pH-værdi 1,5 og 147597 ίο ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og ek-straheres 3 gange med vand mættet med kaliumbicarbonatopløsning.

Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat og indstilles på neutral reaktion ved tilsætning af koncentreret saltsyre i nærværelse af 5 ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes to gange med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorpå den olieagtige remanens vaskes med ether og opløses i ethylacetat. Til opløsningen sættes ether under afkøling, og bundfaldet vaskes med ether og tørres, hvorved der fås 0,933 g bleggullige krystaller af 10 7-(1H-tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 129-138°C.

EKSEMPEL 4 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiometyl-3-cephem-4-carboxyIat suspenderes i 50 ml dichlormeth-15 an, og til blandingen sættes 0,6 ml triethylamin, 7 ml chlortrimethyl-silan og 4,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, hvorpå der tilsættes phosphorpentachlorid under afkøling ved -50°C med en blanding af acetone og tøris. Blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur, hvorpå der tilsættes en 20 opløsning af 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin i 16 ml methanol. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Til blandingen sættes under afkøling 5 ml triethylamin, og der omrøres i 15 minutter, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Til remanensen sættes 40 ml dichlormethan. Denne opløsning 25 sættes til en opløsning, der er fremstillet ved at omrøre en opløsning af 3 g dicyclohexylcarbodiimid og 3,84 g 1H-tetrazol-1-eddikesyre i 30 ml tetrahydrof uran under afkøling i 1 time. Den resulterende opløsning omrøres i 1 time ved 0-5°C og derefter i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og til 30 remanensen sættes vand, hvorpå den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og ekstraheres med vand, der er mættet med kaliumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres 11 147597 og koncentreres ved destillation. Den olieagtige remanens behandles med ether, hvorved der fås 1,124 g krystaller af 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre.

5 EKSEMPEL 5 0,6 ml triethylamin, 6 ml chlortrimethylsilan og 4,3 ml N,N-dimethyl-anilin sættes til en opløsning af 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinami-do) -3-(5-methyM,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxy-lat i 50 ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time'under tilbage-10 svaling, og der tilsættes under kraftig omrøring ved -50°C 2,1 g phosphorpentachlorid. Den resulterende blanding omrøres yderligere i 2 timer ved samme temperatur, hvorpå der under afkøling ved -20°C tilsættes en blanding af 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methanol.

Opløsningen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -40 og 15 -50°C og derefter i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå opløs ningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen suspenderes i 50 ml dichlormethan, og der tilsættes 6 ml triethylamin under afkøling ved en temperatur mellem -10 og -15°C. Blandingen omrøres i 10 minutter, og der tilsættes 4 g thiophen-2-acetylchlorid. Blandingen 20 omrøres i 2 timer ved den samme temperatur, og opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen hældes ud i vand, og den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og ekstraheres med vand, der er mættet med kali-umbicarbonat. Den vandige opløsning syrnes ved tilsætning af salt-25 syre under afkøling, vaskes med vand, der er mættet med natrium-chlorid, og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen behandles med ether, hvorved der fås 1,33 g krystaller af 7-(2-thienyl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomethy!-3-cephem-4-carboxylsyre. IR-Spektrum (nujol): 3300, 30 1780, 1720, 1655 og 1530 cm'1.

12 147597 EKSEMPEL 6 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyIat suspenderes i 30 ml dichlor-methan, og der tilsættes 0,4 ml triethylamin, 30 ml N,N-dimethylanilin 5 og 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, og 2,2 g phosphorpentachlorid tilsættes under afkøling ved -50°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 10 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes 30 ml dichlormethan. Den resulterende blanding sættes på én gang til en opløsning, der er fremstillet ved at omsætte 2,0 g 1H-tetrazol-1-eddikesyre med 1,9 g pivaloylchlorid i en opløsning af 2,2 ml triethylamin og 50 ml tetra-15 hydrofuran, under afkøling ved en temperatur mellem -5 og 0°C. Umiddelbart derefter tilsættes 5,5 ml triethylamin til blandingen ved samme temperatur, og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur, hvorpå den henstår natten over. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige 20 opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, hvorpå den ekstraheres med vand, som er mættet med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre til pH-værdi 2,0 og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natrium-25 chlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieag-tige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 1,19 g af et gulligt pulver af 7-(1 H-tetrazol-1 -yl) -acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 95-100°C.

EKSEMPEL 7 30 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoI-2- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml dichlormethan, og til suspensionen sættes 0,4 ml triethylamin, 30 ml N,N-dimeth-ylanilin og 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time 13 147597 under tilbagesvaling, hvorpå der under afkøling ved en temperatur mellem -50 og -40°C tilsættes 2,2 g phosphorpentachlorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methanol. Blandingen omrøres derefter i 5 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2,5 ml triethylamin koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk, og til remanensen sættes 30 ml dichlormethan. Den resulterende blanding sættes på én gang til en opløsning, der er fremstillet ved at behandle 2,75 g 10 1,3,4-thiadiazol-2-thioeddikesyre med 1,9 g pivaloylchlorid i en blan ding af 2,2 ml triethylamin og 50 ml tetrahyd rof uran i 1 time under afkøling ved en temperatur mellem -5 og 0°C og defter tilsætte 3,0 ml triethylamin. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur og henstår derefter natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres 15 under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand. Ethylacetatfasen ekstraheres med vand, der er mættet med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre under afkøling og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med 20 vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 0,549 g af et gulligt pulver af 7-(1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thioacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 90-95°C.

25 EKSEMPEL 8 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml dichlormethan, og til suspensionen sættes 0,4 ml triethylamin, 3,0 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under 30 tilbagesvaling, hvorpå der under afkøling ved en temperatur mellem -50 og -40°C tilsættes 2,2 g phosphorpentachlorid. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved samme temperatur, hvorpå der tilsættes 3,0 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 minutter 14 147597 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes 30 ml dichlormethan og 5,5 mi triethylamin. Den resulterende blanding sættes til en opløsning af 2,5 g 2-thienylacetylchlorid i 50 ml tetrahyd rof uran ved en temperatur 5 mellem -5 og 0°C, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og henstår derefter natten over. Opløsningsmidlet afdestil-leres under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand, hvorpå den ekstraheres med vand, der er mættet 10 med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 0,249 g pulverformet 7-(2-thienyl)-acetamido-3-n-methyl-1H-15 tetrazoI-5-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 87-91°C.

EKSEMPEL 9 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methy!thio-1,3,4-thiadia-zol-2-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml di-20 chlormethan, og til suspensionen sættes 0,3 ml triethylamin, 2,2 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 3,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, og 1,0 g phosphorpentachlorid tilsættes under afkøling ved en temperatur mellem -40 og -50°C. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der 25 tilsættes 0,15 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 7,5 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen koncentreres ved formindsket tryk, og til remanensen sættes 30 ml dichlormethan og 2,3 ml triethylamin. Den resulterende blanding sættes til en opløsning, der 30 er fremstillet ved at behandle en opløsning af 1,76 g sydnon-3-eddi-kesyre i 50 ml tetrahydrofuran med en opløsning af 2,5 g dicyclohe-xylcarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran i 10 minutter under afkøling ved en temperatur mellem -5°C og 0°C. Den resulterende reaktionsblanding omrøres i 1 time ved samme temperatur og henstår derefter 15 147597 natten over. Opløsningsmidlet sidestilleres under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand og ekstraheres med vand, der er mættet med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved 5 tilsætning af saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, som er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 0,234 g pulverformet 7-(sydnon-3-yl)-acetamido-3-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-10 4-carboxylsyre, smeltepunkt 163-168°C.

EKSEMPEL 10 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml dichlormeth-an, og til suspensionen sættes 0,4 ml triethylamin, 3,0 ml N,N-dime-15 thylanilin og 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, hvorpå der under afkøling ved en temperatur mellem -40 og -50°C tilsættes 2,2 g phosphorpentachlorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylanilin og 15 ml methanol. Den resulterende blanding om-20 røres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes 15 ml dichlormethan, 50 ml tetra-hydrofuran og 5,5 ml triethylamin. Den resulterende opløsning sættes til en suspension af 2,4 g 2-bromacetylchlorid i 15 ml dichlormethan 25 under afkøling ved en temperatur mellem -5 og 0°C, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved samme temperatur og henstår derpå natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand og ekstraheres der-30 efter med vand, der er mættet med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre under afkøling og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 0,525 g pul- 16 147597 verformet 7-(2-bromacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 135-143°C.

EKSEMPEL 11 2,55 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-5 yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml dichlorme-than, og til suspensionen sættes 0,4 ml triethylamin, 3,0 ml N,N-di-methylanilin og 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, hvorefter der tilsættes 2,2 g phosphorpenta-chlorid under afkøling ved en temperatur mellem -40 og -50°C. Blan-10 dingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml Ν,Ν-dimethylaniIin og 15 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Den resulterende blanding koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes 50 ml dichlormethan og 3,0 15 ml triethylamin. Den resulterende opløsning afkøles til en temperatur mellem -10 og -15°C og sættes dråbevis til 4,0 g phenylacetylchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur og henstår derpå natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløsning 20 ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand og ekstraheres videre med vand, der er mættet med natriumbicarbonat.

Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre under afkøling og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under 25 formindsket tryk. Den olieagtige remanens vaskes med ether, hvorved der fås 0,284 g pulverformet 7-phenylacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol“2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 105-113°C.

EKSEMPEL 12 30 2,0 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-car- boxylat suspenderes i 30 ml dichlormethan, og til suspensionen sættes 17 147597 0,4 ml triethylamin, 3,0 ml N,N-dimethylanilin og 4,0 ml chlortrime-thylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under tilbagesvaling, hvorpå der under afkøling ved en temperatur mellem -40 og -50°C tilsættes 2,2 g phosphorpentachlorid. Den resulterende blanding omrøres i 2 5 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml N,N-dimethylanilin og 15 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellem -50 og -40°C og derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes 50 ml dichlormethan og 3,0 ml triethylamin. Den 10 resulterende opløsning afkøles til en temperatur mellem -5 og 0°C og sættes dråbevis til 1,5 g 3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-acetytchlorid, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur og derpå henstår natten over. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand. Den vandige opløs-15 ning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes med vand og ekstraheres yderligere med vand, der er mættet med natri-umbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre under afkøling, hvorefter der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og kon-20 centreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i dichlormethan, og der tilsættes en ringe mængde ether. Blandingen henstår under afkøling. Bundfaldet isoleres ved filtrering og vaskes med ether, hvorved der fås 0,434 g krystaller af 7-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-acetamido-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 25 smeltepunkt 115-120°C.

EKSEMPEL 13 2,5 g natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carboxylat suspenderes i 30 ml dichlormethan, og til suspensionen sættes 0,4 ml triethylamin, 3,0 ml N, N-dimethylanilin og 30 4,0 ml chlortrimethylsilan. Blandingen omrøres i 1 time under til bagesvaling, hvorpå der under afkøling ved -50°C tilsættes 2,2 g phosphorpentachlorid. Den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved samme temperatur, og der tilsættes 0,3 ml N,N-dimethylanilin og ' 15 ml methanol. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur 18 147597 mellem -50 og -40°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå koncentreres blandingen under formindsket tryk, og til remanensen sættes 30 ml dichlormethan. Den resulterende opløsning sættes på én gang til en opløsning, der er fremstillet ved at behandle 2,7 g 5-me-5 thyl-1,3,4-thiadiazoi-2-oxyeddikesyre med 1,9 g pivaloylchlorid i en blanding af 2,2 ml triethylamin og 50 ml tetrahyd rof uran under afkøling ved en temperatur mellem -5 og 0°C. Umiddelbart derefter tilsættes 3,0 ml triethylamin, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur og henstår derefter natten over. Opløsningsmidlet 10 afdestilleres under formindsket tryk, og til remanensen sættes vand.

Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetat-fasen vaskes med vand og ekstraheres med vand, der er mættet med natriumbicarbonat. Ekstrakten syrnes ved tilsætning af saltsyre under afkøling og ekstraheres med ethylacetat. Ethy I acetatfa s en vaskes med 15 vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens tørres i ether, og der tilsættes yderligere ether, indtil opløsningen bliver hvid, hvorpå opløsningen afkøles. Det dannede bundfald isoleres ved filtrering, hvorved der fås 5,84 g krystaller af 7-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-20 yl)-oxyacetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre, smeltepunkt 105-110°C.

Claims

147597

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrederivater med den almene formel I R2-X-CH2-C0NH—|—f s ^ i f Ny^CH2-Rl COOH hvor R1 betegner azido, thiadiazolylthio eller oxadiazolylthio, hvor 5 thiadiazol- og oxadiazolkernerne eventuelt er substitueret med C.|_g-alkyl eller C^ g-alkylthio, eller tetrazolylthio, hvor tetrazolkernerne eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, X betegner et svovl- eller oxygenatom eller en enkeltbinding, og R2 betegner halogen eller sydnyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thienyl, phenyl eller thiadiazolyl, 10 hvilke grupper eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl eller C^_g-alkylthio, idet dog sydnyl og tetrazolyl kun er eventuelt substitueret med C^_g-alkyl, når X betegner svovl eller oxygen, med det forbehold, at når R2 er halogen, angiver X en enkeltbinding, eller salte deraf, hvorved man omsætter en forbindelse med den almene formel II hooc-ch-(ch2)3-conh--τ' SS I L_N J 11 ^ 1 2. gh2-r COOH