DK148202B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK148202B
DK148202B DK548980AA DK548980A DK148202B DK 148202 B DK148202 B DK 148202B DK 548980A A DK548980A A DK 548980AA DK 548980 A DK548980 A DK 548980A DK 148202 B DK148202 B DK 148202B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
complex compounds
phospholipid complex
analogue
preparing
Prior art date
Application number
DK548980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148202C (da
DK548980A (da
Inventor
Ferdinand Wirtz-Peitz
Manfred Probst
Johannes Winkelmann
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK548980A publication Critical patent/DK548980A/da
Publication of DK148202B publication Critical patent/DK148202B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148202C publication Critical patent/DK148202C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

148202
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser, hvilke forbindelser har anti-inflammatorisk virkning.
05 Et stort antal forbindelser anvendes allerede i behandlingen af forskellige inflammatoriske sygdomme. F.eks. kendes steroider, forskellige pyrazolonderivater, phenyleddikesyrederivater eller phenylpropi-onsyrederivater, og forskellige indoleddikesyrer, især indometacin.
10 Alle de hidtil anvendte anti-inflammatoriske midler har imidlertid ulemper i form af væsentlige uønskede bivirkninger, såsom pyrosis, dannelse af ulcera og tilmed gastro-intestinal blødning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte rosmarin-15 syre-phospholipid-kompleksforbindelser, der overraskende har vist sig at besidde en fremragende anti-inflammatorisk effektivitet og et væsentligt forøget terapeutisk anvendelsesområde i forhold til hidtil kendte forbindelser inden for dette område. De hidtil ukendte kompleksforbindelser udviser endvidere anti-arteriosclerotiske og immu-20 nostimulerende egenskaber. Endvidere udviser de nye forbindelser en ekstremt lav toxicitet og en fremragende forligelighed med maven.
Rosmarinsyre, dvs. 3,4-dihydroxy-a-[[3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-25 oxo-2-propenyl]-oxy]-phenylpropionsyre, er en forbindelse, der forekommer i forskellige planter såsom Rosmarinus officinalis (Ricer-ca sci. 1958, vol. 28, p. 2329-2333), Melissa officinalis (Arch.
Pharm. 1960, vol. 293, p. 1043-1048) eller Teucrium scorodonia (Planta Med. 1965, vol. 13, 3, p. 331-345). Rosmarinsyre kan ud-30 vindes ved ekstraktion fra sådanne planter. Endvidere kan rosmarinsyre udvindes fra plantecellekulturer af Coleur blumei (Natur-wissenschaften 1977, vol. 64, 11, p. 585-586).
Rosmarinsyre-holdige ekstrakter er blevet testet for en cirkulations-35 stimulerende aktivitet (Deutsche Apotheker-Zeitung 1964, vol. 104, p. 287-289) og for antimikrobielle egenskaber (N.Z. Alimkhodzhaeva et al., Chemical Abstracts, vol. 82, 167491). En antiphlogistisk 2 148202 eller anti-inflammatorisk aktivitet har imidlertid endnu ikke været beskrevet for rosmarinsyre.
Phospholipider, som kan anvendes til fremstilling af de her omhand-05 lede rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser, kan være natur ligt forekommende eller syntetiske phospholipider. Naturligt forekommende phospholipider (af botanisk eller animalsk oprindelse) er især phosphatidylcholin, phosphatidylethanolamin, phosphatidylinosit, phos-phatidylserin, cephalin, lysolecithin og phosphatidylglycerol udvundet 10 f.eks. fra sojabønner eller æg, samt blandinger af flere sådanne phospholipider. Sådanne phospholipider er f.eks. phosphatidylcholin-produkter eller phosphatidylcholin-blandinger kendt under handelsnavnene "Phospholipon 100", "Phospholipon 100 H", "Phospholipon 80" og "Phospholipon 45" samt det i DE-patentskrift nr. 510186 om-15 handlede calciumphosphatidylcholinchlorid.
"Phospholipon 100" er en 95% naturlig phosphatidylcholin ud vundet fra sojabønner, "Phospholipon 100 H" er en 98% fuldt hydrogeneret phosphatidyl-20 cholin fra sojabønner, "Phospholipon 80" er phospholipider fra sojabønner indehol dende 75% phosphatidylcholin og 12% phosphatidylethanolamin, "Phospholipon 45" er alkoholiske phospholipider fra sojabøn- 25 ner indeholdende 55% phosphatidylcholin.
Syntetiske phosphatider er f.eks. dltetradecanoylphosphatidylcholin, dihexadecanoylphosphatidylchoiin, dioleylphosphatidylcholin eller di-linoiylphosphatidylcholin, og især dipalmitoylphosphatidylcholin.
30
De bedste resultater med hensyn til aktivitet og forligelighed opnås med phosphatidylcholiner, hydrogenerede. phosphatidylcholiner og calciumphosphatidylcholinchlorider, og disse foretrækkes derfor.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter rosmarinsyre og et phospholipid i molforholdet på 1:2 under 148202 3 omrøring. Omsætningen udføres i praksis ved intens emulgering og blanding i vand.
Kompleksdannelsen bestemmes ved fysisk-kemisk måling i chloroform/ 31 05 methanol med phospholipider mærket med P. Resultaterne viser, at der dannes et hydrofilt kompleks mellem phospholipidet og rosmarin-syre. Relaxeringstiden for det P-mærkede phospholipid dipalmitoyl-phosphatidylcholin er i sædvanlige opløsninger og blandinger 0,6 sek. og formindskes ved kompleksdannelse med rosmarinsyre til 0,4 10 sek.
Den antiphlogistiske aktivitet bestemmes ved hjælp af rottepote-ødem-testen i henhold til Hillebrecht (se J. Hillebrecht, Arzneim. Forsch.
1954, vol. 4, p. 607). I denne test frembringes i hver rotte, som 15 vejer 200-250 g, et ødem i den ene af bagpoterne ved hjælp af sub-plantan administrering af Carrageenin (0,5% i 0,9% NaCI-opløsning) i en mængde pi 0,1 ml opløsning for hver pote. Efter administrering af testforbindelsen, som bør administreres i en mængde, der i alminde-lighed ikke overstiger et volumen på 10 cm pr. kg legemsvægt, be-20 stemmes potens volumen ved hjælp af en overflydende vandbeholder.
Tre timer efter administrering bestemmes potens slutvolumen. Testen udføres med 10 forsøgsdyr og 10 kontroldyr af samme køn for hver dosis og gentages med samme antal forsøgsdyr af det modsatte køn.
Til vurderingen bestemmes den procentuelle ødemformindskelse i for-25 hold til kontrolgruppen.
Følgende testresultater opnåedes: TABEL 1 30
Antiphlogistisk aktivitet
Rosmarinsyre- phospholipid- kompleks Indometacin 35 (fra eks. 1)
Dosis (mg/kg p.o.) 0,1 1,0 10,0 3,2 5,6 8,3 % retardering af ødemdannelse -22 -24 -29 -21 -34 -49 4 148202
Ulceradannelsen bestemmes i henhold til W.J.R. Whittle, Brit. J. Pharmacology 1975, vol. 55, p. 242-243, L. Mariani, Europ. J.
Toxicol. Eviron, 1975, vol. 8, p. 335-339, R. Menguy og L. Des-baillets, Proc. Soc. Exp. Bio., vol. 125, p. 1108. Til denne test 05 anvendes 10 hun- og 10 han-Wistarrotter (120-150 g) for hver dosis og hver kontroltest, idet rotterne holdes under faste i 16 timer. En blødende maveulcus provokeredes ved oral administrering af den aktive forbindelse, som skulle testes. 3,5 timer efter administrering dræbtes forsøgsdyrene, maven udtoges og åbnedes langs den store 10 krumning og fastgjordes til en "Styropor"-plade. Middelfaktoren af ulcus-fremkaldefse bestemtes for hver forsøgsgruppe og for hver kontrolgruppe.
TABEL 2 15
Ulcus-inducerende aktivitet i rotter
Rosmarinsyre- phospholipid- kompfeks Indometacin 20 (fra eks. 1) _
Dosis (mg/kg p.o) 10 100 316 3,2 5,6 7,5
Effektivitet 0 0 0 ++ +++ +++ 0 = ingen ulcusdannelse 25 + = moderat ulcusdannelse ++ = væsentlig ulcusdannelse +++ = meget kraftig ulcusdannelse.
Toxiciteten bestemmes i mus..
30 TABEL 3
Rosmarinsyre- phospholipid- kompleks Indometacin 35 (fra eks. 1) _
Dosis (mg/kg p.o.) 1000 38 Dødelighed (4) 0 50 5 148202
Som det fremgår af de foregående tabeller, har de omhandlede hidtil ukendte kompleksforbindelser en fremragende antiphlogistisk aktivitet, de har en meget lav toxicitet og bevirker overhovedet ingen ulcusdannelse.
05
De omhandlede rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser kan let omdannes til farmaceutiske præparater indeholdende disse ved blanding af den aktive bestanddel med sædvanlige uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige bærermate-10 rialer. Sådanne farmaceutiske præparater kan administreres enteralt eller pa rentera It.
Der kan således anvendes tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder den aktive bestanddel sammen med fortyndingsmidler såsom 15 lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol, og smøremidler såsom siliciumoxid, talkum, stearinsyre eller salte deraf såsom magnesium- eller calciumstearat og/eller poly-ethylenglycol. Tabletter kan yderligere indeholde adhæsiver såsom magnesiumaluminiumsilikat, stivelse såsom majsstivelse, hvedestivelse 20 eller risstivelse, gelatine, methylcellulose, natriumcarboxymethylceilu-lose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om ønsket, strækkemidler såsom agar, alginsyre, eller et salt deraf, såsom natriumalginat, og/ eller brusningsmidler eller adsorptionsmidler, farvestoffer, aromastoffer eller sødestoffer. Rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbin-25 delserne kan også anvendes som opløsninger, der kan injiceres, f.eks. administreres intravenøst eller administreres ved infusion.
Sådanne opløsninger er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner, der kan tilvejebringes f.eks. som lyofiliserede produkter indeholdende den aktive bestanddel alene eller sammen 30 med passende bærere, der opløses i den passende væske før brugen. De farmaceutiske præparater kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved sædvanlig blanding, granulering, pellettering, opløsning og/eller lyofilisenng.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
DK548980A 1979-12-22 1980-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser DK148202C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2952115A DE2952115C2 (de) 1979-12-22 1979-12-22 Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex
DE2952115 1979-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK548980A DK548980A (da) 1981-06-23
DK148202B true DK148202B (da) 1985-04-29
DK148202C DK148202C (da) 1986-04-01

Family

ID=6089504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK548980A DK148202C (da) 1979-12-22 1980-12-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4358442A (da)
EP (1) EP0032556B1 (da)
JP (1) JPS5699442A (da)
AT (1) ATE2191T1 (da)
DE (1) DE2952115C2 (da)
DK (1) DK148202C (da)
IE (1) IE50913B1 (da)
ZA (1) ZA807927B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1237670A (en) * 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
US5059591B1 (en) * 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
PT78628B (en) * 1984-05-02 1986-06-18 Liposome Co Inc Pharmaceutical composition with reduced toxicity
EP0187022B1 (en) * 1984-12-28 1991-05-29 TECHNICON INSTRUMENTS CORPORATION(a Delaware corporation) Phospholipid conjugates and their preparation
IT1215291B (it) * 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1201151B (it) * 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi fosfolipidici con estratti da vitis vinifera,procedimento per la loro preparazione e composizioni che li cntengono
IT1201149B (it) * 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US6406713B1 (en) 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
IT1223290B (it) * 1987-07-27 1990-09-19 Indena Spa Acidi poliinsaturi ad azione vasocinetica e relative formulazioni farmaceutiche e cosmetiche
CA2140053C (en) * 1994-02-09 2000-04-04 Joel S. Rosenblatt Collagen-based injectable drug delivery system and its use
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US5989558A (en) * 1997-12-05 1999-11-23 Lopes; Carlos Alberto Correia Method of using rosmarinus officinalis for treating various diseases
DE69930619T2 (de) * 1998-05-16 2006-12-28 Mogam Biotechnology Research Institute, Yongin Verwendung von rosmarinsäure und deren derivate als immunsuppressor oder als inhibitor von sh-2 vermittelten prozessen
US6824789B2 (en) 1998-05-20 2004-11-30 Kemin Industries, Inc. Method of extracting antioxidants from lamiaceae species and the extract products thereof
US6855349B2 (en) 1998-12-07 2005-02-15 Kemin Industries, Inc. Method for simultaneous extraction of essential oils and antioxidants from Labiatae species and the extract products thereof
AU1678700A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Rad International Ltd. Method for protecting a substance liable to oxidative deterioration
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6450935B1 (en) 2000-10-13 2002-09-17 Kemin Industries, Inc. Method for removing essential oils and antioxidants from extract products of lamiaceae species using rolled film evaporation
JP2005514393A (ja) 2001-12-19 2005-05-19 ネクター セラピューティクス アミノグリコシドの肺への供給
ITMI20061883A1 (it) * 2006-09-29 2008-03-30 Monteres S R L Formulazioni orodispersibili, gastroprotettive e taste- masking contenenti almeno un principio attivo gastrolesivo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2856333C2 (de) * 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
GR73668B (da) * 1978-11-21 1984-03-28 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
EP0032556B1 (en) 1983-01-12
IE50913B1 (en) 1986-08-20
IE802588L (en) 1981-06-22
ZA807927B (en) 1982-01-27
ATE2191T1 (de) 1983-01-15
US4358442A (en) 1982-11-09
DE2952115B1 (de) 1981-07-23
DK148202C (da) 1986-04-01
DE2952115C2 (de) 1982-05-06
DK548980A (da) 1981-06-23
JPS5699442A (en) 1981-08-10
EP0032556A1 (en) 1981-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148202B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af rosmarinsyre-phospholipid-kompleksforbindelser
CA1133395A (en) Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4309421A (en) Stabilized parenterally administrable solutions
FI67390C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin
EP0034214B1 (en) Use of rosmarinic acid in the treatment of inflammations and pharmaceutical products used therein
JP3801225B2 (ja) アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物
US4309420A (en) Stable injectable solutions of indoleacetic acid derivatives
KR870001020B1 (ko) 실리비닌 유도체의 제조방법
US3264184A (en) Reducing the toxicity of and extending the active period of organic phosphorous compounds
EP0561597B1 (en) New derivatives of physostigmine, their use and pharmaceutical formulations containing them
US4870191A (en) Silicon containing reaction product
US5288734A (en) Stable parenteral solution of 2-phenyl-1.2-benzisoselenazol-3(2H)-one and process for producing the same
EP0366990A2 (en) Stable parenteral solution of 2-phenyl-1.2-benzisoselenazol-3(2H)-one and process for producing the same
CA2404322A1 (en) Medicament for the stimulation of leucopoiesis and treatment of tumour and protozoan diseases acarinosis and arthropod-borne diseases and a method for production thereof
EP0106251B1 (en) Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities
US5334385A (en) New alkaloid derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them
US4959394A (en) Novel Guanidinium aspartates
US3352751A (en) Hexachlorophene derivatives for treating fascioliasis
CA1335570C (en) Silicon compounds in bone treatment
JPH02129119A (ja) リポソーム製剤
JPS61129191A (ja) ドコサヘキサエン酸含有グリセロリン脂質
US2980579A (en) Acylimino-2, 2, 4, 4, 5-pentachlorocyclopentanones as nematocides and fungicides
DE2442910A1 (de) Neue derivate von phenylessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die die derivate als wirkstoffe enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed