DK148655B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid - Google Patents

Description

148555 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 4-des-acetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxhydrazid med den i krav l's indledning anførte almene formel I, og frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Adskillige naturligt forekommende alkaloider, der kan udvindes fra Vinca rosea, har vist sig at være virksomme ved behandling af eksperimentelt fremkaldte sygdomme hos 10 dyr. Blandt disse alkaloider kan nævnes leurosin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 370 057), vincaleucoblastin (vinblastin), der i det følgende betegnes som VLB (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 097 137), leuroformin (beskrevet i belgisk patentskrift nr. 811 110), leuro-15 sidin (vinrosidin) og leurocristin, der i det følgende betegnes vineristin (begge beskrevet i USA patentskrift nr. 3 205 220), deoxy-VLB "A" og "B" (beskrevet i Tetrahedron Letters, 783 (1958), 4-desacetoxyvinblastin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 954 773), 4-desacetoxy-20 3'-hydroxyvinblastin (beskrevet i USA patentskrift nr.

3 944 554), leurocolombin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 890 325) og vincadiolin (beskrevet i USA patent-skrift nr. 3 887 565). To af disse alkaloider, VLB og vineristin, markedsføres nu som medikamenter til behand-25 ling af visse sygdomme, specielt leukæmisygdomme og lignende lidelser hos mennesker. Disse to markedsførte alkaloider indgives sædvanligvis ad intravenøs vej.

Den kemiske modifikation af Vinca-alkaloiderne har været forholdsvis begrænset. For det første er de involverede 30 molekylstrukturer overordentlig komplicerede, hvorfor det er vanskeligt af gennemføre kemiske reaktioner, som ændrer en specifik funktionel gruppe i molekylet uden at indvirke på andre grupper. For det andet har man ud fra Vinca rosea fremstillet dimere alkaloider, som ikke besad 148655 2 de ønskede kemoterapeutiske egenskaber, og en bestemmelse af disse alkaloiders struktur har ført til den konklusion, at disse "inaktive" forbindelser er nært beslægtede med de aktive alkaloider, idet de ofte kun af-5 viger herfra ved stereokemien på et enkelt sted. Således synes den anti-neoplastiske aktivitet at være begrænset til meget specifikke grundstrukturer, og mulighederne for at opnå mere aktive medikamenter ved modifikation af disse strukturer synes at være tilsvarende små.

10 Blandt de vellykkede forsøg på at ændre fysiologisk virksomme alkaloider kan nævnes fremstillingen af 6,7-dihydro-VLB (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 352 868) og udskiftningen af acetylgruppen ved VLB-ringsystemets car-bonatom nr. 4 med højere alkanoylgrupper eller med ikke-15 beslægtede acylgrupper (se USA patentskrift 3 392 173).

Adskillige af disse C-4-derivater er i stand til at forlænge levetiden hos mus, der er podet med P1534-leukæmi.

Man har endvidere fremstillet C-3-carboxamid- og C-3-carboxhydrazidderivater af VLB, vincristin, vincadiolin 20 og andre vinca-alkaloider, og disse derivater har vist sig at være virksomme ved behandling af svulster (se belgisk patentskrift nr. 813 168 og dansk fremlæggelses-skrift nr. 141 511). Disse forbindelser er overordentlig interessante, idet f.eks. 3-carboxamiderne af VLB 25 er mere virksomme over for Ridgeway's osteogene sarcoma og Gardner's lymphosarcoma end selve forbindelsen VLB, som er det fundamentale alkaloid, hvoraf disse carboxami-der er afledt. Visse af disse amid-derivater har tilnærmelsesvis samme virkning som vincristin over for de 30 samme tumorer. Et af disse amider, 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid eller vindesin, underkastes løbende kliniske eksperimenter på mennesker, og det har vist sig, at forbindelsen er virksom over for visse leukæmi-forekomster. Hos mennesker synes vindesin at have en lavere 35 grad af neuro-toxicitet end vincristin, og forbindelsen er tydeligvis virksom over for vincristin-resistente 3 148355 former for leukæmi.

I belgisk patentskrift nr. 813 168 og dansk fremlæggelsesskrift nr. 141 511 omtales som nævnt også 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid som et virksomt anti-tumor-middel 5 over for transplanterede tumorer hos mus. Forbindelsen har endvidere vist sig at være virksom over for Ridgeway's osteogene sarcoma, Gardner's lymphosarcoma og P1534 (3 )-leukæmi.

Ovennævnte danske fremlæggelsesskrift nr. 141 511 omtalt) ler, foruden 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, flere andre forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Disse kendte forbindelser har lignende virkninger som de her omhandlede forbindelser, men som det fremgår af den efterføl-15 gende forsøgsrapport er de her omhandlede hidtil ukendte derivater af 4-desacetyl-VLB~C-3-carboxhydrazid mere aktive end de ovennævnte kendte forbindelser, eller de er effektive i lavere doser eller bliver virksomme på kortere tid.

20 I de omhandlede forbindelser med den almene formel I kan R betegne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, β-hydroxy-ethyl, β-acetoxyethy1 eller alkoxycarbony1, især ethoxy-carbonyl eller methoxycarbonyl.

Forbindelserne med formel I navngives som derivater af 25 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid. En systematisk navn givning af disse forbindelser burde omfatte betegnelsen "3-descarbomethoxy", men denne betegnelse er udeladt, idet den er implicit indeholdt i betegnelsen "C-3-carboxhydra-zid", fordi C-3-carbomethoxygruppen i VLB er udskiftet.

30 Man kan også anvende andre navngivningssystemer. F.eks.

kan forbindelserne navngives som derivater af 4-desacetyl-VLB-23-desmethoxy-23-hydrazid, idet man her refererer til, 148655 4 at methoxylgruppen ved C-23 er udskiftet med hydrazid. I-midlertid foretrækkes det at navngive forbindelserne som derivater af C-3-carboxhydrazid.

Hydrazin indeholder to nitrogenatomer, som i et hydrazid 1 2 5 nummereres på følgende måde: C-N -N -H.

II I I

0 Η H

Hydråzid-derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen 2 er alle N -derivater.

Det som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxazid kan 10 fremstilles ud fra 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid.

Denne forbindelse kan fremstilles ved reaktion imellem hydrazin og VLB i overensstemmelse med den i belgisk patentskrift nr. 813 168 beskrevne fremgangsmåde. Ifølge denne fremgangsmåde opvarmes VLB og hydrazin i en 15 lukket reaktionsbeholder under anvendelse af vandfri ethanol som opløsningsmiddel. Alternativt kan man omsætte 4-desacetyl-VLB med vandfri hydrazin under samme betingelser. Reaktionen imellem hydrazin og VLB tjener til at hydrolysere acetoxygruppen ved C-4, og reaktions-20 produktet bliver herved 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydra- zid, uanset om der anvendes VLB eller 4-desacetyl-VLB som udgangsmateriale. 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydra-zid kan derpå omdannes til det tilsvarende C-3-carbox-azid i overensstemmelse med den i førnævnte belgiske 25 patentskrift nr. 813 168 beskrevne fremgangsmåde, ved hvilken man behandler hydrazidet med nitrit i sur opløsning. Det herved fremstillede 4-desacetyl-VLB-C-3-carb-oxazid kan derefter omsættes med de forskellige substituerede hydraziner som angivet i krav. 1‘til opnåelse 30 af forbindelser med formel I. Såfremt der omsættes med Nl-(8-hydroxyethyl)hydrazin til opnåelse af det tilsva-rende 4-desacetyl-VLB-C-3-[N -(β-hydroxy)ethyljcarbox- 148655 5 hydrazid, kan det tilsvarende β-acetoxyethylhydrazid-derivat fremstilles heraf ved acetylering.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Fremstilling af udgangsmaterialer 5 (1) 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid 4-Desacetyl-VLB blev opvarmet i vandfri ethanol med et overskud af vandfri hydrazin.i en lukket reaktionsbeholder ved omkring 60 °C i omkring 18 timer. Reaktionsbeholderen blev afkølet og åbnet, indholdet blev udtaget, og 10 de flygtige bestanddele blev inddampet i vacuum. Den re sulterende inddampningsrest, der bestod af 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, blev opsamlet i methylenchlorid, og methylenchlorid-opløsningen blev vasket med vand. Me-thylenchlorid-fasen blev skilt fra og tørret, og methylen-15 chloridet blev fjernet ved inddampning i vacuum. Inddamp- ningsresten blev opløst i en lsl blanding af chloroform og benzen og chromatograferet over silicagel. Til udvikling af chromatogrammet anvendtes en eluent bestående af benzen, chloroform og triethylamin. De første chroma-20 tografiske fraktioner indeholdt uomsat 4-desacetyl-VLB.

Efterfølgende fraktioner viste sig at indeholde 4-desace--tyl-18'-descarbomethoxy-VLB-C-3-carboxhydrazid (tidligere beskrevet af Neuss et al., Tetrahedron Letters, 1968, 783). De følgende fraktioner, som ved tyndtlags-25 chromatografi viste sig at indeholde 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, blev samlet, og opløsningsmidlet blev afdampet i vacuum. Det resulterende faste stof smeltede ved omkring 219-222 °C under dekomponering.

(2) 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid 30 Der fremstilledes en opløsning af 678 mg 4-desacetyl-VLB- 148655 6 C-3-carboxhydrazid i 15 ml vandfri methanol. Til denne opløsning sattes omkring 50 ml 1 N saltsyre, og den resulterende opløsning blev afkølet til omkring 0 DC. Derpå tilsattes omkring 140 mg natriumnitrit, og den resul-5 terende reaktionsblanding blev omrørt i 10 minutter, mens . temperaturen blev holdt på omkring 0 C°. Ved tilsætning af natriumnitrit farvedes opløsningen mørkt rødbrun. Derefter blev reaktionsblandingen gjort basisk ved tilsætning af et overskud af kold 5¾ vandig natriumhydrogencarbonat.

10 Den vandige opløsning blev extraheret tre gange med me-thylenchlorid, hvorved det dannede 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxazid opløstes i methylenchlorid-fasen« Opløsningen af 4-desacetyl-vinblastin-C-3-carboxazid i methylenchlo-rid kan almindeligvis anvendes uden yderligere rensning.

15 SLUTPRODUKTER

EKSEMPEL 1 2

Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -methylcarbox-hydrazid ___

Til en opløsning bestående af ca. 1 g 4-desacetyl-VLB-C-20 3-carboxazid i 150 ml methylenchlorid blev sat 20 ml CH^NNNH^. Reaktionsbeholderen blev lukket og hensat ved stuetemperatur i 6 timer. Methylenchlorid-opløsningen blev derefter extraheret flere gange med vand til fjernelse af overskydende CH^NHNf^» opløsningen blev tørret, 25 og opløsningsmidlet blev inddampet i vacuum. Det herved dannede produkt (250 mg gyldentbrunt, amorft fast stof) 2 var 4-desacetyl-VLB-C-3-N -methylcarboxhydrazid med følgende fysiske data: M.S.: m/e = 782 (M+), 441, 355, 154 30 I.R.: V= 3450 cm-1 (-N-H) 1715 cm-1 (-C00CH3) 1655 cm"1 (-C00NH-) i 7 148S55 EKSEMPEL 2 2 2

Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N ,N -dimethylcarbox-hydrazid _______

Til en opløsning af omkring 1,5 g 4-desacetyl-VLB-C-3-car-5 boxazid i methylenchlorid blev sat 20 ml H^NNCCH^)^· Reaktionsbeholderen blev lukket og hensat ved stuetemperatur i omkring 60 timer. Den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev opløst i methylenchlorid. Methylenchlorid-opløsningen blev ex-10 traheret 1 gang med fortyndet ammoniumhydroxid og herefter med vand til fjernelse af overskydende I^NNCCH^^· Derefter blev methylenchlorid-opløsningen tørret og inddampet til tørhed. Det resulterende pulver blev chromatograferet over silicagel og elueret med ethylacetat og methanol 15 (1:1). De fraktioner, som ved tyndtlagschromatografi (si licagel elueret med 1:1 ethylacetat:methanol) viste sig at indeholde det ønskede produkt, blev kombineret, og de kombinerede fraktioner blev inddampet til tørhed. Det herved dannede gyldentbrune, amorfe pulver bestod af 4-des-2 2 20 acetyl-VLB-C-3-N ,N -dimethylcarboxhydrazid med følgende fysiske karakteristika: Udbytte 250 mg.

M.S.: m/e r 796 (M+), 737, 455, 355, 154 I.R. : V = 1715 cm"1 (C00) 1670 cm-1 (CON) 25 EKSEMPEL 3 2

Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -(Ø-hydroxy)ethyl-carboxhydrazid_

Omkring 3 g 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxazid blev opløst i methylenchlorid, og der tilsattes 15 ml f^NNHCh^CH^OH.

30 Reaktionsbeholderen blev lukket, og reaktionsblandingen 148655 8 blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter inddampedes blandingen, og inddampningsresten blev fordelt imellem chloroform og vand. Chloroformopløsningen blev vasket to gange med vand, tørret og inddampet til tørhed.

5 Det amorfe pulver blev chromatograferet over silicagel ved eluering med ethylacetat og methanol (1:1). De fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi (silicagel elue-ret med 1:1 ethylacetat:methanol) viste sig at indeholde det ønskede produkt, blev kombineret, og de kombinerede 10 fraktioner blev inddampet til tørhed. Herved opnåedes 1 g af et gyldentbrunt, amorft pulver med følgende fysiske karakteristika: I.R.: Ϋ = 1720 cm'1 (C00) 1655 cm"1 (CON) 15 EKSEMPEL 4 2

Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -(Ø-acetoxy)ethyl-carboxhydrazid__ 2 1624 mg 4-desacetyl-VLB-C-3-N -(β-hydroxy)ethylcarbox-hydrazid blev opløst i 50 ml methylenchlorid. Til denne 20 opløsning blev sat 220 mg eddikesyreanhydrid. Reaktions-beholderen blev lukket og hensat natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med fortyndet ammoniumhydroxid og derefter med vand. Den resulterende methylenchloridopl'øsning blev tørret og inddampet 25 til tørhed, og det amorfe pulver blev chromatograferet over silicagel. Chromatogrammet blev elueret med ethylacetat og methanol (1:1). De fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi på silicagel ved eluering med ethylacetat og methanol (1:1) viste sig at indeholde det øn-30 skede produkt, blev kombineret, og de kombinerede fraktioner blev inddampet til tørhed. Herved opnåedes 215 mg af et gyldentbrunt, amorft pulver, der bestod af 4-des- 2 9 146655 acetyl-VLB-C-3-N -(Ø-acetoxy)ethylcarboxhydrazid med følgende fysiske karakteristika: M.S.: m/e = 854 (M+), 795, 651, 513, 355, 154 EKSEMPEL 5 2 5 Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -ethoxycarbonylhy-drazid_

Omkring 900 mg 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxazid blev opløst i methylenchlorid. Til denne opløsning bleu sat l.g H2NNHC0C2H^ opløst i methylenchlorid. Reaktionsbeholderen 0 10 bleu lukket og hensat ued stuetemperatur natten over. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev fordelt mellem methylenchlorid og vand. Methylenchloridfasen blev vasket to gange med vand, tørret og inddampet til tørhed. Det resulterende gyldent- 2 15 brune, amorfe pulver bestående af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -ethoxycarbonylhydrazid blev omdannet til det tilsvarende svovlsyresalt ved at opløse det amorfe pulver i vandfri ethanol og derefter indstille pH til omkring 4 ved hjælp af 2% svovlsyre i absolut alkohol. Herved udfæl-20 dede sulfatet, som derefter blev opsamlet ved filtrering og tørret. Det resulterende produkt var et gyldentbrunt, amorft pulver (104 mg), hvis smeltepunkt ikke kunne bestemmes.

Forbindelserne med formel I virker inhiberende på væksten 25 af transplanterede tumorer hos mus. Aktiviteten af de omhandlede forbindelser blev eftervist ved at indgive disse til mus, normalt ad intraperitoneal vej i en bestemt dosering i 7-10 dage. Størrelsen af tumoren blev målt efter 3 eller 7 dage. I den efterfølgende 30 tabel I er anført resultaterne af de udførte forsøg, 148655 ίο i hvilke mus med transplanterede tumorer blev vellykket behandlet med en forbindelse med formel I. Kolonne 1 i tabellen giver navnet på den undersøgte forbindelse, kolonne 2 angiver arten af den transplanterede tumor, 5 kolonne 3 angiver dosisniveauet og det antal dage, hvor doseringen blev indgivet, og kolonne 4 angiver den procentvise inhibering af tumorvæksten (ROS er en forkortelse for Ridgeway's osteogene sarcoma og GLS for Gardner's lymphosarcoma).

148655 11 ω z -χ σ to tn CD ·Ρ (Λ ·Η I ΙΛ Ο Γ" *ο χ ιλ χ ι ο\ <ί γλ ο ιλ νο

ο ο ο CVJ

Οΐ I'' 4J -Ρ ·“· c •Η

U

ω Ώ •Η _c .πω.*·*-* -ϊ σ tn tn cn tn _ 05 vo cd ·ηιλ ·η ο ο ·ρ α α α γ·» r*» ο ο ·η -sr ο οο<τ ιλο-ηνο °' ό xco χοο χ σ·> cn ο r- ηο χ ή ο ο γ- σ\ ο χ to

Ο ο —-I —4 Or-1 fHO Η Η rHO

ΓΛ 4-1 4-> 4-> 4-> -Ρ α ω ή σ _ to χ ο ο ο ο 05 το Ή Ο Ή Ο >—! Οι-Ι _ _ •η ιΛ Ο Η Ο Ή Ο Ο Ο Ο Η ο ο

03 X -X I—t X XNO\D\D\ ΗΗΗ Ή X f' t> HH

o o x x x οσ I ιΛ ΧιΛ XXX ιΛΧΧΧΧ XXX ΧΙΑ ΧΧΧΧ

.X ΙΛ CN ΙΛ CN lACM lACM

cvl .—! ιΛΝΗ ιΛΙΛΙΛΝΗΝΜΝΗ ΙΑ ΙΛ Ν ιΛ Ν Η -et ΟΙ -vf CN

1-1 s οο οοο οοοοοσοοααοο οοα αοοα _Ι ω ω =ε Η* ί-4 ocnt/5 tn tn tn tn cn E_J_I _1 O —I —I o OUO LD . 01 CJ O 01 ί ο 12 •H "1

NI IN

CD X X CD

U O OP

Ό X) X) -O I "O

•H >, P P CNI >> N -C CD CO ~z x

I CO I X I U I tj IX

ΓΛ Ρ ΓΛ O ΓΛ i—I ίΛ.-Ι ΙΛΟ

i Ό i xi i >- i >· i -Q

CJ >, C3 P U X CJ X CJP

I X I CD I -P I 44 I CD

cqxcocj cqo m ω coo _IO—iiH _l ^ Xr~v Xl-i >X3>>V >>V >>V 03>s.

i p i x ix ix ic

03 i—H CD r—J 44 '—I O —IO r-IO

CD χ ϋ >.0) >V P >»4J >-.X

r-H 4-) r—c 44 ε -ρ ο 4-ιω -pp ωω>»ω·ρ ω>."θ cduo oco -o o x o tj ΟΧ·Η t) CO Ή οο c cd -p to 1 CD I N COIN CD >·.

•h cn <13 mm cn 02. cd cdocd cox

XD CD E 03 Z CDv-rp CDv-rU CDO

f-iTJIO- D I Ό TJITJ TJX

O IOI ICN 104 ICN >> I 4-> L_ <t Z <f Z <f z x o-zx <to U8S55 12 σ c Ή Ο Ο u α ο 0 ι—i ι—i J2 ρ» νΟ νθ Ο •Η I Ρ- I ίΛ ι-ί r-Ι

-C

c Os •HP* Ρ» β° Ο 0 1-i σ ι σ 0 Γ** Ρ* ι-Η Ρ* ρ* Ρ* Ό

X X X X X X

0 X

^ ·Η VO VO O'd’PIM

4-> 0Ο1 ·» λ ·» * εο Ο-Χ σ σ γηοοο ω ι ι -Ρ σ Ρ4 ιΑ ti S * Ή Ο Ο u- α _Ι

Ld CD <C !— ti

O CO CO CO CO

£ i _1 _J -I

D CJ CO CD CO

H- r-i

I <D

J—v O1 r—I O! >s ffi · χ: μ i-i i JJ E r-t Z 0 α) ΙΛ 1 l 1 I Γ—i ρ

ί*-ι = ΙΛ ΙΛ tt- iH

i ω ό i ic <t O — *H C-3 C_> 0 —i i in i 4t i r*j tn 1 m cn ro m ro cd o. ro c· CD _ITJ _J(-i Jtt- _l >,tt- CD (-i cn* >·Η 5>O >XH Ό c

C P IN I >- I D I O C

•HØ H I« r-| .C ι-i CD rt h B CO -P

c tn >, ρ >- x >,O >-t> -u p tt-

oti-l 4J Ό 4J O 4J ·Η JJ >.·Η t*— »H

•HØ 0 >- 0 .Q 0 Ξ 0 .C E P

η ό ojt op øco o-hø cc ro x raro ro x to ό x td cn ø ·η cno cno cno cnio c cn ΕΛ 0 .Q Øl 0X3 ø -3- .o øø ep op tjia xjp ό ·· p 2£ m ro o i ro ii i ro ι ιλ ro t n ti_ -a- o o-o -3- ø -3----0 * U8655 13 Når hydrazid-derivaterne med formel I anvendes som anti-neoplastiske midler, anvendes den parenterale indgivelsesvej. Til dette formål benyttes isotoniske opløsninger, der indeholder 1-10 mg pr. ml af en forbindelse med for-5 mel I. Forbindelserne indgives i en mængde på mellem 0,01 og 1 mg pr. kg legemsvægt og fortrinsvis mellem 0,1 og 1 mg pr. kg legemsvægt 1 eller 2 gange om ugen eller 1 eller 2 gange hver anden uge i afhængighed af såvel aktiviteten som toxiciteten af den pågældende forbindelse. En anden 10 metode til fastsættelse af den terapeutiske dosis baseres på arealet af patientens legemsoverflade, idet der benyttes en mængde på mellem 0,1 og 10 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade hver syvende eller fjortende dag.

En klinisk undersøgelse af en forbindelse med formel I kan 15 gennemføres i overensstemmelse med en procedure foreslået af S. K. Carter i et afsnit med overskriften "Study Design Principles for the Clinical Evaluation of Ne\i/ Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute", der findes på side 242-289 i bogen 20 "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", redigeret af Maurice Staquet (Futura Publishing Co., New York, 1973).

Claims (3)

148655 Patentkrav :

1 Nt1 O R hvori R er alkyl med 1-3 carbonatomer, β-hydroxyethyl, 5 β-acetoxyethyl eller alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer, og R^ er hydrogen og, når R er alkyl med 1-3 C-atomer, tillige methyl, kendetegnet ved, at man omsætter et 4-desacetylrvincaleucoblastin-C-3-derivat med formlen: 148655 5* QH r—r>—c2h5 11* 8*1 xgj 3» 12 10 * X. q « 131^ >JL i6>*sl8*J 11 14' f 1^T^|“°-CH3 (IA) Η I & « 5χ I 1(v-N |17 I 14 111 Il9 CH,-0 —1¾. JL 1 3 JjJ—OH

17 I » CH, I ^ C-Q* 0 hvori Q' er N^, i et inert opløsningsmiddel, med ^ΝΝν , ^R1 hvori R er alkyl med 1-3 C-atomer, β-hydroxyethy1, β-ace-toxyethyl eller alkoxycarbonyl med 1-3 C-atomér i alkoxy-gruppen, og R1 er hydrogen eller, når R er alkyl med 5 1-3 C-atomer, tillige methyl, eventuelt efterfulgt af en acetyléring, når Rer β-hydroxyethyl.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxhydrazid med den almene formel: 5* OH 7----C2H5 11' S* I iq J 3» i3'k^i6JUJx' (i) 14» 5 N 17 -C--0-CH, I I „ 3 Η I S I 8 10r-N j]7 I 14 111 Jl9 I 6 - -ch2-ch3 CH,-0—U JL1 OB 17 1 ch3 i /e C-NH-N.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 2 af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-N -methylcarbox-hydrazid, kendetegnet ved, at man omsætter 10 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxazid med methyl-hydrazin.

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2 2 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-N ,N -dimethylearbox-