DK149088B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydroxy-2-aminopropan - Google Patents

Description

149088

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydroxy- 2-aminopropan, som er ejendommelig ved, at man hydrogenerer natrium= saltet af l,3-dihydroxy-2-nitropropan i et indifferent opløsningsmid= del i nærværelse af en metalholdig hydrogeneringskatalysator.

l,3-dihydroxy-2-aminopropan, som i litteraturen også betegnes serinol, er en base, -der fysiologisk tåles godt, og som finder tiltagende interesse som mellemprodukt til fremstilling af meget godt tålelige røntgenkontrastmidier, F.eks, skal nævnes DE-AS 2.547.789 og de ty- 2 149088 ske patentansøgninger P 26 28 517,6 og P 27 35 472,9, hvori “beskrives de gunstige egenskaber af serinolholdige røntgenkontrastmidler og fremgangsmåde til deres fremstilling.

5 Hidtil kendes fra litteraturen til fremstilling af serinol kun yderst komplicerede flertrinssynteser, som teknisk ikke er gode, og som giver dårlige udbytter.

Gående ud fra dihydroxyacetone kunne D. Piloty og 0. Ruff (Ber.

10 dtsch. Chem. Ges. 30 2061 (1897)) efter fremstilling af dihydroxy= acetonoximen og påfølgende reduktion med Na-amalgam isolere seri= noloxalat eller hydrochloriddet i et udbytte på 15%. En anden synte se ve j beskrives af E. Schmidt og R. Wilkendorf (Ber. dtsch. Chem. Ges, 52 389 (1919)). Forfatterne kondenserer paraformaldehyd og ni= 15 tromethan i nærværelse af vandig kalilud og omdanner reaktionsproduktet uden isolering af mellemproduktet til natriumsaltet af 1,3-dihydroxy-2-nitropropan. Natriumsaltet, der tjener som udgangsprodukt til de følgende reaktionstrin, fremkommer i et udbytte på 91% med 2 mol methanol. For at kunne omdanne nitrogruppen til aminogrup-20 pen er det ifølge forfatternes erfaring nødvendigt at fremstille den frie nitroforbindelse før hydrogeneringen. Omdannelsen af natriumsaltet af en nitroforbindelse til den frie nitroforbindelse ledsages dog ganske generelt af sidereaktioner, der også kan blive til hovedreaktion.

25

Ifølge Houben-Weyl, bd. X/l S. 456 (1969) kan fremstillingen af den frie nitropropandiol med mineralsyre ikke lade sig gøre eller kun i ganske ringe mængde. Schmidt og Wilkendorf omsætter Na-saltet med salicylsyre i ether og isolerer den ikke helt rene 1,3-dihydroxy-30 2-nitropropan i et udbytte på 59%. Den påfølgende katalytiske hydro= genering sker efter forfatternes erfaringer bedst i oxalsur opløsning med en Pd-bariumsulfat katalysator. I neutral opløsning forløber den meget langsomt og i alkalisk eller mineralsur. opløsning slet ikke.

35

Af den oxalsure opløsning isoleres det neutrale oxalat af 1,3-dihy= droxy-2-aminopropan i et udbytte på 93%. Deraf frigøres til slut . serinol som en viskos væske med fældning af bariumoxalat ved hjælp af bariumhydroxidopløsning uden angivelse af et udbytte.

Det er den foreliggende opfindelses opgave at opnå en forbedret in- 40 3 149088 dustrielt udnyttelig fremgangsmåde til fremstilling af serinol.

Det har overraskende vist sig, at i stedet for den kun vanskeligt fremstillelige frie 2-nitropropan-l,3-diol kan det teknisk let tilgængelige rene natriumsalt tinder egnede betingelser hydrogeneres til 5 serinol. Forbedringen ligger på den ene· side i den teknisk simple fremstilling af serinol ved en fremgangsmåde i et trin og på den anden side i, at ved undertrykkelse af sidereaktioner fås der i udbytter på indtil 82% et produkt af meget høj renhedsgrad, der for første gang foreligger i krystalform.

10

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i modsætning til den ovenfor beskrevne tretrinsmetode en fremgangsmåde i et trin, ved hvilken natriumsaltet af l,3-dihydroxy-2-nitropropan, som kan indeholde 2 mol vand eller 2 mol methanol, hydrogeneres til serinol i nærværelse af 15 en sædvanlig hydrogeneringskatalysator.

Til neutralisation af den under hydrogeneringen opståede natriumhydroxid kan der til reaktionsblandingen sættes en pufret syre, f.eks. am= moniumchlorid, ammoniumsulfat.· og ammoniumphosphat. Natrium= 20 saltene af disse syrer skal være lette at fraskille ved oparbejdningen af hydrogeneringsmaterialet. Hydrogeneringen forløber dog lignende godt uden tilsætning af et til neutralisation af natriumhydroxi= idet egnet stof eller med overskydende mængde. I hvert tilfælde er det dog nødvendigt før destillation af reaktionsblandingen at neu-25 tralisere resterende natriumhydroxid.

Hydrogeneringen udføres under anvendelse af sædvanlige metalholdige hydrogeneringskatalysatorer. Som hydrogeneringskatalysatorer egner sig f.eks. nikkel-, palladium-, platin- eller rhodiumholdige kata-30 lysatorer, som f.eks. Pd-bariumsulfat, Pt-IV-oxid, Rh-kul og fortrinsvis raneynikkel eller nikkel-blandingskatalysatorer.

Som reaktionsmedium egner sig alle til hydrogeneringer sædvanlige indifferente opløsningsmidler, for så vidt de opløser serinol, f.eks. 35 lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og vand og blandinger deraf. Da det ved hydrogeneringer ikke er gunstigt at anvende højkoncentrerede opløsninger, anvender man fortrinsvis 5-25%ige natriumsaltopløsninger.

40 Hydrogeneringen kan udføres både ved stuetemperatur og ved lavere 4 149088 eller højere temperatur. Til udførelse af reaktionen, som forløber eksotermt, vælges fortrinsvis en temperatur mellem O og 80°C.

Hydrogeneringen kan ske både ved normaltryk og ved forhøjet tryk, 5 idet et hydrogentryk på 1-100 atmosfærer må anses for gunstigt.

Efter hydrogeneringen bliver reaktionsblandingen eventuelt under tilsætning af et neutralisationsmiddel oparbejdet på sædvanlig måde. F. eks. kan opløsningsmidlet afdestilleres, og det opståede uorganiske 10 salt udfældes og fraskilles. Det rå serinol kan eventuelt renses ved destillation.

Opfindelsen illustreres nærmere af følgende udførelseseksempler.

15 Fremstilling af udgangsforbindelsen.

En opløsning af 48,8 g (0,8 mol) nitromethan i 750 cm^ methanol blandes med 83 g paraformaldehyd (2,76 mol). Efter tilsætning af 15 dråber 33%lg vandig Κ0Η opvarmes reaktionsblandingen til kogning under 2o omrøring. Til den klare opløsning drypper man under isafkøling og omrøring en opløsning af 54 g natriummethylat (1,0 mol) i 350 cm^ me= thanol. Natriumnitropropandiolet krystalliserer med 2 mol methanol.

Udbyttet 151 g = 91% af det teoretiske.

25 200 g af den rå forbindelse opløses i 1 liter vand. Den mørkebrune opløsning inddampes til en grød. Det udkrystalliserede bundfald frasuge s og eftervaskes med meget lidt vand. Efter tørring ved 30°C (i vakuum) fås 138,7 g (76,7%) af natriumsaltet af l,3-dihydroxy-2-ni= 30 tropropan som dihydrat. Smeltepunkt 110-112°C under dekomponering.

Eksempel 1 l,3-dihydroxy-2-aminopropan, serinol.

35 71,6 g (400 mmol) Na-nitropropandioldihydrat suspenderes i 900 ml methanol. Efter indfyldning i trykautoklaven sættes der til materialet 17,1 g (320 mmol) ammoniumchlorid samt 8 g raneynikkel. Hydro= generingen begyndes ved 70 atm hydrogen og stuetemperatur. Hydrogen-40 optagelsen er afsluttet på få timer. Derefter fraskilles katalysatoren, og til opløsningen sættes 4,3 (80 mmol) ammoniumchlorid. Metha= nolen afdestilleres i vakuum, og den olieagtige remanens skylles med 80 ml isopronanol på et porcelænsfilter. Det dannede natriumchlorid frasuges og kas- 5 149088 seres.. Af filtratet afdestilleres isopropanol i vakuum. Serinol destillerer i vakuum ved Kp,, 136-138°c.

anm Hg 5 Udbytte: 27,5 g ~ 75,5%. Renhed på grundlag af gaskromatografi 99,6%. Efter længere tids henstand eller ved podning krystalliserer serinol. Smeltepunkt ca. 50°C.

10

Analogt med eksempel 1 blev der udført en række lignende forsøg for at vise fremgangsmådens variationsbredde.

15 Følgende tabel sammenfatter resultaterne.

Γ S 149088 S3

tJ -P

0 g °'° ί ug vDcr»v£)Ocr\cr>>-<f ' H ^Tj ti o) h ,2 σ\σνσνοοσι(Τ\ωσι pi g· ω σισ\σισ\σ\σ>σισν _-H &___________ ω 6

£ -S

>, lis mcoc^cocriooc-

Π f—I

d ,,Η«*’ ΐΛ-ίΚΛΟΗΟΟΚΛΙΝ

DS# b-VOVOt^t>OOE"IS

+i tn m <D

_(DJd____________

• Pi H S

p (DO IN1NIS!N[>-0[><1· s EHO CVICVlCVlCVlCMHCM-d" ω ' &0 00 Λ :

·> 0 H

Ό <M Π ' ® - oo P 2 rH 2

C- '«Il bQ !>> -H

<D P S

<ll ✓-n ,α-μ ra

η i ra g ooooomoc- P

«' n H 000)+3 O'- C— C— C— C— C\1 t" 0

H w ffi CQ (0 H

_ — φ S Ο Ο I H w 03 C\J 0) P 0 P ·Η l k a ra omLPvooooo h o -dOJ·^. οοσισιοο ooooo p

CH CO CM Η -H__d_ H

cq p s -d* -j£

tiOXX P 03 HHOHHHHH P

rj +> pj OOOOOOOO 0)

.^+5+3 p O +3 <T CM <|· <f· <1- P

vo m PHH φ-h p gg'-'iSgSSS

pq (dpp s-p<: gg<a-gsssa φ pq P to to g £ <2 φ i I a -¾ E* b0 ctf CD w w 0 S S _g

P H

01 Η H ____ ______—— H

t>5 O O +3 m a a φ -,

Ό JH

<j- <T I bO Φ ·> «. rap oooooooo bp

ο O bO iBH OOOOOOOIA P

PSS CP.CTiCDCDO'iO'iCD-p· ·Η •H '" ^ ” ——— +3 PH Φ

d m φ ^ P

a p STj mm mmmmm p (D Φ ΗΤ^Ο3 OOOOOOOO b0

£> _) ρ,-Η P Φ ΡΟ0+3ΦΦΦΦ O

& H os< - gmmpqssss P

p φ i 2 % +> s

1 Η H 'H

PP HHHHHHHH

Sra -P

----——--———-—- "d

H

(D 'H

Pi P

0 ra· Hcofpo-cpcoi^co MU' ii m a .

__I_ I CD