DK148420B - Maleinsyresalt af 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl-4h-pyrido(3,2-d)-1,3-dioxin til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin - Google Patents

Description

148420

Opfindelsen angår det hidtil ukendte maleinsyresalt af 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido [3>2-dQ-l,3“dioxin til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge patent nr. 147 049 til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy- 6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl )pyridin eller dets dihy- drochlorid. 1 belgisk patentskrift nr. 823 616 beskrives fremstillingen af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin (formel IV), en kendt bronchodilatator, ved de følgende tre beslægtede reaktionsfølger: " 2 148420 { § - B—> ©' \ / \ H \ 4-

U H /\ H\ W

-Δ * * \ cm \ A \ { £ V - „ q o /+ r Ί a _/ w /

O· ——> ®--> O B

Λ / \ J o a1 a m h / \ ri° a H / O in / a / CM / K / /1 / V r /2 ΐΰ cn / N.

UK ' « J u a <o[

O Al o CM

CM K CM K

a q a· a u k q s h u ο h in K m a a k io is,

O U

3 U8A20 I de ovenstående formler betyder R og R' hver for sig phenyl eller methyl, og Z betyder -CHOH-Ci^-NH-C(CH^)3*

Reaktionsfølgen IA -—^ IB —> IV giver gode udbytter af slutproduktet (IV), men lider af den økonomiske ulempe, at den kræver katalytisk hydrogenering til fjernelse af benzylgruppen. Endvidere kræver fremstillingen af udgangs-benzyletheren (IA) benzyl-bromid, et ret dyrt stof, som reaktant.

Reaktionsfølgen IIIA —> ΓΙΙΒ —> IV er mindre tiltrækkende

ud fra et økonomisk synspunkt end reaktionsfølgen IIA -^ IIB

IV på grund af de relativt høje omkostninger forbundet ved fremstillingen af reaktanten IIIA.

Reaktionsfølgen HA -^ IIB -^ IV er fri for de ovennævnte ulemper. Imidlertid medfører den ved drift i stor målestok, ligesom de to andre reaktionsfølger, dannelse af farvede urenheder i amineringstrinnet. I reaktionsfølgen HA -> IIB —> IV ska der disse urenheder isoleringen, udvindingen og rensningen af mellemproduktet IIB og slutproduktet IV. Urenhederne viser sig i det mindste delvis at stamme fra tilstedeværelsen af iodid, indført via trimethylsulfoniumiodid ved fremstillingen af epo-xiderne (IA, HA, IIIA).

Fremgangsmåden ifølge patent nr. 147 049 er en modifikation af reaktionsfølgen HA -^ IIB -^ IV som beskre vet i belgisk patentskrift nr. 823 616, hvorved der opnås en væsentlig forbedring i udbytte og renhed ved fremstilling i stor målestok af slutproduktet 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin (formel IV). Der opnås også en forøget økonomisk fordel ved denne vej i forhold til de to andre veje, som er beskrevet i det ovennævnte patentskrift. Fremgangsmåden bygger på en omdannelse af acetalaminen, 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido [3,2-d}-1,3-dioxin (IIB), til dens maleatsalt før dens omdannelse, ved behandling med syre, til 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylamino-ethyl)pyridin.

fft r> μ. © ». & 148420 £— ‘r? ν £ 4

Om darvn g 1 fte**. a f ar».pghafi aroirtp-n * (I IB) tiladens:' maleatsalfriudføres - ved at omsætte den i ethylaaeitåtopløsnfng· med eniropi-dfiaoj^g af-malneinsi syre i ethylacetat. Molforholdet mellem acetalaminen og malein-syrenfiskal,være*-.mindst.?omkringr-li 1. I praksis· anvendes.'.^Imind^figr vis molfarhoM: mellem •aeetalamih og -:maleinsyre påsfi^pmkrdng; 1 j-li.til. iomkring -l :1,5.^Mængder .-.af maleinsyrepå- mere andy^S pr^. mol; ac^alamtø.igiver-anledBiBg til ydskil.lPrl^'af:· pyenskud·;/· l·· af maleinsyre sammen med det ønskede ^maleatsalt·. og anvendes /der-for ikke. Et gunstigt forhold mellem acetalamin og maleinsyre er 1:1,2 ,i..;da sdet; .gives tilfreds stillende\ udbytter* af malpatsalf mej! j.· høg-==kvalitet·. ; · a :* ite æ::' ϊ'· -str!; irsv zt-bizirAto* ?*»*?,. ist ϊ··6 *«. 5·--·.*ο

Det er muligt at anvende råt acetaleposriid/, 2riphgHyll-4Htpyri.dei i.; -<> C.3,2-d3-l,3-dioxin-6-epoxyethan (IIA), ved den samlede proces i stor mål,es£pk>tiu fremstilling af slutproduktet J|IV) v;„lieEyed ;:Opr. nåsSlstørre-økonomiffefordel; if-forhold •.til»-de'-.§pd^t.i|remg^ggsm4^.s.., =:. derj. iÆøIger belgiskv'fatentskri|tr.nr.. 82.3 616A-ii^g..:.blQtf-yedv,ate,:. ,-c.r. eliminere behovet for at^regse asertalepoxide.fe-j men^oggå· v$d-ab.^ give en5 acetala^iB:.mg4 hø3er§..;renhedr!og.;i-_-s.tøEre^adbyffeei. ?-rrzL~-.

En lang· række opløsningsmidleg. kan5Anyend^sPyed^fremsi^llingenn-. -af maXeatsalte^ijBlandJ. .anyendelige.-.Ggl-øsningsinidle.r;kan.:nævnes ethylacetat, ethylpropionat, propylacetat, acetonitril, methanol og ethanol. Blandt de ovennævnte opløsningsmidler foretrækkes ethylacetat, da det given: maleatsp.ltgt ;i-krystallinsk7fpimi!afepfcairi hø>kyal.;itetiog.--i tilfredsstillende udbytte. ; -TA

Dannelsen af’maléåtsåitét kan gennemføres i ét bredt tempéråtur- £V\ ' * ' - ** <f = f·;* r f c'. ·: -?'· *; n;· .· -j ·,' ' C · '·’;! ·-** '?v_- i område, f.éks. f rå ‘omkring 20 C~til' kogepunktet 'f0r'' opløsnirigs-“ midlet, f.efcsl '"ethylacetat.Det’ foretrukne temper åturomr åde ’ ér fra ofikriiig ' 30^C til' omkring' 50eCl’ I praksis arivendis'*oftest’eri ' temperatur“på fra omkring 35°C'til omkring 42°C, da"deri"muliggør.

σ=^·-.·ν,·'- ' ^.*1 X 'λΧΐ'’ · ~~ “ ' Λ· Zj '('3ΐ·ίώ;"' v * ·* - ' . r ' t, ' -· *· ' anvendelsen'ar hombgéné opløsninger og hensigtsmæssige volumener af opiøsni'rigsmiddéi'og'giver optimålt’ udbytte og'kvalitet af'pro- " 4Æ; .-·

Det sålpdes fremstillede.mal§a±sal:fccanvepdes·. spandet;er{tilr,-fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-r;2-tr'butylT aminoethyl)pyridin. Det kan om ønsket renses ved opløsning i varmt methanol og affarvning af opløsningen. Fjernelse af methanolopløsnings- midlet og tilsætning af ethylacetat til remanensen giver det rene maleatsalt. —1 ~

POOR QUALITY

f,, 148420 ., 5

Slutproduktet, 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-^ ¾fi^eMes'½lml'n¾éΐΓ^is salte# af · slutprdåuk%'ét-; ·{ IV·)' jgenhdmf&res ' 1^ ved" oiiiséstnihg'' db *'' ; * * maleatsaltetimfed et'overskdd airÉyHrog%5icfilOri<i. En * *.

procedure består i at sætte acetalamin-maleatet tli^røfeiiaåo^isk*^"' hydrogenchlorid i et molært forhold mellem maleatsalt og HC1 på fra'-bmkring- :lr'f €ii omkring li 6i;; og'jme st'onskeiigtr omkring'·· 1:4', ·! v§I~én^ténrpérå^y^S^iid. dmkriiii"' åo til dmknirig' J25° Cbei*: ijt anvindéslfrå 6^ring^2^lflS!éåkiing:^^?ÉeihSnoi prV *'åBl maleå%-;· salt. BIandingen'romrøré's ·, ^iMfii^Hmdånnélgén^ ér fuiårfæhdigv 6a.

2 t ifaer 7- o-g kone entrere s:déhpå underetormiridsket ' tryk \ : f .’ éks'f"4 tii omkring ίχ/41 af · dens ^éplliadefige ;-^8ϊϋ§η| ;;ogs3ltsf,eMtiiterSMei'k6n^ * '."i K s' centrat fortyndes med et stort volumen acetone. Dihydrochlorid-? saltet af slutproduktet fælder ud, og efter granulering ved omkring 25*cUi· 0,5^Γ,& time%i^nde%d%fc'1'tid ^fit^ér^ig,clliéi’y'; "y *; andre e$Sed# m±d$éri; 1 '»-· * ?*>.-*.& - EKSEMPEL 1 IjsUffi .

2-PheÉyίi6-(;ίr!htdgδxy-2-t-butyl^ί¾ό¾tStl·ί-SI^f|^ddf||2?d|^ί

En trykréakfo;i skylSes“Med''hitrdgdd1u"gV:påf^ldééi2i|jhSnyl-4H^pyri®o'-[3,2-d]glJ^di0xin^Sie|Sxyethan-|l2tSf2"kgf 4§{8CTåoi7i6rtibfil^ amin -'(59i’2;%g:^1810vmolψΐ Reaktoren sættis ;; derpå "inidér eb^t ryk" |Tål·' 2,1 •^^då^%éS^dlti?oién'-oif':^vS3Aés,*%i^bm^réi*^eSr'8^*C‘i:s2å‘Atiiaé5r. Reaktoren^afkøles';dehpå 'til“20°å'-bg- 'får*- lå^^a^s'É^Tftåiteii^Bver'i^ A Reaktiod’stfi!dndingen-^dncérrtrerfeå*'Wa#i':fbrmind§ket'fetrykri'til omkhifig 25·'1ί:>Ι}θΓ 'sættes 95 iPbehieh tii dit" åfieågtige’-'koéØéiréPIttf^bg'^Ieli resulterende, opløsning ..konoentrares ;it±i omkring 2§s£- ?30 .IbæSerswt formindsket; tryk.. Derpå sættes jen-landen mængde'benzen på S3 1 v^·^. t il; koncentrat et ng "opløsningen koncentreres"til omkring 25 -'l»·! >;«

Til remanens en - af, ;adetalaiipnem·, teusfeyk Opslæmningi rsættes -45 1£ «;·- ethylacetat, og'blandingen aQ.pmrmee· til 40gC5for atboplMe/dp'- 5 Tc slæmningen ethylacetat ved 40°'C' - sættW^il aeétaiåmino^løsnlhge^ fdr· at

POOR QUALITY

6 148420 fælde det krystallinske maleatsalt. Blandingen omrøres i 1 time og afkøles derpå til 25®C# Efter omrøring ved 25®C i 1 time udvindes det krystallinske maleatsalt ved filtrering, vaskes med ethylacetat (60 1) og tørres. Udbytte 13,3 kg (60,0%); smp.

192-195°C (dek.).

Det renses ved opløsning f methanol (20 1) ved 50®C og affarvning af opløsningen med aktivkul. Koncentrering af den affarvede opløsning, inklusive 38 1 aethanol-vaskeopløsning fra vaskningen af kulfilterkagen, til et lille volumen efterfulgt af tilsætning af ethylacetat (200 1) udfolder det rene salt. Det frafiltreres, vaskes med diethylacetat og tørres; smp. 195-196,5°C; udbytte 12,3 kg.

Analyse: beregnet for C23^28N2°7: c 62,15; H 6,35; N 6,30%

Fundet: C 62,21; H 6,32; N 6,38% EKSEMPEL 2 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-b^butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-maleat (ud fra råt acetal-epoxid)

En trykreaktor skylles med nitrogen og påfyldes 2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6*»epoxyethan (13,53 kg, 53 mol) og t-butylamin (62,7 kg, 859 mol). Reaktoren sættes derpå under et

O

tryk på 2,1 kp/cm med nitrogen og opvarmes og omrøres ved 80°C i 28 timer. Reaktoren afkøles derpå til 10°C og får lov at stå natten over. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk til omkring 38 1. Der sættes 102 1 benzen til det olieagtige koncentrat, og den resulterende opløsning koncentreres til omkring 30-35 1 under formindsket tryk. En anden mængde benzen på 102 1 sættes til koncentratet, ©g opløsningen koncentreres til omkring 25 1. Til remanensen af aeetalamin, en tyk opslæmning, sættes 57 1 ethylacetat, og blandingen opvarmes til 40°C for at opløse opslæmningen. En opløsning af 7,424 kg (64 mol) maleinsyre i 144 1 ethylacetat ved 40®C sættes til acetalamin-opløsningen for at udfælde det krystallinske maleatsalt. Blandingen omrøres i 1 time 148420 7 og afkøles derpå til 25 °C. Efter omrøring ved 25 °C i 1 time udvindes det krystallinske maleatsalt ved filtrering, vaskes med ethylacetat (60 1) og tørres; udbytte 16,1 kg (68,3%), smp.

176-180 °C (dek.).

EKSEMPEL 3

Fremstilling af slutproduktet, 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid (ud fra maleatsalt af acetal-amin)__

Til en opløsning af hydrogenchloridgas (620 g, 17 mol) i methanol (11,3 1) ved 20°C sættes under omrøring 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t~ butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-maleat (1880 g 4,24 mol) i løbet af 5 min. Den resulterende opløsning omrøres derpå i 2 timer ved 20-25°C og koncentreres derpå under formindsket tryk til et volumen på omkring 3 1. Der sættes 16 1 acetone til koncentratet, og det resulterende bundfald granuleres ved 25°C i 1/2 time. Det hvide krystallinske faste stof skilles fra ved filtrering og vaskes med acetone (4 l). Udbytte kvantitativt; smp. 183-187°C (dek.).