DK148536B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner Download PDF

Info

Publication number
DK148536B
DK148536B DK257481AA DK257481A DK148536B DK 148536 B DK148536 B DK 148536B DK 257481A A DK257481A A DK 257481AA DK 257481 A DK257481 A DK 257481A DK 148536 B DK148536 B DK 148536B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
phenyl
methyl
ester
mmol
Prior art date
Application number
DK257481AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK257481A (da
DK148536C (da
Inventor
Marco Thyes
Albrecht Franke
Horst Koenig
Dieter Lenke
Hans Dieter Lehmann
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803022177 external-priority patent/DE3022177A1/de
Priority claimed from DE19803033702 external-priority patent/DE3033702A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK257481A publication Critical patent/DK257481A/da
Publication of DK148536B publication Critical patent/DK148536B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148536C publication Critical patent/DK148536C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 148536
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinoner med den i kravet angivne formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnen-5 de del angivne.
6-(acylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner er beskrevet adskillige steder, f.eks. beskrives i tysk offentliggørelsesskrift 16 70 158 6-(acylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er usubstituerede i 4-10 og 5-stillingerne, med blodtrykssænkende og betændelses hæmmende egenskaber. 6-pheny1-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-noner, der bærer en alkylgruppe i 4-stillingen, og som i phenylgruppen i p-stilling er substitueret med en gruppe 4 4 med formlen -NHR , hvori R f.eks. betegner en acylgruppe 15 eller en ethoxycarbonylgruppe, nævnes i tysk offentliggø relsesskrift 23 04 977 at have cardiovasculære og anti-flogistiske egenskaber. I det tyske offentliggørelses-skrift 21 50 436 og i USA patentskrifter 3 824 271 og 3 888 901 beskrives blodtrykssænkende i 5-stillingen med 20 en alkylgruppe substituerede 6-(alkanoylamino)phenyl-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinoner. Yderligere beskrives i tysk offentliggørelsesskrift 27 27 481 og tysk offentliggørelsesskrift 28 54 191, punkt 5 6-(p-alkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er substitueret i alkano-25 ylgruppen med 1 eller flere halogenatomer, som lægemiddel på grund af deres thrombozytaggregationshæmmende og blodtrykssænkende egenskaber.
I tysk offentliggørelsesskrift 21 23 246 beskrives blodtrykssænkende, coronarudvidende og antiinflammatorisk vir-30 kende 6-(p-alkanoylaminopheny1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi- noner, der bærer en substitueret aminogruppe i alkanoyl-gruppen. For 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er substitueret i phenylgruppen i p-stilling med en gruppe 148536 2 med formlen -NHCONR^R^, hvori grupperne R"* og R^ er ens eller forskellige og f.eks. betegner hydrogen, en alkyl-gruppe eller en arylgruppe, angives i det tyske offentliggørelsesskrift 21· 57 453 cardiovasculare og antiinflam-5 matoriske egenskaber. Endelig beskrives i japansk patent anmeldelse 53 124-279 antiallergisk, membranstabiliserende og thrombozytaggregationshæmmende virkende 6-[-p-alkoxycar-bonylaminoalkyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner.
Det har nu vist sig, at 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-10 zinoner med den almene formel I
r-o-cW"\0«o i, « \_-/ \'-N/ ’
,ο H
hvori R betegner en eventuelt chlorsubstitueret alkyl-gruppe med 1-4 C-atomer, en alkylgruppe med 2-4 C-atomer, der er substitueret med en alkoxygruppe med 15 1-3 C-atomer i alkylgruppen, der er adskilt fra urethangruppen med mindst 2 C-atomer, en benzylgrup-pe eller en alkinylgruppe med 3-5 C-atomer, er i besiddelse af værdifulde farmakologiske egenskaber.
Som chlorsubstituerede lige eller forgrenede alkylgrup-20 per med 1-4 C-atomer for gruppen R kan f.eks. nævnes chlormethyl, dichlormethyl, 1-chlorethyl, 2-chlorethyl, 1,2-dichlorethyl, 1,1,2-trichlorethyl, 2,2,2-trichlor-ethyl, 3-chlorpropyl, 2,3-dichlorpropyl, 2-chlorisopro-pyl, 2,2'-dichlorisopropyl, 2-chlorbutyl, 4-chlorbutyl, 25 1-chlormethylpropyl, 2-chlorisobutyl og 3-chlorisobutyl.
Alkoxyalkylgrupperne betegnet R, der er dannet ved kombination af en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer i alkylet og en lige eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 4 C-atomer, og i hvilke alkoxygruppen er således 148536 3 anbragt, at den mindst er adskilt med en to-carbonkæde fra urethangruppen, er f.eks. 2-methoxyethyl, 2-ethoxy-ethyl, 2-propoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-methoxypro-pyl, 2-ethoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 5 2-methoxyisopropyl, 2-ethoxyisopropyl, 2-methoxybutyl, 3-methoxybutyl, 4-methoxybutyl og 1,l-dimethyl-2-meth-oxyethyl.
Alkinylgrupper med 3 til 5 C-atomer for R er f.eks. prop-2-inyl, but-2-inyl, but-3-inyl, l-methylprop-2-inyl, 10 pent-2-inyl, pent-4-inyl, l-methylbut-2-inyl, 1-methyl- but-3-inyl og 1,l-dimethylprop-2-inyl.
Dihydropyridazinonerne med formlen I fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en aminophenyldi-hydropyridazinon med formlen II
H3C
11
K
15 med en forbindelse med formel III' R-O-C-Y III,
II
o hvori R har den i formel I angivne betydning, og Y betegner et halogenatom, specielt chlor.
Denne omsætning gennemføres under i og for sig kendte betingelser. I reglen anvendes i det mindste en ækvimo-20 lær mængde af halogenmyresyreesteren med formlen III
fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en hjælpebase som syrebindende middel og ved temperaturer på mellem 0 og 140, fortrinsvis 148536 4 10 til 100 °C, eventuelt ved reaktionsblandingens koge-punktsgemperatur og eventuelt under anvendelse af tryk.
Som opløsningsmidler kommer under de herskende reaktions-betingelser inerte opløsningsmidler som aromatiske carbon-5 hydrider som benzen, toluen eller xylen, cycliske alifa tiske ethere som tetrahydrofuran eller dioxan eller dial-kylformamider som dimethylformamid på tale. Hjælpebaser som syrebindende middel er hensigtsmæssigt uorganiske baser som natrium- eller kaliumcarbonat, natrium- eller ka-10 liumhydrcgencarbonat, eller tertiære organiske aminer som triethylamin.
Det skal her påpeges, at forbindelserne med formlen I, indeholder et asymmetrisk carbonatom i 5-stillingen og kan fås som racemater. Den foreliggende opfindelse om-15 handler også fremstillingen af de enantiomere. Dersom der ønskes en adskillelse, kan denne fordelagtigt foretages på trinet med forbindelsen med formel II på i og for sig kendt måde f.eks. ved dannelsen af diastereomere salte med optisk aktive hjælpesyrer som dibenzoylvinsyre eller 20 kamfer-10-sulfonsyre.
De omhandlede dihydropyridazinoner med formel I udmærker sig ved thrombozytaggregationshæmmende og blodtrykssænkende egenskaber. De er velegnede som antihypertensiva og ved prophylaxe og terapi af thromboemboliske sygdomme.
25 Den fordelagtige thrombozytaggregationshæmmende virkning kan fastslås ved sammenligning med acetylsalicylsyre f. eks. på den ved hjælp af collagen inducerede aggregation af thrombozyter hos mennesker. For at eftervise den blodtrykssænkende virkning anvendes rotter i urethannarkose.
30 Som referenceforbindelse anvendes til dette formål f.eks.
dih-ydralazin.
5 148536
Kort sammenfattet anvendtes til undersøgelse af de farmako-dynamiske egenskaber følgende metoder: 1. Hæmning af den med collagen inducerede aggregation af thrombozyter hos rotter in vivo.
5 Forbindelserne indgaves peroralt til grupper på 10 - 15 han Sprague-Dau/ley rotter (200 - 250 g). 1 time efter indgiften udtoges blod under ethernarkose, og der udvandtes thrombozytrigt plasma ved centrifugering (300 g 10 minutters varighed ved 4°C). Den fotometriske be-ig stemmelse af thrombozytaggregationen udførtes under til sætning af magnesiumchlorid (slutkoncentration 10 mmol/ml) og af collagen "Stago" (slutkoncentration 0,02 mg/ml) i et Born-aggregometer Mk 3. Som aggregationsmål anvendes den maksimale extinktionsændring/sekund. Som ED 33% be-15 stemmes den dosis, som hæmmer den ved hjælp af collagen inducerede thrombozytaggregation med 33%.
2. Antihypertensiv virkning på spontant hypertone rotter. Forbindelserne administreredes peroralt til spontant hypertone Okamoto-rotter (4-8 dyr/dosis, vægt: 270 - 20 360 g). Det systoliske blodtryk måltes før og 2 timer efter indgiften ublodigt på rotternes haler ved hjælp af piezokrystaloptagere. Som ED 20% bestemtes under hensyn til værdien hos de ubehandlede kontroldyr den dosis, der sænkede det systoliske tryk med 20%.
25 De opnåede resultater er angivet i følgende tabel 1, hvortil der til yderligere belysning skal anføres:
Som sammenligningsforbindelser med den relative virkning (R.V.) på 1 tjener de velkendte midler acetylsalicylsyre (ASS) og dihydralazin. Yderligere sammenlignedes med en 30 strukturelt lignende forbindelse, der var velkendt, 6- £"p-(2-chlorpropionylamino)-phenylJ-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (forbindelse V^), der allerede havde vist sig forholdsvis virksom· 148536 6
De fundne talværdier viser, at alle de i tabellen angivne omhandlede forbindelser i forhold til de i handlen værende forbindelser viser sig at have en væsentlig større virkning i det mindste for en af de undersøgte virkninger.
7 148536 c •Η C · vf ΓΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ »-H Ο VOOO\COLAr^HCO ΟΝ Ο •Η Of α3·ίΝνΟΝ(ΛϋΐΛ ΙΛ I Η > Ν Η Η Η Η Ν •Η
CQ
C
ø -w Ρη ω ο.
>\ ο° £ Ο ΙΛ ιΛ Ν C0 «Λ •HCMONCOOO CONO V0 ΙΛ
4-> hN^OiAiAVON Ή CO
CQ -
<UOOO<HOOOO Ή I NO
cn c •ri C Ό ιΛ σ> ΡΛ CO 1ΛΟ
Ξ . 0ΝΟ·ίΝΝ·ΪΝβ) i-IO
« ..........
.c · r^ocoo-or^Mvo -0---11 CO q; I^OI^OCOCNCN^H 00
C <r CM VO CM CN
O i—l --H
•H -JJ ¢0 cn 0 u cn cn 03
-*J
CN O CN
Ν ΙΛ \0 Γ"· <ί CO CN
Ο ΙΓ\Ι—ΙΟΝΉΉιΛΟεΟ CO
.D £® *»rv^r.*,rsrs». *
E ΓΛ Ο^ΟΝσσεΟΉίΛ Ο ΓΛ I
Ο ΓΛ -H rH ΓΛ
C-i CN
-C Q
H- Ld
C
0 *H
CO N
r—| CO
0 rH Ή fH “O 0) CO. ^ —J Ή £ Ό LJ £30 -ΗΝ{ΛΓ-*ΟΉΓΛ<ί' Η ίΠ >
Q3 fHØ· 1—I rH r—J 1—| > tO .C
<XL O u < ή h L 0) C 0 148536 8
Fremstillingen af de omhandlede 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner forklares nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 6.0 g (29,5 mmol) 6-(p-aminophenyl)4,5-dihydro-5-methyl-5 3(2H)-pyridazinon holdes med 3,3 g (34,9 mmol) chlormyre-syremethylester i 100 ml absolut toluen ved 80°C i 6 timer. Man frasuger ved 10°C, vasker først med toluen, dernæst med vand og omkrystalliserer med dimethylformamid/ vand. Der fås 3,1 g (40?ό af det teoretiske udbytte) 4,5-10 dihydro-6-(p-methoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(2H)- pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 228 - 229°C.
Eksempel 2
Dersom der i eksempel 1 i stedet for chlormyresyremethyl-15 ester anvendes chlormyresyreethylester (3,8 g (35,0 mmol)), så får man efter omkrystallisation med dimethylformamid/ vand 3,5 g (435K af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-6--(p-ethoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 219 - 221°C.
20 Analyseresultater for : beregnet: C 61,1 H 6,2 N 15,3» fundet: C 61,0 H 6,3 N 15,5»
Eksempel 3
Dersom eksempel 1 gennemføres med chlormyresyrepropylester 25 (5,45 g (44,5 mmol)) i stedet for cnlormyresyremethylester, så får man efter omkrystallisation med dimethylformamid/vand 3,5 g (41/0 af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro~5-methyl--6-(p-propoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon som lysegule krystaller, der smelter ved 207 - 208°C.
U853G
9
Analyseresultater for beregnet: C 62,3 H 6,6 N 14,5» fundet: C 62,6 H 6,4 N 14,8¾
Eksempel 4 5 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl- -3(2H)-pyridazinon holdes med 4,0 g (32,6 mmol) chlormyre-syreisopropylester i 100 ml absolut toluen med tilbage-svaling i 16 timer. Man frasuger ved 10°C, vasker først med toluen, dernæst med vand og omkrystalliserer to gange 10 med dimethylformamid/vand. Der fås 4,3 g (50¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-6-(p-isopropoxycarbonylamino-phenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 236 - 237°C.
Analyseresultater for ^5^9^3()35 15 beregnet: C 62,3 H 6,6 N 14,5¾ fundet: C 62,3 H 6,7 N 14,8¾
Eksempel 5
Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af.chlor-myresyrebutylester (4,45 g (32,6 mmol)) i stedet for chlo-r-20 myresyremethylester, så får man efter to gange omkrystalli sation med ethanol/vand 3,0 g (33¾ af det teoretiske udbytte) 6-(p-butoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 203 - 204°C.
25 Analyse for : beregnet: C 63,3 H 7,0 N 13,9¾ fundet: C 63,0 H 6,9 N 14,0¾ 148536 ίο
Eksempel 6
Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af chlor-myresyreisobutylester (4,45 g (32,6 mmol)) i stedet for chlor-myresyremethylester, så får man efter omkrystallisation med 5 ethanol/vand 3,6 g (40% af det teoretiske udbytte) 4,5-di- hydro-6-(p-isobutoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(2H)--py-ridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 186 - 187°C.
Analyse for ^£^21^3^3! 10 beregnet: C 63,3 H 7,0 N 13,9% fundet: C 63,5 H 6,8 N 14,1%
Eksempel 7
Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af chlor-myresyre-2-chlorethylester (4,65 g (32,5 mmol)) i stedet for 15 chlormyresyremethylester, så får man efter omkrystallisa tion med ethanol/vand 3,6 g (39% af det teoretiske udbytte) 6-[p-(2-chlorethoxycarbonylamino)phenylJ-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon som næsten farveløse krystaller, der smelter ved 206 - 207°C.
20 Analyse for C^^H^gClN^Oj: beregnet: C 54,3 H 5,2 Cl 11,4 N 13,6% fundet% C 54,6 H 5,3 Cl 11,4 N 13,8%
Eksempel 8
Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af chlor-25 myresyre-2,2,2-trichlorethylester (6,9 g (32,6 mmol)) i ste det for chlormyresyremethylester, så får man efter to ganges omkrystallisation med ethanol/vand 3,8 g (34% af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-5-methyl-6-[p-(2,2,2-trichlor-ethoxycarbonylamino)phenylJ-3(2H)-pyridazinon som farve- 11 148536 løse krystaller, der smelter ved 211 - 212°C.
Analyse for C^H^Cl^N^Oj · beregnet: C 44,4 H 3,7 Cl 28,1 N 11,1% fundet: C 44,9 H 3,8 Cl 27,9 N 11,3» 5 Eksempel 9
Dersom man udfører eksempel I under anvendelse af chlor-myresyre-2-methoxyethylester· (6,2 g (44,7 mmol)) i stedet for chlormyresyremethylester, så får man efter to ganges omkrystallisation med methanol 1,7 g (19% af det teore-10 tiske udbytte) 4,5-dihydro-6-fp-(2-methoxyethoxycarbonyl- amino)phenylJ-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som gullige krystaller, der smelter ved 216 - 217°C.
Analyse for ci5HigN3°4: beregnet: C 59,0 H 6,3 N 13,8% 15 fundet: C 58,9 H 6,2 NI 14,1%
Eksempel 10
Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af chlor-myresyrebenzylester (5,5 g (32,2 mmol)) i stedet for chlormyresyremethylester, så får man efter omkrystallisation med 20 ethanol/vand 4,2 g (42% af det teoretiske udbytte) 6-(p- -benzyloxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 168 - 169°C.
Analyse for 25 beregnet: C 67,6 H 5,7 N 12,5% fundet: C 67,6 H 5,7 N 12,7% 12 146536
Eksempel 11 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon opløses under omrøring i 150 ml absolut tetrahydrofuran ved at opvarme til 60°C. Man lader op-5 løsningen afkøle til stuetemperatur, tilsætter 5,6 g (36,7 mmol) chlormyresyre-2-methoxypropylester og omrører yderligere 14 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Man inddamper, tilsætter vand og frasuger. Efter omkrystallisation med di-methylformamid/vand isolerer man 5,7 g (73¾ af det teore-10 tiske udbytte) 4,5-dihydro-6-£p-(2-methoxypropoxycarbonyl-amino)phenylj-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 173 - 175°C.
Analyse for beregnet: C 60,2 H 6,6 N 13,2¾ 15 fundet: C 60,4 H 6,5 N 13,4¾
Eksempel 12
Dersom man i eksempel 11 i stedet for chlormyresyre-2-me-thoxypropylester anvender chlormyresyre-2-methoxyisopro-pylester, så får man efter omkrystallisation med dimethyl-20 formamid/vand 5,8 g (74¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-di-hydro-6-£p-(2-methoxyisopropoxycarbonylamino)phenyl]-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 208 - 210°C.
Analyse for Cjgl^jNjO^: 25 beregnet: C 60,2 H 6,6 N 13,2¾ fundet: C 60,4 H 6,5 N 13,6¾
Eksempel 13
Dersom man gennemfører eksempel 11 under anvendelse af chlor-myresyre-3-ethoxypropylester (6,1 g (36,6 mmol)) i stedet for 30 chlormyresyre-2-methoxypropyle'ster, så får man efter omkry- 13 148536 stallisation med dimethylformamid/vand 5,8 g (71¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-6-[p-(3-ethoxypropoxycar-bonylamino)phenylJ-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 136 - 137°C.
5 Analyse for C^h^N^O^: beregnet: C 61,2 H 7,0 N 12,6¾ fundet: C 61,4 H 6,9 N 12,6?6
Eksempel 14
Til en opløsning af 9,9 g (100 mmol) phosgen i 100 ml abso-10 lut ether sætter man dråbevis under omrøring ved -10°C 2,8 g (49,9 mmol) prop-2-inol. Herefter omrøres reaktionsopløsningen 1 time ved -10°C. Man omrører yderligere 1 time ved stuetemperatur, og derefter fjerner man først overskuddet af phosgen ved hjælp af en tør strøm af nitrogen, og dernæst 15 fjernes etheren under formindsket tryk ved stuetemperatur.
Den tilbageblevne chlormyresyreprop-2-inylester (5,2 g) sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 11 , i 150 ml absolut 20 tetrahydrofuran. Herefter holdes reaktionsblandingen 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Man inddamper til ca. 70 ml, tilsætter vand og frasuger. Efter omkrystallisation først med ethanol/vand, dernæst med acetone/vand og endelig med ethanol får man 2,9 g (41¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-25 -dihydro-5-methyl-6-[p-(prop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]- -3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 204 - 205°C.
Analyse for O^H^N^O^: beregnet: C 63,1 H 5,3 N 14,7¾ 3u fundet: C 63,3 H 5,4 N 15,0¾ 14 U8536
Eksempel 15
Til en opløsning af 9,9 g (100 mmol) phosgen i 100 ml absolut ether sætter man dråbevis under omrøring ved -10°C 3,5 g (49,9 mmol) l-methylprop-2-inol. Herefter omrøres reak-5 tionsopløsningen 1 time ved -10°C. Man omrører yderligere 1 time ved stuetemperatur, og derefter fjerner man først overskud af phosgen med en tør strøm af nitrogen, og dernæst fjernes etheren ved formindsket tryk ved stuetemperatur. Den tilbageblevne chlormyresyre-l-methylprop-2-inylester (5,9 g) 10 omsættes som beskrevet i eksempel 11 med 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-aminophenyl)- 4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Der oparbejdes ligeledes analogt med eksempel 11. Efter om-krystallisation først med ethanol/vand, herefter eddikeester/ petroleumsether og endelig med dimethylformamid/vand isolerer 15 man 1,7 g (25% af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-5-me-thyl-6-[p-(1-methylprop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]--3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 206 - 2Q7°C.
Analyse for 20 beregnet: C 64,2 H 5,7 N 14,0% fundet: C 64,2 H 5,8 N 14,2%
DK257481A 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner DK148536C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3022177 1980-06-13
DE19803022177 DE3022177A1 (de) 1980-06-13 1980-06-13 Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische mittel
DE3033702 1980-09-08
DE19803033702 DE3033702A1 (de) 1980-09-08 1980-09-08 Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK257481A DK257481A (da) 1981-12-14
DK148536B true DK148536B (da) 1985-07-29
DK148536C DK148536C (da) 1986-01-06

Family

ID=25785986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK257481A DK148536C (da) 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4415571A (da)
EP (1) EP0042513B1 (da)
CA (1) CA1163268A (da)
DE (1) DE3165383D1 (da)
DK (1) DK148536C (da)
ES (1) ES8203854A1 (da)
GR (1) GR81309B (da)
IE (1) IE51271B1 (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670158U (de) 1953-11-05 1954-01-14 Gustav Fey Vorrichtung zur erfassung und verteilung von versand- und oder lagergut.
DE1670043C3 (de) * 1966-01-07 1975-05-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminophenyl)-pyridazon-(6)-derivaten
US3689652A (en) * 1970-10-09 1972-09-05 William Vincent Curran Method of lowering blood pressure in mammals
IL37788A0 (en) 1970-10-09 1971-12-29 American Cyanamid Co New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2123246C2 (de) 1971-05-11 1982-11-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-[p-(&beta;-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3)
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3888901A (en) * 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2304977A1 (de) 1973-02-01 1974-08-08 Basf Ag Neue dihydropyridazinone
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
DE2727481A1 (de) 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4415571A (en) 1983-11-15
DE3165383D1 (en) 1984-09-13
EP0042513A1 (de) 1981-12-30
CA1163268A (en) 1984-03-06
DK257481A (da) 1981-12-14
EP0042513B1 (de) 1984-08-08
IE51271B1 (en) 1986-11-26
DK148536C (da) 1986-01-06
ES503007A0 (es) 1982-04-01
ES8203854A1 (es) 1982-04-01
IE811284L (en) 1981-12-13
GR81309B (da) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1384198A3 (ru) Способ получени пиридазинаминов, или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот, или их стереохимических изомеров, или их таутомеров
US5202323A (en) 5-arylmethylamino-6-oxy-substituted 3(2h)-pyridazinones
EP2025670B1 (en) Use of 3-phenylthio-1H-indole-1-acetic acid derivatives as modulators of CRTh2 receptor activity
US20080027092A1 (en) 1-Acetic Acid-Indole, -Indazole and -Benzimidazole Derivatives Useful for the Treatment of Respiratory Disorders
IL129409A (en) 1-Phenylpyrazole compounds and pharmaceutical preparations containing them
JPH0256479A (ja) ピリドンカルボン酸系抗菌剤
RU2269519C2 (ru) Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства
WO2011114148A1 (en) 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
CZ113296A3 (en) Arylalkylpyridazinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0117403B1 (de) 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
KR20010043858A (ko) 아릴 알카노일피리다진류
PT86453B (pt) Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP5255568B2 (ja) 迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ−ピリダジンおよびそれらの使用
BG60602B1 (bg) Хербицидно средство и метод за борба с плевели
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US5242924A (en) Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
NO324172B1 (no) Pyridazinylfenylhydrazoner nyttige mot kongestiv hjertesvikt
US6333413B1 (en) Production of pyridazine herbicides
US4766123A (en) Methylamidine compounds
DK148940B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner
CA2071497A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Takahashi et al. Preparation of 1, 5‐disubstituted 4‐sulfonylpyrazoles, β‐cyano‐β‐sulfonylenamines and 5‐substituted 4‐sulfonylisoxazoles from β‐keto‐β‐sulfonylenamines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed