DK147623B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af azapurinderivater eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af azapurinderivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147623B DK147623B DK088777AA DK88777A DK147623B DK 147623 B DK147623 B DK 147623B DK 088777A A DK088777A A DK 088777AA DK 88777 A DK88777 A DK 88777A DK 147623 B DK147623 B DK 147623B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- salts
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- -1 halomethyl ether Chemical compound 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNQDBKBFYQVYLX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl benzoate Chemical compound ClCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 HNQDBKBFYQVYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- VRICCLORWMIRDI-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl benzoate Chemical compound CC(=O)OCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VRICCLORWMIRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSWRBVSEWBWTDR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl benzoate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 LSWRBVSEWBWTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical class Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
147623
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte azapurinderivater med den almene formel I (se krav 1), 1 . 2 hvori R betegner en ammo- eller hydroxygruppe, R betegner et hydrogenatom 3 3 eller -CR , hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonato-0 mer eller en phenyl- eller naphthylgruppe, eller salte deraf, hvilke har vist sig at have antiviral virkning over for forskellige klasser af DNA-vira ved forsøg in vitro. Navnlig er sådanne forbindelser aktive over for vaccinia.
Forbindelser med en beslægtet opbygning er beskrevet f.eks. i J. Org. Chem. 4433-4436 (1961) og J. Hed. Chem. Vol. 14, nr. 4 ,367-369 (1971), men i nævnte litteratur nævnes intet om, at forbindelser af denne art skulle have antiviral virkning.
147623 2
Den antivirale virkning af forbindelserne med formlen I er påvist ved plaque-hæmningsprøven, der udføres i VERO-celler. Sammenhasagende monolag af celler inficeres med tilstrækkelig virus til at bevirke fremkomst af en sammenflydende spredning af plaque. Efter tilføjelse af et fast overlag anbringes en skive filtrerpapir imprægneret med en opløsning af prøveforbindelsen (normalt 20 mg pr. skive) centralt på overlaget. Kulturerne inkuberes ved 37°C i 96-120 timer i en atmosfære med 5% carbondioxid. Herefter fikseres cellerne med 10% formalin og farves med 0,05% methylviolet. Resultatet vurderes efter følgende skala: ++ Zone med diameter mere end 25 mm.
+ Zone med diameter på 5-25 mm ί Zone med diameter på 0-5 mm - Negativ-
Ved denne prøve er opnået følgende resultater: _Forbindelse_Virus_Resultat_ 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-8-azaguanin vaccinia + 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-8-azaguanin herpes vaccinia + - _____
I forbindelserne I betegner R fortrinsvis en hydroxygruppe, og R
et hydrogenatom eller en benzoylgruppe.
Salte, der er særligt hensigtsmæssige til terapeutiske formål, er de, der er farmaceutisk acceptable. Disse omfatter salte af organiske syrer, såsom mælkesyre, eddikesyre, æblesyre eller p-toluensulfonsyre, eller mineralsyrer, f.eks. saltsyre eller svovlsyre . Andre salte kan tilvejebringes som mellemprodukter for omdannelse til andre, der er farmaceutisk acceptable eller mere fordelagtige.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) kan den ene af eller både R* og 2-aminogruppen som anført i krav 1 være reversibelt blokeret med en blokerende gruppe, der er en trialkylsilylgruppe, en aktiveret acylgruppe eller en benzyloxycarbonylgruppe, men sidstnævnte to typer af grupper kan kun anvendes som blokerende midler til blokering af aminogrupper. Når R^ er amino, og både R^ og 2-aminogruppen er blokeret med en trialkylsilylgruppe, vil en sådan forbindelse være produktet fra kondensationen af en trialkylsilyleret azapurin og en halogenmethylether eller acyloxymethoxyether. Sådanne blokerende grupper er meget labile og kan fjernes ved solvolyse med alkoholisk eller vandig ammoniak eller ved alkoholyse.
En alternativ blokerende gruppe er en aktiveret acylgruppe, såsom en tri-halogenacylgruppe, f.eks. trichloracetylgruppe, der sammen med den aminogruppe, som den blokerer, danner en trichloroacetamidogruppe. Sådanne grupper kan spaltes reduktivt. Hvis den blokerende gruppe er en benzyloxycarbonylgruppe, kan også den- 3 147623 ne fjernes ved reduktiv spaltning.
I forbindelsen med formlen (V), ved fremgangsmåde b), kan en blokerende acylgruppe, triphenylmethylgruppe eller arylmethylgruppe som anført i krav 1 fjernes ved hydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse. Deacylering af forbindelsen med formlen (V) kan opnås ved base-katalyseret hydrolyse under anvendelse af f.eks. en primær eller sekundær amin, et alkoholisk alkoxid eller én vandig eller alkoholisk opløsning af en uorganisk base, såsom natriumhydroxid. Fjernelse af arylmethylgrupper opnås ved hydrogenolyse under anvendelse af hydrogen og en metalkatalysator, såsom palladium, hvilket også er tilfældet med fjernelsen af triphenylmethyl, der endvidere kan fjernes ved syrekatalyseret hydrolyse.
Det blokerede udgangsmateriale med formlen (V) kan fremstilles ved kondensation af en passende blokeret azapurin,der har en yderligere blokerende gruppe i 9-stillingen, med en forbindelse med formlen (VII): X.O.CH^O.CH^Cl^O.X1 (VII) hvor X og X* er blokerende grupper som ovenfor defineret og kan være ens eller forskellige. Sådan kondensation er syre-katalyseret. Den blokerede azapurin fremstilles ved at behandle den pågældende azapurin med et syreanhydrid eller andre acyleringsmidler, såsom acylhalogenider. Forbindelser med formlen (VII) kan fremstilles ved at behandle 1,3-dioxolan med et syreanhydrid under anvendelse af en syrekatalysator, såsom p-toluensulfonsyre. Syreanhydridet kan være et blandet an-hydrid, hvorved der fremstilles en forbindelse med formlen (VII), hvor X og X^ er forskellige.
Ved fremgangsmåde c) er den beskyttende gruppe E som anført en acylgruppe, eller en arylmethylgruppe>, såsom benzyl. I det første tilfælde kan acylgruppen være aliphatisk, f.eks. acetyl, eller aromatisk, f.eks. benzoyl, idet begge typer acylgruppe fjernes ved mild basisk hydrolyse. I almindelighed vil opvarmning med vandig methylamin være tilstrækkelig til at bevirke deblokeringen.
Arylmethyl-blokeringsgrupper, såsom benzyl, fjernes ved hydrogenolyse, enten katalytisk, såsom med hydrogen og Raney-nikkel eller med palladium-på-trækul, eller kemisk, såsom med natrium i flydende ammoniak. Når der anvendes natrium i flydende ammoniak, kan et overskud af ammoniak tjene som opløsningsmiddel. Til katalytisk hydrogenolyse er en alkanol det foretrukne opløsningsmiddel, men der kan anvendes en række indifferente, f.eks. ikke-halogen- og ikke-sulfid- eller -mercapto-holdige opløsningsmidler kan anvendes, forudsat at de opløser det acyl-blokerede substrat, f.eks. sådanne opløsningsmidler som benzen, tetrahydrofuran eller dioxan.
4 147623
Fremgangsmåderne a) til c) er alle baseret på mellemprodukter, der kan fremstilles ud fra simpelt substituerede azapuriner. Sådanne azapuriner er naturligvis let tilgængelige ved i og for sig kendt teknik, der findes omtalt i litteraturen og i lærebøger.
Bortset fra simple salte kan også mercurichloridsaltet af en substitueret 8-azapurinforbindelse fremstilles i nærværelse af alkali og derefter kondenseres med en halogenoetber i opløsningsmiddel af den aromatiske organiske type, Forud for fremstilling af saltet skal imidlertid alle reaktive substituenter på ringsystemet være blokeret, og det sidste trin ved denne fremgangsmåde består derfor i at deblokere de blokerede substituenter.
Blandt forbindelserne med formlen (I) er 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-8-azaguanin og 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-8-azaguanin foretrukne, navnlig på grund af deres meget høje antivirale virkning over for Herpes.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 (fremgangsmåde (a)) 8-Aza-guanin (2 g) og ammoniumsulfat (1,46 g) blev tilbagesvalet i hexa-methyldisilazan (45 ml) med omrøring under nitrogen natten over. Overskud af opløsningsmidlet blev fjernet ved lynfordampning, og den hvide inddampningsrest blev opløst i tør acetonitril (33 ml).
Til den på denne måde vundne opløsning blev der sat 2-benzoyloxyethoxy-methylchlorid (2,83 g), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i en lukket reaktionsbeholder i 6 dage. En lille mængde hvidt bundfald blev derefter fjernet ved filtrering, og opløsningen blev underkastet lyninddampning. Den herved vundne gule sirup var 9-(2-bénsoyloxyethoxymethyl)-2-trimethylsilylamino-6-trimethyl-silyloxy-8-azapurin med formlen OSi(CH3)3 . λΛ/ (CH ) SiNH ,· ,-.
ch2o(ch2) 2oco-^^
Denne sirup blev underkastet digestion på dampbad med ethanol (75 ml) i 15 minutter.
147623 5
Efter geninddampning blev inddampningsresten ekstraheret med kogende methanol, og den gule methanoliske oplosning blev koncentreret, afkølet og filtreret. Det faste produkt blev omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes 9-(2-benzoyloxyethoxy-methyl)-8-azaguanin (294 mg) (smp. 236-239°C).
Analyse for C14H14 N^O^, molvægt 330,314 teoretisk: N 25,44% fundet N 25,53% G 50,91% C 50,99% H 4,27% H 4,33%
Ultraviolette spektra pH max E.max.
1,0 236 sg. 2,55 17.000, 13.130 13,0 278 12,550
Fremstilling af udgangsmateriale:
En opløsning af benzonitril (103 g) i ethylenglycol (310 g) blev opvarmet med tilbagesvaling under i det væsentlige vandfri betingelser i 3 dage. Reaktions-blandingen blev afkølet og sat til en blanding af is og vand (ca. 300 ml). Den resulterende blanding blev ekstraheret med ether (3 x 300 ml), og den samlede ether-ekstrakt blev returvasket med vand (2 x 300 ml) og derefter med en mættet natrium-chloridopløsning (300 ml). Etheropløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Etheren blev afdampet, og den resterende olie blev destilleret, hvorved vandtes 108 g (65% af det teoretiske) af ethylenglycolmonobenzoat, kp. 132-135°C/1,5 mm Hg.
En kold (0°C) blanding af ethylenglycolmonobenzoat (166 g) og paraformalde-hyd (30 g) i tør dichlorethan blev mættet med tør HC1 under omrøring i 3 timer.
Den lyserøde væske blev tørret over calciumchlorid, og de flygtige komponenter blev fjernet på en roterfordamper ved 30°C, hvorved vandtes l-benzoyloxy-2-chloro-methoxyethan (215 g). Det infrarøde spektrum viste fravær af en hydroxygruppe.
Eksempel 2 (fremgangsmåde (a))
En blanding af 8-azaguanin (2,0 g), ammoniumsulfat (1,46 g) og hexamethyl-disilazan (45 ml) blev opvarmet med tilbagesvaling i 5 timer. Overskud af hexa-methyldisilazan blev fjernet under reduceret tryk, og 2-benzoyloxyethoxymethyl-acetat (4,45 g), p-toluensulfonsyre (104 mg) og mineralolie (10 ml) blev sat til inddampningsresten. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 120°C og 18 mm Hg i 24 time,r under omrøring., Jleaktionsblandingen blev afkølet, og mineralolien blev dekanteret fra. Resten, der var 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-2-trime thylsilylanri.no- 6-trimethylsilyloxy-8-azapurin med den i eksempel 1 anførte formel, blev revet med benzen og derefter chloroform. Resten blev derefter opvarmet med 1:2 methanol-chloro form (30 ml) i 1 time. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet undør reduceret tryk, og resten blev krystalliseret af methanol, hvorved vandtes 9-(2-benzoyloxyethoxymethy1)^8-azaguanin (0,81 g), 6 147623 smp. 231-234°C. Tyndlagschromatografi og NMR-analyser var i overensstemmelse med denne struktur.
Fremstilling af udgangsmateriale: l-Benzoyloxy-2-chloromethoxyethan (2-benzoyloxyethoxymethylchlorid) (2,14 g) blev opløst i tør acetonitril (30 ml), og sølvacetat (1,67 g) blev tilsat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derefter filtreret gennem Celite 545. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk (ca. 1 mm Hg), hvorved vandtes 2-acetoxymethoxyethylbenzoat (2,37 g) som en klar, lysegul olie. NMR- og IR-spektre var i overensstemmelse med denne struktur.
Eksempel 3 (fremgangsmåde (c))
En blanding af 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-8-azaguanin (235 mg) fra eksempel 1 og 40% vandig methylamin (6 ml) blev opvarmet på dampbad i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med ether, og den vandige fase blev inddampet til tørhed. Den hvide rest blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes 9—(2— hydroxyethoxymethyl)-8-azaguanin (128 mg, smp. 239-241°C).
Analyse for G^H^qN^O^, molvægt 226,205 teoretisk N 37,16% fundet N 37,22% G 37,17% G 37,02% H 4,46% H 4,47%
Eksempel 4 (fremgangsmåde (bj)
Fremstilling af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-8-azaguanin.
En blanding af 8-azaguanin (1,0 g) og eddikesyreanhydrid (100 ml) blev til-bagesvalet med omrøring i 5 timer. Opløsningen blev koncentreret ved lyninddamp-ning, indtil fast materiale begyndte at udfælde, hvorefter blandingen blev afkølet natten over. Efter filtrering og vask med benzen vandtes acetyleret 8-azaguanin (1,27 g).
En blanding af den acetylerede 8-azaguanin (0,508 g), 2-oxa-l-4-butandiol« diacetat (0,41 g), p-toluensulfonsyre (0,013 g) og mineralolie (3,0 g) blev evakueret under vandsugepumpetryk og derefter opvarmet med omrøring i et oliebad ved 115-120°C i 18 timer.
Efter afkøling blev der sat benzen til den olieagtige blanding under omrøring, og det overliggende blev dekanteret fra den resterende olie. Denne proces blev gentaget to yderligere gange, og til slut blev resten, der var 2-acetamido-6-hydroxy-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-8-azapurin med formlen 147523
OH
7 ύο CH-CONH i , -
3 I
ch2o(ch2)2oco -< y opløst i 40% vandig methylamin, opvarmet på dampbad i 15 minutter, og opløsningsmidlet blev fjernet ved lynfordampning.
Det gummiagtige faste stof blev omkrystalliseret af 1:1 (volumen/volumen) ethanol:vand, hvorved vandtes en lille mængde hygroskopisk materiale. Modervæsken blev inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af 100% ethanol. Denne endelige ethanoliske modervæske blev lyninddampet, og inddampningsresten blev revet med ethanol, hvorved vandtes den ønskede 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-8-aza-guanin, 100 mg (21%). Smp. 239-241°C.
Claims (2)
147623
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af azapurinderivater med den almene formel I j5C/ h2n^ CH2.0.CH2.CHr0R2 1. hvori R betegner en amino- eller hydroxygruppe, R betegner et hydrogenatom 3 3 eller -CR , hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonato-0 mer eller en phenyl- eller naphthylgruppe, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) fjerner blokerende grupper udvalgt blandt trialkylsilyl, aktiveret acyl eller benzyloxycarbonyl fra en forbindelse med formlen I, hvori amino-gruppen og/eller R -substituenten er blokeret med den pågældende gruppe, eller 2 b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner hydrogen, fra en forbindelse med formlen V Y (V) CH2.0.CH2.CH2.0X hvori Y betegner hydroxyl eller -NHX, og X betegner en blokerende gruppe udvalgt blandt acyl, triphenylmethyl og arylmethyl, fjerner de blokerende grupper X enten ved hydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner hydrogen, fra en forbindelse med formlen VI R* AA yAV 6h2.O.CH2.CH2.OE hvori E betegner en beskyttende acyl- eller arylmethylgruppe, og R* har den ovenfor anførte betydning, fjerner den beskyttende gruppe E,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/662,901 US4027025A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | 8-Azapurine derivatives |
| US66290176 | 1976-03-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK88777A DK88777A (da) | 1977-09-02 |
| DK147623B true DK147623B (da) | 1984-10-22 |
| DK147623C DK147623C (da) | 1985-07-15 |
Family
ID=24659691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK88777A DK147623C (da) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azapurinderivater eller salte deraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4027025A (da) |
| JP (1) | JPS52111593A (da) |
| BE (1) | BE851973A (da) |
| CH (1) | CH634844A5 (da) |
| DE (1) | DE2708826A1 (da) |
| DK (1) | DK147623C (da) |
| FR (1) | FR2342973A1 (da) |
| GB (1) | GB1566493A (da) |
| NL (1) | NL7702180A (da) |
| SE (1) | SE431336B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4157443A (en) * | 1976-11-11 | 1979-06-05 | Ciba-Geigy Corporation | V-Triazolyl-[4,5-d]-pyrimidines |
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1199320B (it) * | 1986-12-16 | 1988-12-30 | Malesci Sas | 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione |
| US4829055A (en) * | 1987-01-23 | 1989-05-09 | Naficy Sadeque S | Method of treatment for herpes infections of external tissues |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| US4782062A (en) * | 1987-05-11 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines |
| DE59310344D1 (de) * | 1992-09-24 | 2003-07-24 | Hoechst Ag | N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2407204A (en) * | 1944-07-22 | 1946-09-03 | American Cyanamid Co | Triazolo (d) pyrimidines and methods of preparing the same |
| US3819631A (en) * | 1970-12-15 | 1974-06-25 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| US3836656A (en) * | 1972-02-07 | 1974-09-17 | Sandoz Ag | Substituted purines as hypolipidemics |
-
1976
- 1976-03-01 US US05/662,901 patent/US4027025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-01 JP JP2211577A patent/JPS52111593A/ja active Granted
- 1977-03-01 DK DK88777A patent/DK147623C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DE DE19772708826 patent/DE2708826A1/de not_active Ceased
- 1977-03-01 CH CH257377A patent/CH634844A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BE BE175384A patent/BE851973A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SE SE7702232A patent/SE431336B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GB GB8474/77A patent/GB1566493A/en not_active Expired
- 1977-03-01 NL NL7702180A patent/NL7702180A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 FR FR7705923A patent/FR2342973A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE851973A (fr) | 1977-09-01 |
| NL7702180A (nl) | 1977-09-05 |
| DK147623C (da) | 1985-07-15 |
| JPS6363547B2 (da) | 1988-12-07 |
| SE431336B (sv) | 1984-01-30 |
| DK88777A (da) | 1977-09-02 |
| CH634844A5 (de) | 1983-02-28 |
| SE7702232L (sv) | 1977-09-02 |
| FR2342973B1 (da) | 1979-03-09 |
| US4027025A (en) | 1977-05-31 |
| GB1566493A (en) | 1980-04-30 |
| JPS52111593A (en) | 1977-09-19 |
| FR2342973A1 (fr) | 1977-09-30 |
| DE2708826A1 (de) | 1977-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Burke et al. | 3, 4-Dihydro-1, 3, 2H-Benzoxazines. Reaction of Polyhydroxybenzenes with N-Methylolamines1 | |
| DK147623B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azapurinderivater eller salte deraf | |
| NO172344B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter | |
| DK145627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede hypoxanthinderivater | |
| SU539532A3 (ru) | Способ получени (6)замещенных производных аденозина | |
| US2883368A (en) | Amino-substituted dicyanoethylenes | |
| Green et al. | The synthesis of oligoribonucleotides—VIII: The preparation of ribonucleoside 2′, 5′-bisketals | |
| Sammour | Behaviour of O-hydroxychalcones towards the action of phenylhydrazine, hydroxylamine, primary aliphatic amines and paraformaldehyde | |
| US3022345A (en) | Oxalic acid hydrazides | |
| DK142546B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-diamino-9-alkoxymethyl-purinderivater eller salte deraf. | |
| PL75064B1 (da) | ||
| SU451245A3 (ru) | Способ получени гетероциклически замещенных производных небуларина | |
| Karpetsky et al. | The synthesis of cypridina etioluciferamine and the proof of structure of cypridina luciferin | |
| US3959278A (en) | Method of synthesis of pteridines | |
| US3035094A (en) | 1-nitro-3-(2, 2, 2-trinitroethyl) guanidine and method of preparation | |
| SU469253A3 (ru) | Способ получени (6)-аралкиладенозина | |
| Seita et al. | Polyvinyl alcohol containing N‐derivatives of cytosine, uracil, or adenosine‐5′‐phosphate as pendant groups | |
| KR850001935B1 (ko) | 푸란유도체의 제조방법 | |
| US3272816A (en) | 7-amino-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[2, 3-d]pyrimidines | |
| FI60710B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel | |
| Tokuyama | Sorboses. V. The Reactions of the Tosyloxy Groups of 2, 3-O-Isopropylidene-α-l-sorbofuranoses in Liquid Ammonia | |
| US2631154A (en) | 1-(hydroxylakylaminoalkylamino)-4-methylxanthones and their preparation | |
| FI57400B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner | |
| Jain et al. | Reversible dimethylamine addition as a protecting reaction for α, β-unsaturated methylene groups of γ-lactones and its regeneration by basic elimination of quaternary ammonium salts: A convenient synthesis of dehydrosaussurea lactone | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |