DK149185B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider Download PDF

Info

Publication number
DK149185B
DK149185B DK447279AA DK447279A DK149185B DK 149185 B DK149185 B DK 149185B DK 447279A A DK447279A A DK 447279AA DK 447279 A DK447279 A DK 447279A DK 149185 B DK149185 B DK 149185B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
compounds
general formula
formula
preparation
Prior art date
Application number
DK447279AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149185C (da
DK447279A (da
Inventor
Sandor Barcza
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK447279A publication Critical patent/DK447279A/da
Publication of DK149185B publication Critical patent/DK149185B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149185C publication Critical patent/DK149185C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

149185
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trialkylsilylpropionsyreamider med den almene formel I
cb3 0
B I 3 II
R1 “ Sx - (CH2)2 - C - NH-R 1 CH3 5 hvor R.j betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-22 carbon-atomer, og R betegner enten a) en eventuelt substitueret ar-alkylgruppe med den almene formel
R
c hvor Rg betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, iod, C^ ^-alkyl eller -alkoxy eller trifluormethyl, og Rc betegner hydrogen, C^^-alkyl 10 eller f y li hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller Cj ^-alkyl, eller b) en l-alkoxycarbonyl-2-indolylethylgruppe med den almene formel
t'chhpO
coor4 \n
H
hvor R^ betegner C^_g-alkyl.
149185 2 I USA patentskrift nr. 3.995.059 er der beskrevet carboxylsyreami-der, som er beslægtede med de omhandlede forbindelser med formlen I, og som kan sænke cholesterolindholdet i blod og hindre deponering deraf i leveren hos pattedyr. De ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstillede forbindelser adskiller sig strukturelt fra de tidligere beskrevne forbindelser ved at indeholde et dimethylsubstitueret siliciumatom. Det har overraskende nok vist sig, at disse forbindelser er i stand til at sænke cholesterolesterindholdet i arterievægge hos pattedyr.
10 Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, som har den almene formel la , Γ3 · · R; - SI - (CK2)2 - C - jj. - JH |a ch3 Rcf hvor R'i betegner alkyl med 1-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel forgrening sidder ved et andet carbonatom end o-carbon-15 atomet, Rg har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner Y" 'CHZ~0 hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med formlen la er sådanne, hvor R'^ betegner alkyl med 5-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel 20 forgrening sidder ved et andet carbonatom end o-carbonatomet, f.eks. lige kædet Cg_22_alkyl# især Cg _^g-alkyl, navnlig Cg _^-alkyl, og især C^Q-alkyl; Rg betegner hydrogen; og Y" betegner methyl.
149185 3
En anden gruppe af foretrukne forbindelser er sådanne, som har den almene formel Ib fa o
Ri - f - (“2)2 rC-N-a, 'b
ch3 rc2 W
hvor R'i og Rg har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner 5 alkyl med 1 - 4 carbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser Ib er sådanne, hvor R'^ betegner ligekædet alkyl med 8-18 carbonatomer, især med 10 - 18 carbonatomer, og R betegner hydrogen.
3
Rc2 er fortrinsvis methyl.
10 Hvis R har den under a) anførte betydning i forbindelser med formlen I, foretrækkes det, når denne forbindelse indeholder monosubstitueret phenyl, at substituenten sidder i 4-stillingen.
Det foretrækkes også, at R^ er uforgrenet, især ethyl.
Når R eller Y er halogen i de ovenfor anførte definitioner, er disse 15 substituenter fortrinsvis fluor eller chlor, især chlor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I er ejendommelig ved, at en amin med den almene formel III
H2N - R III
hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en trialkyl-20 silylpropionsyre med den almene formel IV
CH,, I 3
I IV
I^-Si-iCH^-COOH V
ch3 149185 4 hvor R.j har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf.
Reaktionsbetingelserne for denne acyleringsreaktionstype er i og for sig kendte. Egnede derivater af forbindelser IV omfatter syrechlori-5 der, aktive estere, carbodiimid-additionsprodukt og blandede anhy-drider.
Acyleringsmidlet har fortrinsvis den almene formel II
CHq O O
I 3 U II
R1 - Si - (CH2)2 - C - O - C - ORg II
10 ch3 hvor Rg betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R^ har den ovenfor anførte betydning.
Denne omsætning kan udføres uden eller i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether eller et halogeneret car-15 bonhydrid såsom methylendichlorid eliér chloroform, eller et overskud af en forbindelse med formlen III. Methylendichlorid foretrækkes som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men ligger fortrinsvis mellem ca. -50 og +30°C, fortrinsvis mellem ca. -10 og +20°C. Reaktionen er hensigtsmæssigt til ende på mellem 1 og 72 20 timer, fortrinsvis mellem ca. 4 og 16 timer. De resulterende forbindelser I kan isoleres og renses på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles som angivet i nedenstående reaktionsskema: 149185 5
Reaktionsskema.
CHo i o
R1 — Si— CH2— CH=CH2 VIII
ch3
5 Trin a) H B(R7)9 IX
n / o-n ?H3 ^R8
R1 — Si -(CH2)2- CH2- B ^ VII
CH3 R9 H20 10 Trin b) + 1) base 2) hydroperoxid Ψ CH3
R1-Si-(CH2)2-CH2OH VI
ch3 15 Trin c) oxidation
V
Cl-L i ·»
R«-Si—(CH9)9— COOH IV
iH,
O
20 Trin d) Cl-C-O-Rg V
V + syrebindende middel II
hvor R.j og Rg har den ovenfor anførte betydning, B betegner bor,
Rg og Rg uafhængigt af hinanden betegner en gruppe 149185 6 CH3
Si-(CH2)2-CH2- ch3 hydrogen eller alkyl med 1 - 8 carbonatomer, eller Rg og Rg tilsam-5 men betegner en gruppe med formlen
0““CO
n betegner 1 - 3, og (^7)3.n betegner (alkyl med 1 - 8 carbonatomer)- eller, når n betegner 1, en gruppe med formlen §““Co I reaktionstrin d) omfatter foretrukne syrebindende midler pyridin, triethylamin og drisopropylamin, fortrinsvis triethylamin. Foretrukne 10 opløsningsmidler er aprotiske opløsningsmidler, f.eks. de halogenerede carbonhydrider såsom methylendichlorid og chloroform, eller de aromatiske carbonhydrider såsom benzen eller toluen, og acetonitril. Et foretrukket opløsningsmiddel er methylendichlorid. Reaktionstemperaturen ligger f.eks. mellem -50 og +30°C, især mellem -20 og +20°C.
15 Reaktionen lades løbe f.eks. mellem ca. 10 minutter og 18 timer, fortrinsvis mellem ca. 30 minutter og 3 timer. Produktet kan isoleres på sædvanlig måde. Det er imidlertid hensigtsmæssigt, at forbindelsen med formlen II ikke isoleres, men anvendes in situ ved fremstillingen af slutprodukterne.
20 I trin c) omsættes forbindelsen med formlen VI med et oxidationsmiddel, f.eks. kaliumpermanganat eller, fortrinsvis, chromtrioxid, hensigtsmæssigt under sure betingelser. Foretrukne syrer omfatter mineralsyrerne såsom phosphorsyre, eddikesyre og navnlig svovlsyre.
149185 7
Et egnet opløsningsmiddel er acetone, især acetone i kombination med en lille mængde vand, selvom der også kan anvendes en kombination af vand og andre inerte opløsningsmidler såsom diethylether. Reaktion stemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -40 og +30°C, især 5 mellem -10 og +5°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 10 minutter og 6 timer, fortrinsvis mellem 2 og 3 timer.
I trin b) omsættes forbindelser med formlen VII med vand, i et første trin med en organisk eller uorganisk base, og i et andet trin med et hydroperoxid, f.eks. et tertiært lavere alkyl-hydroperoxid eller 10 hydrogenhydroperoxid, fortrinsvis tert. buty I-hydroperoxid, i et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede baser omfatter organiske baser såsom methyldiisopropylamin, pyridin og, fortrinsvis, triethylamin.
Mindre foretrukne er uorganiske baser såsom alkalimetalhydroxider.
De foretrukne opløsningmidler omfatter dioxan, diethylether og for-15 trinsvis tetrahyd rof uran. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -20 og +40°C, især mellem 0 og 25°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 3 og 24 timer, fortrinsvis mellem ca. 12 og 16 timer.
Reaktionstrin a) kan hensigtsmæssigt udføres under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, og i nærværelse af et aprotisk opløsningsmid-20 del. Borreagenset IX indeholder mindst ét aktivt hydrogenatom og er f.eks. BHg eller et alkylborhydrid eller andre borhydrider, der sædvanligvis anvendes til hydroborering, f.eks. 9-borabicyclo[3.3.1]-nonan med formlen
S
eller catecolboran med formlen
CO
25 Midlet anvendes fortrinsvis i form af et tetrahydrofuran/boran-reagens (1:1), f.eks.(BHg.THF). Fortrukne aprotiske opløsningsmidler er ethere såsom diethylether eller tetrahyd rof uran, fortrinsvis det sidste. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -78° og 149186 8 +100°C, især mellem ca. -10 og +30°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 5 minutter og 12 timer, fortrinsvis mellem ca. 15 minutter og 1 time. Produktet kan isolere på sædvanlig måde, men det foretrækkes imidlertid, at forbindelsen VII ikke isoleres, men anvendes in situ til 5 fremstilling af forbindelser VI.
Mange af forbindelserne VIII er kendte eller kan fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved metalorganisk udskiftning af halogen bundet til silicium.
Forbindelserne med formlerne III, V og IX er enten kendte eller kan 10 fremstilles på sædvanlig måde udfra tilgængelige materialer.
Det er klart, at forbindelserne med formlen I kan forekomme i form af optisk aktive isomerer, f.eks. enantiomerer, der kan fremstilles udfra optisk aktive forbindelser III eller adskilles og isoleres på sædvanlig måde, f.eks. ved opspaltning. Sådanne isomere former ligger også 15 indenfor opfindelses omfang.
De omhandlede forbindelser med formlen I har farmakologisk virkning.
Især er forbindelserne med formlen I indiceret til anvendelse til regulering af cholesterolesterindhofdet i arterievæggene hos pattedyr, og de er derfor især indiceret til anvendelse som anti-atherosclero-20 tiske midler, dvs. midler, der kan anvendes til profylaktisk behandling af atheroschlerose og til bekæmpelse af atheroschlerotiske lidelser forårsaget af cholesterolesterakkumulering i arterievæggene. En sådan evne hos forbindelserne med formlen I vises ved kendte forsøgsprocedurer, i hvilke totalcholesterolesterindholdet i dyrkede celler 25 vises at blive reduceret af en testforbindelse i sammenligning med ubehandlede celler, og som f.eks. udføres på følgende måde: A) Cellekultur.
Celler af glat muskulatur fra rhesusaber (fra arterievægge, f.eks.
aortavægge) præpareret ifølge den af K. Fischer-Dzoga et al. [Expe- 30 rimental and Molecular Pathology 18, 162-176 (1973)] angivne metode 2 dyrkes rutinemæssigt i 75 cm 's vævskulturkolbe under anvendelse af 149185 9
Eagles Minimum Essential Medium suppleret med 10%'s føtalt bovinse- 2 rum. Til testning udvælges en 75 cm kolbe med en næsten sammenløbende cellevækst. Cellerne fjernes fra kolbens overflade ved mild enzymatisk behandling med pronase. Efter centrifugering og dekan-5 tering af enzymopløsningen resuspenderes cellepelleten i et passende medievolumen til podning af det ønskede antal 60 ml's vævskulturskåle. 5 ml af den fortyndede cellesuspension afpipetteres i hver skål.
Efter podning mærkes skålene med celletype, dato og kolbens oprindelsesnummer og inkuberes ved 37°C i ca. 5%'s COj-atmosfære i en 10 inkubator med høj luftfugtighed. Når kulturerne er vokset sammen, startes den aktuelle medikamenttestning. Testforbindelser solubiliseres rutinemæssigt i 100% ethanol. En tilsvarende mængde ethanol sættes også til kontrolgrupper. Vævskulturskålene inddeles vilkårligt i grupper. Til én gruppe sættes 5 volumenprocent hyperlipæmisk kaninserum 15 (HRS) (kontrol). Til de resterende grupper sættes 5% HRS og 0,1-1 mg af testforbindelsen pr. 100 ml medium. Skålene sættes tilbage i inkubatoren i yderligere 24 timer. Alle operationer inklusive den sidste inkubering udføres under steril teknik i et laminarstrømsstinkskab. Efter inkuberingsperioden underkastes skålene mikroskopisk 20 undersøgelse med en Zeiss Axiomat med fasekontrastoptik, og kulturernes tilstand optegnes; der tages især hensyn til størrelsen, antallet og konfigurationen af cytoplasmiske inklusioner og til den cellulære morphologi. Mediet fjernes fra kulturerne, og der tilsættes 0,9% na-triumchloridopløsning. Cellerne fjernes fra kolberne ved hjælp af en 25 gummiskraber og overføres til et konisk centrifugemåleglas. Cellerne vaskes 3 gange ved suspendering i isotonisk saltopløsning og centrifugeres ved 800 g i 10 minutter, og overstående væske frasuges.
B) Celleekstraktionsteknik.
En passende mængde isopropylalkohol (ca. 1 ml/mg protein) sættes 30 derefter til cellepelleten, og prøverne lydbehandles med en mikrosonde (140 x 3 mm) i 10 sekunder med "LO"-indstilling på 50 på et Bronwell Biosonik IV. Efter centrifugering i 15 minutter ved 800 g fradekanteres den overstående klare væske, og der udtages en alikvot til chole-sterolanalyse.
149185 10
Remanensen opløses 0,1N natriumhydroxidopløsning, og en alikvot udtages til proteinbestemmelse ved Lowry et al.'s metode (J. Biol.
Chem. 193, 265; 1951).
C) Analyse.
5 Frit cholesterol: isopropylalkoholopløsninger af standarder, prøver og blindværdi (isopropy lal kohol alene) behandles på samme måde. En alikvot på 0,4 ml frit reagens (reagens A, se tabel I nedenfor) sættes til et 10 x 75 mm's engangsreagensglas, hvortil der ér sat 20 yfiter af isopropylalkoholopløsningen, og der blandes. Efter henstand ved 10 stuetemperatur i ca. 5 minutter tilsættes 0,8 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning (reagens C, tabel I), og der blandes. Fluorescensen måles med et Aminco-Bowman Spectrophotofluorometer med en excita-tionsbølgelængde på 325 nm og en emissionsbølgelængde på 415 nm.
Der anvendes en cuvette med 1 cm’s iysvej og en Xenon lampe, et 15 IP28 photomultiplierrør og 2 mm spalter.
Tota I cholesterol: der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor for frit cholesterol til bestemmelse af totalcholesterolindholdet, med den undtagelse, at total reagenset (reagens B, tabel I) anvendes i stedet for reagens A, og at prøverne inkuberes i 20 minutter ved 20 37°C før tilsætning af 0,5N natriumhydroxidopløsning (reagens C, tabel I).
Alternativt kan analysen for cholesterol, dvs. trin C) efter trin A) og B), udføres efter den af ishikawa et al. (J. Lipid. Res. 75, 286; 1974) angivne metode.
25 Cholesterolestermængden findes ved at subtrahere mængden af frit cholesterol fra totalcholesterolindholdet i cellerne bestemt ved analysen. Et resultat på en lavere mængde cholesterolester i de cellegrupper, hvortil testforbindelsen er sat, i sammenligning med kontrolgruppen (ubehandlet) viser, at testforbindelsen er virksom ved at 30 reducere cholesterolesterindholdet i cellerne.
11 U9185
TABEL I
Sammensætning af reagenser til cholesterolbestemmelse.
A. REAGENS TIL FRIT CHOLESTEROL
Natriumphosphatbuffer, pH-værdi 7,0 0,05 M 5 Cholesteroloxidase 0,08 U/ml Ræddike-peroxidase 30,00 U/ml p-Hydroxyphenyleddikesyre 0,10 mg/ml
B. REAGENS TIL TOTALCHOLESTEROL Natriumphosphatpuffer, pH-værdi 7,0 0,05 M
10 Cholesterolesterhydrolase 0,08 U/ml
Cholesteroloxidase 0,08 U/ml Ræddike-peroxidase 30,00 U/ml
Natriumtaurocholat 5,00 mM
"Carbowax "®-6000 0,17 mM
15 p-Hydroxyphenyleddikesyre 0,15 mg/ml
C. NATRIUMHYDROXIDOPLØSNING 0,5N
Resultater af mikroskopisk undersøgelse på let tilgængelige hepatoma-celler fra rotter har vist sig at være indikative for testforbindelser-nes evne til generelt at sænke cholesterolesterindholdet i celler og 20 dermed også evne til at sænke cholesterolesterindholdet i arterievægge, idet nedsat forekomst af store, talrige og/eller massive cytoplas-miske inklusioner og visse andre morfologiske faktorer har en klar relation til en relativt stor procentvis sænkning ved forsøg i fuld målestok som ovenfor beskrevet.
25 Nedenfor ér angivet en tabel over resultater, der er opnået i "Test 1" og "Test 2". Test 1 er anvendt til screening af forbindelser for deres evne til generelt at sænke cholesterolesterindholdet i celler, og denne test er udført på let tilgængelige rotte-hepatomaceller. For nogle forbindelser har man anvendt mikroskopisk undersøgelse, for 30 andre forsøg i fuld målestok. Aktivitet ved denne test er indikativ for 149185 12 forbindelsernes potentielle virkning i forbindelse med celler fra arterievægge. I Test 2 er der anvendt celler fra den glatte muskulatur i arterievægge hos rhesusaber, idet man for én forbindelses vedkommende har foretaget en mikroskopisk undersøgelse, medens der med de 5 øvrige forbindelser har været udført forsøg i fuld målestok. I tabellen er der således resultater både af tests, der er udført i fuld målestok, nemlig tests, for hvilke resultaterne er angivet med tal, og af tests, der kun er evalueret mikroskopisk.
Den angivne procentvise sænkning er den, der opnås i sammenligning 10 med ubehandlede kontroldyr som beskrevet ovenfor.
TABEL II
Forbindelse Test 1 Test 2 fremstillet Koncentra- Sænkning af Koncen- Sænkning af ifølge ek- tion cholesterol- tration cholesterol- 15 sempel nr. vg/ml ester yg/ml ester 2 1 -82% 4 1,1 -42% 1 -26% , 5 1,1 -73% 20 6 1 betydelig 1 betydelig 7 1,1 svag 9 1 moderat 1 -37% 10 1 moderat 25 Der kan ikke drages nogen slutninger vedrørende forbindelsernes virkning ud fra, om en forbindelse er underkastet Test 1 eller Test 2, eller om der er foretaget forsøg i fuld målestok eller anvendt mikroskopisk undersøgelse.
Til de ovennævnte anvendelser ligger en indiceret egnet daglig dosis 30 på mellem 10 og ca. 5000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på 2,5 - 2500 mg 2 - 4 gange daglig eller som retardform.
149185 13
Til anvendelsen af forbindelser med formlen la er en indiceret egnet daglig dosis ca. 10 - ca. 1000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på mellem 2,5 og 500 mg 2 - 4 gange daglig eller som retar df orm.
5 Med hensyn til forbindelser med formlen Ib er en indiceret egnet daglig dosis på ca. 100 - ca. 5000 mg, fortrinsvis på ca. 100 - 2000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på mellem 25 og 2500 mg 2-4 gange daglig eller som retardform.
Forbindelserne kan blandes med sædvanlige farmaceutisk tolerable 10 fortyndingsmidler og bærestoffer og, eventuelt, andre excipienser, og de kan administreres i sådanne former som tabletter eller kapsler.
De nedenfor anførte fremstillinger (af udgangsmaterialer) og eksempler illustrerer opfindelsen:
Fremstilling 1: 15 4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecen-1, forbindelse VIII.
Under nitrogenatmosfære sættes 205 g (0,928 mol) 1-bromdecan til en omrørt blanding af 73 g magnesiumspåner (3,04 mol), 570 ml absolut tetrahydrofuran og 183 g (172 ml, 1,42 mol) dimethyldichlorsilan med sådan hastighed, at reaktionstemperaturen efter initiering og med 20 ydre køling ikke stiger til over 40°C. Efter tilsætning og afslutning af den exoterme reaktion omrøres blandingen i én time ved 40°C. En Gilman-test på en prøve viser, at alt Grignard-reagenset er opbrugt.
Den resulterende blanding inddampes i vakuum under strengt vandfrie betingelser. Den resulterende halvfaste masse omrøres ved ca. 45 -25 65°C, medens der tilsættes 218 g (1,8 mol) allylbromid og 400 ml absolut tetrahydrofuran. Den exoterme reaktion reguleres ved afkøling. Omrøringen fortsættes ved 60°C i 16 timer. Blandingen afkøles, 2 liter hexan tilsættes, og indholdet hældes ud i 318 g ammoniumchlo-rid opløst i vand med is. Den organiske fase fraskilles efter tilsæt-30 ning af noget ligroin. Produktet vaskes med 3 portioner vand, tørres med vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Råpro- 149185 14 duktet fraktioneres gennem en pakket kolonne, hvorved der fås fraktioner af 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecen-l; kogepunkt 69 -81°C/0,015 - 0,030 mm Hg.
Fremstilling 2: 5 4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecanol, forbindelse VI.
Under nitrogenatmosfære sættes 270 ml 1M boran i tetrahyd rof uran (0,81 ækvivalenter), medens temperaturen holdes på under 25°C, til 166,4 g (0,69 mol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecen-1 i 550 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen lades henstå i en 1/2 time ved 10 20°C, hvorefter der forsigtigt tilsættes 10 ml vand for at sønderdele overskydende hydrid (^-udvikling). Når gasudviklingen ophører, tilsættes 140 g (1,39 mol) triethylamin efterfulgt af 93 g (1,03 mol) tert.butylhydroperoxid under afkøling til 5 - 20°C (exoterm). Reaktionsblandingen lades derefter henstå ved 20°C i 16 timer og ind-15 dampes i vakuum ved under 40°C. Koncentratet fordeles mellem toluen og fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og den organiske fase vaskes med yderligere natriumhydroxid, 2 gange med vand, 2 gange med let syrnet (HCI) ferrosulfatopløsning (til fjernelse af eventuelt tilbageværende peroxid), 2 gange med fortyndet saltsyre og 1 gang 20 med natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en farveløs olie, som derefter fraktioneres i vakuum gennem en kolonne indeholdende en fyldlegemepakning af rustfrit stål, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt 110 - 114°C/0,035 mm Hg.
25 Fremstilling 3: 4,4^Dimethyl-4-sila-tetradecansyre, forbindelse IV.
En opløsning af 143,4 g (0,554 mol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecanol i 1,2 liter acetone afkøles til -10°C. Under afkøling til en temperatur mellem -10 og 0°C og under omrøring tilsættes i løbet af 30 minutter 149185 15 302 ml Jones-reagens (8N i chromsyre-oxidationsækvivalenter i vandig svovlsyreopløsning) (4,36 x 0,554 elektronækvivalenter). Omrøringen fortsættes ved en temperatur mellem -10 og 0°C i 45 minutter og ved 0 - 5°C i 1 time. Under omrøring lades blandingen opvarme til 10°C i 5 løbet af 1/2 time, hvorefter den hældes ud på is og heptan. Den organiske fase vaskes 3 gange med en halvmættet natriumchloridopløs-ning og 2 gange med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en olie. Størstedelen af det resulterende stof destilleres fraktioneret gennem en kolonne, der er 10 pakket med fyldlegemer af rustfrit stål, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt 138 - 140°C/0,05 mm Hg.
Fremstilling 4-15:
Ved at gå frem på den ovenfor beskrevne måde og under anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer i ækvivalente mængder fås de neden-15 for anførte produkter:
Substituent Fremstilling af Fremstilling af Fremstilling af
R.j forbindelser VIII forbindelser VI forbindelser IV
20 CH3- 4 8 12 CH3-(CH2)2- 5 9 13 CH3-(CH2)7- 6 10 14 CH3-(CH2)17- 7 11 15 25 Den ved Fremstilling 11 vundne forbindelse koger ved 178-182°C/0,035 mm Hg, og den ved Fremstilling 15 vundne forbindelse smelter ved 43-45°C.
149185 16
Eksempel 1.
(+)-4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecanoyl-V-phenyl-ethylamid; forbindelse I.
Til 35 g (128,5 mmol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecansyre i 200 ml 5 methylendichlorid sættes 14,3 g (128,5 mmol) triethylamin, medens temperaturen holdes på mellem 20 og 30°C (exoterm). Den resulterende klare opløsning holdes ved en temperatur mellem 0 og -20°C, medens 15,4 g (128,5 mmol) chlormyresyre-ethylester i 100 ml me-thylenchlorid tilsættes, hvorved der fås det blandede anhydrid med 10 formlen II. Den resulterende blanding lades derefter antage en temperatur på 15°C i løbet af 3/4 time, hvorefter der tilsættes 34,4 g (2 x 1,1 x 128,5 mmol) (+)-o-methylbenzylamin, medens omrøringen fortsættes, og medens temperaturen holdes på under 20°C. Blandingen omrøres derefter ved 20°C i 3 timer og hældes derpå ud på is. Den 15 organiske fase vaskes 2 gange med IN saltsyreopløsning og 1 gang med en blanding af natriumhydrogencarbonat- og natriumcarbonatop-løsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 47,2 g af en olie. Ved destillation under anvendelse af et kuglerør-udstyr fås den i overskriften nævnte forbindelse i 20 mikroanalytisk ren form; smeltepunkt 32 - 34°C, som sidste fraktion, fra en temperatur på 170 - 177°C ved 0,06 mm Hg.
Eksempel 2.
(±)-4,4-DimethyI-4-sila-tetradecanoyl-V-phenyl-2'-p-tolyl-ethylamid; forbindelse I.
25 Til en tør kolbe sættes 3,17 g (11,6 mmol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetra-decansyre, 2,53 g (23,2 mmol) triethylamin og 5 ml methylendichlorid.
Den resulterende opløsning afkøles i isbad. Under omrøring og medens temperaturen holdes ved 0°C tilsættes i løbet af ca. 1 minut en opløsning af 1,385 g (12,8 mmol) chlormyresyre-ethylester i 3 ml me-30 thylendichlorid, og den resulterende opløsning behandles med 2 ml methylendichlorid. Den resulterende hvide opslæmning omrøres ved 149185 17 0°C i 1 time. En opløsning af 2,45 g (11,6 mmol) (±)-1-phenyl-2-p-tolylethyiamin i 3 ml methylendichlorid tilsættes under omrøring i isbad efterfulgt af 2 ml methylendichlorid-vaskevæske. Den resulterende blanding lades opvarme til stuetemperatur, medens omrøringen 5 fortsættes. Forsigtig omrøring fortsættes i yderligere 48 timer. Reaktionsblandingen vaskes med ca. 25 ml vand, hvorefter den organiske fase ekstraheres med fortyndet saltsyre, indtil den vandige ekstrakt er sur. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogencarbonatop-løsning (pH-værdi 8), tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og 10 inddampes i vakuum ved 40°C, hvorved der fås en farveløs olie.
Denne olie chromatograferes på silicagel og elueres med hexanrchlo-roform i forholdet 1:1, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 39 - 42°C.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 og 2 og under anvendelse 15 af tilsvarende udgangsmaterialer i omtrentlige ækvivalente mængder fås de nedenfor anførte produkter med formlen I:
Eksempel Fremstillet
Nr. ifølge Substituent Substituent R Karakteristika 20 eksempel (±)
3 2 CH3-(CH2)17- -QH-CH^Ly^-CI'b smP· 64-65°C
O
(i)
25 4 2 CH3- " smp. 91-95°C
5 2 CH3-(CH2)2- " (±), olie 6 - 2 CH3-(CH2)7- " (±), olie 7 2 CH3- -CH2-Q olie 149185 18
Eksempel Fremstillet
Nr. ifølge Substituent Substituent R Karakteristika eksempel 5 _:_ 8 1 CH3-(CH2)17- -CH-CH3 (+)
. smp. 61-62°C
p 9 2 ch3-c- J^H‘CH2_0~CH3 (±)' 0,ie l3 0 10 2 ch3-(ch2)9- TT^ <*><
I N smp. 54°C
COO"C2H5 h 15 I nedenstående tabel er angivet NMR-værdier for de olieagtige forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Værdierne er udtrykt i ppm baseret på referenceforbindelsen tetra-methylsilan ved 0 ppm, og opløsningsmidlet er CDCIg. I tabellen angives følgende forkortelser: 20 s - singlet, d - dublet, q - kvartet, m - multiplet og b - bred, og tal angivet i parenteser er antallet af protoner.
Eksempel 5: m 7,2 (5), s 6,95 (4), d 5,86 (1), q 5,2 (1), d 3,03 (2), s 2,25 (3), m 2,0 (2), m 1,25 (2), m 0,9 (3), m 0,5 (2 plus 2), s-0,07 (6).
25 Eksempel 6: s 7,35 (5), s 7,08 (4), d 6,07 (1), q 5,35 (1), d 3,15 (2), s 2,35 (3), m 2,2 (2), s 1,3 (12), m 1,0 (3), m 0,6,0,2 (2) plus (2), s 0,0 (6).

Claims (2)

149185 Eksempel 7: s 7,15 (5), b 6,35 (1), d 4,26 (2), m 2,07 (2), m 0,74 (2), s-0,1 (9). Eksempel 9: s 7,2 (5), s 6,9 (4), d 5,8 (1), q 5,18 (1), d 2,95 (2), s 2,17 (3), m 2,0 (2), s 0,75 (9), m 0,55 (2), s-0,2 (6). 5 PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreami-der med den almene formel I 9H3 O „ J. i 1 R1 “ Si - (CH2)2 - C - NH-R ch3 hvor betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 - 22 carbon-10 atomer, og R betegner enten a) en eventuelt substitueret ar-alkylgruppe med den almene formel tO' Rc hvor Ra betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, iod, C-j^-alkyl eller -alkoxy eller trifluormethyl, og Rc betegner hydrogen, Cj ^-alkyl eller - γΐι 15 hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller _^-alkyl, eller 149185 b) en l-aIkoxycarbonyl-2-indolylethylgruppe med den almene formel rcH2T;0 COOR4 H hvor betegner C^_g-alkyl, kendetegnet ved, at en amin med den almene formel III h2nr III 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en trial-kylsilylpropionsyre med den almene formel IV CH, Rj-Si-(CH2)2-COOH IV ch3 hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, i hvilke Rj er alkyl med 5-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel forgrening sidder ved et andet carbonatom end α-carbonatomet, og R betegner en ar-alkylgruppe med formlen ” - ζ-Ο hvor R betegner med methyl substitueret benzyl. C
DK447279A 1978-10-25 1979-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider DK149185C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95441078A 1978-10-25 1978-10-25
US95441078 1978-10-25
US1206479A 1979-02-14 1979-02-14
US1206479 1979-02-14
US1345779A 1979-02-21 1979-02-21
US1345779 1979-02-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK447279A DK447279A (da) 1980-04-26
DK149185B true DK149185B (da) 1986-03-10
DK149185C DK149185C (da) 1986-08-11

Family

ID=27359565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK447279A DK149185C (da) 1978-10-25 1979-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0012183B1 (da)
AU (1) AU536075B2 (da)
CA (1) CA1120484A (da)
DE (1) DE2966925D1 (da)
DK (1) DK149185C (da)
ES (1) ES485390A1 (da)
FI (1) FI66392C (da)
IE (1) IE48974B1 (da)
IL (1) IL58543A (da)
MY (1) MY8500682A (da)
NZ (1) NZ191903A (da)
PH (1) PH16914A (da)
PT (1) PT70367A (da)
YU (1) YU260679A (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5583713A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Shin Etsu Chem Co Ltd Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound
DE3070315D1 (en) * 1979-09-10 1985-04-25 Sandoz Ag Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973383A (en) * 1957-12-26 1961-02-28 Union Carbide Corp Organosilicon carbamyl compounds and process for producing the same
IL25820A (en) * 1966-05-22 1971-02-25 Yissum Res Dev Co Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation
FR2362148A1 (fr) * 1976-08-17 1978-03-17 Rhone Poulenc Ind Composes silices polyethyleniques
JPS5527133A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Shin Etsu Chem Co Ltd Drug comprising organosilicon compound as main constituent
JPS5583713A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Shin Etsu Chem Co Ltd Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA1120484A (en) 1982-03-23
DE2966925D1 (en) 1984-05-24
ES485390A1 (es) 1980-07-01
AU536075B2 (en) 1984-04-19
DK149185C (da) 1986-08-11
PH16914A (en) 1984-04-12
FI66392C (fi) 1984-10-10
FI66392B (fi) 1984-06-29
IL58543A0 (en) 1980-01-31
EP0012183A3 (en) 1980-10-01
IE48974B1 (en) 1985-06-26
NZ191903A (en) 1982-09-07
MY8500682A (en) 1985-12-31
FI793333A7 (fi) 1980-04-26
YU260679A (en) 1983-01-21
PT70367A (en) 1979-11-01
EP0012183B1 (en) 1984-04-18
EP0012183A2 (en) 1980-06-25
AU5213379A (en) 1980-05-01
IL58543A (en) 1984-05-31
IE792041L (en) 1980-04-25
DK447279A (da) 1980-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hoffman et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Side-chain ester derivatives of mevinolin
US5395846A (en) Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FI77228B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat.
KR100192134B1 (ko) 융합된 페놀 유도체
US5294724A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters and a process for their preparation
US4448785A (en) N-Unsaturated fatty acid amides of tryptophan ester homologues and anti-cholesteric use thereof
US4643994A (en) Novel organic trithio oxides and method for the preparation thereof
Dowd et al. Mechanism of action of vitamin K
KR100224046B1 (ko) 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드
US4863957A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4297349A (en) Silicon-bearing carboxylic acids and amides
DK149185B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider
US5393776A (en) Tocotrienol analogs in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia
KR100286410B1 (ko) 피페리딜 아미드, 설폰아미드 및 설폭사미드, 및 이들을 함유하는 콜레스테롤 생합성 억제용 약제학적 조성물
DK156474B (da) S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
US4248893A (en) Arterial wall cholesterol ester reducing cyclopropanyl-bearing amides
EP0476493A1 (en) Acyclic tocotrienol analogs in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia
JPH0789898A (ja) ビフェニル誘導体
US4201785A (en) Cyclopropanyl-bearing hydrazides
AU623373B2 (en) Metabolites of pentanedioic acid derivatives
US5233063A (en) Metabolites of pentanedioic acid derivatives
JPS6323987B2 (da)
US4456619A (en) Amides of 2-alkynoic acids and use for inhibiting accumulation of cholesterol ester in arterial walls
US4194002A (en) Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols
US4892884A (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors