DK149332B - Dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter eller syreadditionssalte heraf med antioxidativ virkning - Google Patents

Description

i 149332 o

Opfindelsen angår hidtil ukendte, ikke-toksiske tri-eller tetramethyl-1,2-dihydroquinolin-aldehyd-kondensations-produkter eller syreadditionssalte heraf roed antioxidativ virkning.

5 De her omhandlede tri- eller tetramethyl-1,2-dihy- droquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter er ejendommelige ved, at de har en kemisk struktur, som svarer til den almene formel 10 ?H3 r1 Γ nj ch3 H3C H L g ch3 .

15 n hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ betyder et hydrogenatom eller en me-thylgruppe, som er bundet til et vilkårligt substituerbart 20 carbonatom med undtagelse af det i 6-stilling, n betyder 1, 2 eller 3, men fordelagtigt i mindst 50%' s kondensationsprodukt 1 eller 2.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ved, at 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-25 quinolin eller et med en yderligere methylgruppe substitueret derivat af denne forbindelse under reaktionsbetingelser og mængdeforhold, der svarer til den ønskede polymeri-sationsgrad, ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt omsættes med et aldehyd med 30 den almene formel

R - CHO

hvori R har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af 35 en katalysator, hensigtsmæssigt en syre eller et på en bæ-

O

2 149332 rer med stor specifik overflade anbragt metaloxid eller me-talhalogenid.

Som det fremgår af den almene formel I, indeholder de her omhandlede tri- eller tetramethyl-1,2-dihydroquino-5 lin-aldehyd-kondensationsprodukter 2-4 dihydroquinolin-en-heder, der er forbundet med hinanden ved methylenbroer, idet de nævnte methylenbroer hovedsageligt kan være forbundet med dihydroquinolin-ringsystemet i 6-stillingerne, men eventuelt også i andre, især i 8-stilling.

10 Anvendelsen af de antioxidativt virkende midler har i de senere år haft en stadig mere fremtrædende betydning -ikke kun i industrien, men også inden for landbruget samt i human- og veterinærterapien. I industrien, fremfor alt i gummi- og kunststofindustrien, ønskes specifikt virkende og 15 med de forskellige produkter godt forenelige antioxidative midler, der på fortrinlig måde stabiliserer de gunstige fysiske egenskaber af de forskellige produkter mod oxidative påvirkninger, medens antioxidative midler, der skal anvendes til stabilisering af levnedsmidler og foderstoffer mod 20 oxidative beskadigelser, foruden den gode virkning i mange tilfælde også må opfylde yderligere, tit endda hinanden modvirkende eller svært forenelige krav. Det vigtigste krav af denne art er uskadelighed eller i det mindste ringe toksicitet over for den levende organisme, et bredt virkningsspek-25 trum og en mangesidig anvendelighed, som strækker sig til talrige forskellige stoffer. Således er et særlig vigtigt anvendelsesområde for sådanne antioxidative midler stabiliseringen af foderstoffer og foderstofblandinger, hvori der foruden de oxidationsfølsomme fedtstoffer og olier samt an-30 dre let sønderdelelige organiske stoffer også forefindes f.eks. oxidationsprocesserne katalyserende metalsalte eller sporelementer, samt endvidere stabiliseringen af kødmel og fiskemel og af forskellige produkter fra levnedsmiddelindustrien. De til sådanne formål egnede antioxidative midler 35 må i vid udstrækning bibeholde deres beskyttelsesvirkning i

O

3 1Λ9332 de mest forskellige stoffer under vanskelige betingelser, der påvirker deres virkning på mangfoldige måder.

Som resultat af verdensomspændende gennemført forskningsarbejde efter i biologiske systemer anvendelige, altså 5 f.eks. til stabilisering af foderstofblandinger egnede, antioxidative midler, blev i halvtredserne foreslået N,N'--diphenyl-p-phenylendiamin (DPPD) til sådanne formål; denne forbindelse har imidlertid vist sig uegnet til disse formål på grund af dens toksicitet, dens carcinogene virkning 10 og forholdsvis lave aktivitet. Endvidere er 2,6-di-tert.bu-tyl-4-hydroxy-toluen (BHT), en blanding af de isomere 2-· -tert.butyl-4-hydroxy-anisol og 3-tert.butyl-4-hydroxy-ani-sol (BHA), mercaptoethylamin, polyhydroxy-diphenyl, alkyl-esterne af gallussyre samt 6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-l,2-15 dihydroquinolin (EMQ) blevet foreslået som midler til sådanne formål. Blandt disse forbindelser anvendes i .videre udstrækning hovedsageligt BHT og EMQ til stabilisering af foderstofblandinger, af kødmel og fiskemel samt til human-og veterinærterapeutiske formål, men de med hensyn til tok-20 siciteten bestående strenge krav kunne heller ikke opfyldes med disse forbindelser. Ifølge anbefaling fra WHO/FAO Nutrition Meetings Report Series No. 40 A, B, C, WHO/-FAODAU 67.29 er til nævnte formål kun sådanne antioxidative midler egnede, der har LD^-værdier på over 5 g/kg le-25 gemsvægt. I modsætning hertil udviser forbindelserne BHT og EMQ ved den af Cornfield modificerede Korber-metode nedenstående LD^Q-værdier.

BHT 0,892 - 0,12 g/kg 30 EMQ 2,23 - 0,30 g/kg

Foruden den de acceptable grænser overstigende akutte toksicitet viste også undersøgelser af den kroniske toksicitet et ugunstigt billede: doser på 0,56 g/kg EMQ kan ved ved-35 varende indgivelse til dyr forårsage appetitløshed og nedsæt- 149332 4 o te stigningen i vægt (ifølge undersøgelsesresultater fra det ungarske landsinstitut for farmaci). Lignende ugunstige erfaringer gøres også ved indgivelse af doser på 0,50 g/-kg i 14 døgn til rotter: dyrenes appetit nedsættes, og der 5 iagttages en forstørrelse af leveren (jf. I.F. Gaunt et al.:

Food and Cosmetic Tox 3, 445-446 (1963)). Det har herved vist sig, at ved indgivning af BHT forøges cholesterolsyn-tesen i leveren samt den endogene epoxidation, og den endogene fedtsyreproduktion og Ø-oxidationen stimuleres, og 10 gestationstiden forlænges, og blandt afkommet iagttages forekomst af anophthalmia, hvilket tyder på en teratogen virkning, jf. G. Pascal et al.: Ann. Nutr. Alum., 23, 15--62 (1969).

En yderligere ulempe ved EMQ er, at denne forbindel-15 sé er et flygtigt stof, hvorved dens anvendelse i heterogen fase bliver vanskeligere og bekosteligere.

Alle disse kendsgerninger viser entydigt, at de på området ernæring og fodring med rette stillede krav langt fra kan opfyldes tilfredsstillende, selv ikke af de for 20 tiden som de bedste midler ansete og oftest anvendte anti-oxidative midler BHT og EMQ. Det er derfor klart, at behovet for virksomme, nævnte krav opfyldende antioxidative midler fremdeles består.

Man har nu fundet frem til de antioxidative forbin-25 delser ifølge opfindelsen, der er fri for nævnte ulemper, idet de ikke er flygtige, ikke-toksiske og yderst aktive.

Disse forbindelser kan fremstilles, når 2,2,4-trimethyl--1,2-dihydroquinolin eller med en yderligere methylgruppe substituerede, men i 6-stilling usubstituerede derivater 30 af denne forbindelse (f.eks. 2,2,4,7-tetramethyl-l,2-dihy-droquinolin) eller salte af disse forbindelser overføres i de højeremolekylære derivater med den almene formel I ved kondensation med aliphatiske aldehyder. Denne kondensationsreaktion gennemføres hensigtsmæssigt i opløsnings-35 midler med 0,5-1,0 mol, fordelagtigt med 0,5-0,6 mol, al- 149332

O

5 dehyd, beregnet på 1 mol dihydroquinolinderivat, ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt i nærværelse af sure katalysatorer. På denne måde fås kondensationsprodukter, der består af 2-4 med 5 hinanden gennem methylenbroer forbundne og i vilkårlig stilling i de aromatiske ringe, især i 6-stilling, til disse methylenbroer, bundne dihydroquinolinenheder; i modsætning til den monomere grundforbindelse, 2,2,4-trime-thyl-1,2-dihydroquinolin og til dennes 6-ethoxy-derivat 10 (EMQ), udviser disse kondensationsprodukter ingen påviselig - hverken akut eller kronisk - toksicitet, samtidig med, at den gode antioxidative virkning hos de analoge monomere dihydroquinolinderivater, såsom den hos EMQ, bibeholdes i fuldt omfang eller endda overgås af 15 disse kondensationsprodukter. En yderligere fordel ved sådanne kondensationsprodukter er, at de også udviser chela tdannende, altså tungmetalionbindende, egenskaber og herved kan binde de oxidative processer katalyserende tungmetalioner, især kobberioner i de systemer, der skal 20 beskyttes mod oxidation; endvidere er de også - ligesom de monomere antioxidative midler af amintype - i stand til at sønderdele de ved oxidationen sig dannende hydro-genperoxider og til at binde de fremkommende frie radikaler. Polykondensationsgraden af de på denne måde frem-25 stillede dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter, dvs. antallet af de i produktet tilstedeværende dihydro-quinolin-enheder, er afhængig af de ved gennemførelsen af kondensationen anvendte reaktionsbetingelser og af mængdeforholdene mellem udgangsstofferne; overholdes oven-30 nævnte reaktionsbetingelser ved kondensationen, fås en blanding af kondenserede molekyler, der hovedsageligt indeholder 2-4 dihydroquinolin-enheder.

De antioxidative kondensationsprodukter af typen med den almene formel I er hidtil ukendte. Den ved frem-35 stillingen af kondensationsprodukterne ifølge opfindelsen

O

6 149332 som udgangsstof anvendte monomere 2,2,4-trimethy1-1,2-di-hydroquinolin er en kendt forbindelse (dens fremstilling og egenskaber er f.eks. beskrevet af Bayer: J. Prakt.

Chem., 2^ 33, 401 (1886) og af Combes: Bull. Soc. Chim.

-5 Pr., 49, 89 (1888). W.H. Cliffe (J. Chem. Soc. London, 1933. 1329) har også beskrevet kondensationsreaktioner for denne forbindelse med formaldehyd eller med nogle aromatiske aminer; disse reaktioner gennemføres imidlertid i tilfældet formaldehyd med ca. 4 mol aldehyd til 1 mol dihy-10 droquinolinderivat ved 20°C med en reaktionstid på mindst 2 timer, således at der som reaktionsprodukter ikke fås kondensationsprodukter, der udviser den til den almene formel I svarende sekundære aminstruktur, men derimod sådanne forbindelser, hvor dihydroquinolin-enhederne via det 15 heterocycliske nitrogenatom i dihydroquinolin-ringen forbinder sig til produkter af tertiær amintype, hvilke i overensstemmelse hermed har ganske andre kemiske og fysiske egenskaber, f.eks. er uopløselige i saltsyre, udviser en én størrelsesorden lavere basicitet og fuldstæn-20 digt afvigende chromatografiske forhold, og hos hvilke også den antioxidative virkning hos kondensationsprodukterne ifølge opfindelsen mangler. Det samme produkt er foruden af Cliffe også beskrevet af D. Craig (J. Am. Chem.

Soc., 60, 1458-1465 (1938)).

25 Kondensationsprodukterne af 2,2,4-trimethy1-1,2-di- hydroquinolin og dets substituerede derivater med formaldehyd og andre aliphatiske aldehyder, der har en struktur ifølge den almene formel I og i overensstemmelse hermed en sekundær aminkarakter, er altså hidtil ukendte produk-30 ter.

Da 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin-molekylerne under reaktionsbetingelserne ved den indledningsvis omtalte fremstillingsmetode for de aktive forbindelser ifølge opfindelsen hovedsageligt knytter sig til hinan-35 den med de af aldehydet dannede methylenbroer via carbon- 149332

O

7 atomerne i 6-stillingen, fås f.eks. i det tilfælde, hvor 1 2 R = R = H, som reaktionsprodukt bis-[2,2,4-trimethyl--1,2-dihydroquinolin-(6)]-methan (i det følgende benævnt XAX) og dettes højerekondenserede derivater, der indehol-5 der 3 eller 4 dihydroquinolin-enheder, eller en blanding af disse forbindelser. Ved disse højerekondenserede derivater foregår den yderligere binding erfaringsmæssigt hovedsageligt ved carbonatom 8 i dihydroquinolin-ringen.

Efter afslutning af kondensationsreaktionen fjernes 10 det ureagerede monomere dihydroquinolin-udgangsstof fra reaktionsblandingen; dette kan foregå ved vanddampdestillation (hensigtsmæssigt med overhedet vanddamp) eller ved azeotrop destillation (f.eks. under tilsætning af toluen eller af- en blanding af acetone og ethanol) eller ved eks-15 traktion med et vandigt medium med en pH-værdi på 3-4,5 (ved hvilken pH-værdi kun det ureagerede udgangsstof opløses) .

Efter denne rensning, hvorved det ureagerede udgangsstof fjernes, kan reaktionsproduktet allerede anven-20 des direkte som antioxidativt middel til de fleste tekniske anvendelsesformål. Når produktet imidlertid skal anvendes til sådanne formål, hvor der kræves en højere renhedsgrad, kan det renses yderligere ved en omkrystallisation af sit mono- eller disalt eller af selve den frie 25 base fra vandige eller vandfrie organiske opløsningsmidler eller ved omfældning af den i organiske opløsningsmidler opløste base i form af et f.eks. med koncentreret saltsyre dannet salt. Den i form af et syreadditionssalt udfældede antioxidative forbindelse vaskes derpå med surt vand, og 30 basen frigøres med alkalier.

De antioxidative forbindelser ifølge opfindelsen er faste, krystallinske stoffer; deres fysiske egenskaber er til den praktiske anvendelse fordelagtige i enhver henseende: de er godt opløselige i talrige organiske opløs-35 ningsmidler, såsom i benzen og andre carbonhydrider, i

O

8 149332 carbontetrachlorid, chloroform, acetone, iseddike og di-oxan, og nogle kan endda - afhængigt af polymerisationsgraden - opløses i methanol eller ethanol. I vand og i fortyndede alkalier er de uopløselige, med fortyndede sy-5 rer danner de additionssalte; de er smags- og luftløse, er ikke korrosive, angriber ikke de organiske stoffer og bliver ikke misfarvede, kan let dispergeres i kautsjuk og lignende stoffer, har ikke tendens til vandring og udsvedning og er fuldstændig uskadelige for den levende or-10 ganisme. På grund af disse gunstige egenskaber er de hid-• til ukendte antioxidative forbindelser ifølge opfindelsen fortrinlige til stabilisering både af produkter fra gummi-og kunststofindustrien ‘og af fodermiddelpræparater og levnedsmidler mod oxidation.

15 Forbindelsen bis-[2,2,4-trimethyl-l, 2-dih.ydroquino- lyl-(6)]-methan (XAX) og dens med en yderligere methylgrup-pe substituerede derivater samt syreadditionssaltene af disse forbindelser kan således anvendes med fordel og mangesidigt som antioxidative midler inden for talrige områder 20 i industrien. Forbindelsen (XAX) er særlig foretrukken, og det er altså ifølge opfindelsen særlig fordelagtigt, at R=R^=hydrogen og N=l.

Ved anvendelsen i industrien, fremfor alt som antioxidative midler i gummivarer, sikrer disse forbindelser 25 på grund af deres fordelagtige egenskaber en fortrinlig beskyttelse, f.eks. af vulkaniserede kautsjukvarer, mod alle ved oxidation, ældning, varme og lys forårsagede beskadigelser. De udviser selv ved anvendelse i mængder på 5 vægt% i kautsjukblandinger ingen udsvedning i det færdige produkt, 30 men giver allerede i mængder på 0,5-1 vægt% en fuldkommen beskyttelse mod oxidative beskadigelser. Da de ikke udviser nogen toksiske virkninger, kan de også frit anvendes i gummivarer, der kommer i berøring med den levende organisme. Således er disse hidtil ukendte antioxidative mid-35 ler med.samme gode resultat anvendelige i gummidæk til 149332

O

9 transportmidler, gummitæpper, transportbånd, gummislanger, gummiskosåler og andre tekniske gummivarer, samt i af kaut-sjuk fremstillet legetøj, sanitetsvarer og lignende til beskyttelse mod oxidation og ældning.

5 Særlige fordele frembyder imidlertid toksicitetsfri heden af de hidtil ukendte antioxidativt virkende midler ifølge opfindelsen ved anvendelse til dyrefoder og i levnedsmiddelindustrien. Disse hidtil ukendte virksomme stoffer er - som det fremgår af resultaterne af undersøgelser angående 10 både den akutte og den subakutte og kroniske toksicitet -fuldkommen fri for de nævnte ugunstige egenskaber hos de kendte virksomme antioxidative midler, fremfor alt deres sundhedsskadelige virkninger. Således udviser XAX på rotter selv i doser på 5 g/kg legemsvægt overhovedet ingen toksi-15 ske virkninger, og efter indgivelse af daglige doser på 0,25 mg/kg i 3 uger kan der ikke konstateres vævs- eller cellebeskadigende virkninger. Heller ikke indgivelse af sådanne daglige doser i 90 dage har forårsaget skadelige virkninger på rotter; der kunne hverken ved dyrenes vægt-20 stigning eller i blodbilledet eller i vægten af de enkelte organer konstateres ugunstige virkninger i sammenligning med de på samme måde, men uden indgivelse af XAX, fodrede dyr.

De fysisk-kemiske egenskaber, f.eks. molvægten og 25 smeltepunktet af forbindelserne ifølge opfindelsen, er i første række afhængige af polymerisationsgraden, altså af værdien af n i den almene formel I, men den antioxidative virkning hos produkterne påvirkes overhovedet ikke af denne polymerisationsgrad. Derfor er det ved fremstilling af til 30 praktiske formål tjenende produkter ikke nødvendigt, i kondensationsproduktet, som foruden den af to dihydroquinolin-enheder bestående forbindelse almindeligvis også indeholder af tre eller fire sådanne enheder bestående forbindelser, at adskille og isolere den dimere forbindelse fra de 35 trimere eller tetramere. Til analytiske formål kan denne o 10 149332 adskillelse foregå ved flere ganges omkrystallisation eller ved chromatografi.

I det følgende illustreres opfindelsen nærmere ved eksempler.

5

Eksempel 1 I en med varme- og kølekappe forsynet reaktor indføres 346 vægtdele 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin, 500 vægtdele methanol og 95 vægtdele 35%'s formaldehyd.

10 Derpå får denne blanding under stadig omrøring langsomt tilsat 250 vægtdele koncentreret saltsyre, idet der drages omsorg for, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger 40°C. Omrøringen fortsættes ved denne temperatur (30-40°C) i yderligere 4 timer. Den opnåede rå reaktions-15 blanding, der endnu indeholder ca. 8-15% ikke omsat 2,2,4--trimethyl-1,2-dihydroquinolin, fortyndes derpå med en dobbelt mængde vand, filtreres, og reaktionsproduktet udfældes ved tilsætning af natriumhydroxid. Det opnåede faste produkt isoleres og opløses i toluen, og derpå fjernes 20 opløsningsmidlet og det endnu tilstedeværende, ikke omsatte udgangsstof ved destillation med overhedet vanddamp, og det resterende produkt omkrystalliseres fra heptan. Der fås på denne måde 290 vægtdele af et hovedsageligt af bis--[2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolyl-(6)]-methan og af 25 mindre mængder af højerepolymeriserede derivater bestående reaktionsprodukt, som smelter ved 83-86°C.

Analyse, på grundlag af sumformlen C25H30N2:

Beregnet: C = 83,80%, H = 8,38%, N = 7,82%

Fundet: C = 81,65%, H = 8,34%, N = 10,27%.

30 Den på grundlag af kogepunktsstigningen målte mole kylvægt af produktet er 385 (beregnet værdi på grundlag af ovenstående sumformel: 358); afvigelsen fra den beregnede værdi kan tilskrives tilstedeværelsen af højerepolymeriserede forbindelser.

35 11 149332 o

Eksempel 2

Der gås frem som i eksempel 1, men med den forskel, at det med natriumhydroxid udfældede råprodukt opløses i benzen, og benzenopløsningen vaskes gentagne gange med en 5 vandig saltsyreopløsning med en pH-værdi på 4 med det formål at fjerne det tilstedeværende ureagerede udgangsstof; det efter afdestillation af benzenet som remanens opnåede produkt omkrystalliseres derpå fra en blanding af acetone og vand. Mængden og kvaliteten af det opnåede produkt sva-10 rer til eksempel 1.

Eksempel 3

Der gås frem som i eksempel 1, men med den forskel, at pH-værdien af den med en dobbelt mængde vand fortyndede 15 reaktionsblanding indstilles på 3-5 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning. Herved udfældes det ønskede reaktionsprodukt, idet det ureagerede udgangsstof forbliver i opløsning. Det udfældede produkt vaskes med vand og tørres.

Det på denne måde opnåede rå bis-[2,2,4-trimethyl-l,2-dihy-20 droquinolyl-(6)]-methan er i denne tilstand allerede tilstrækkeligt rent til anvendelse som teknisk antioxidant; til anvendelse i levnedsmidler og til terapeutisk anvendelse eller til analytiske formål kan dette produkt omkrystalliseres på den ovenfor beskrevne måde.

25

Eksempel 4 I det i eksempel 1 beskrevne apparatur får en blanding af 346 vægtdele 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin, 346 vægtdele methanol og 346 vægtdele vand tilsat 95 vægt-30 dele af en 35¾1s formaldehydopløsning eller en ækvivalent mængde paraformaldehyd, og denne blanding får under kraftig omrøring langsomt tilsat 180 vægtdele koncentreret saltsyre, idet der ved køling drages omsorg for, at reaktionsblandingens temperatur under tilsætningen ikke overstiger 50°C. Ef-35 ter 16 timers omsætning får reaktionsblandingen tilsat

O

12 149332 1000 vægtdele acetone, derpå indstilles blandingens pH-værdi ved tilsætning af 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning på ca. 10. Den vandig/alkaliske fase og det uop-løste natriumchlorid fraskilles, og opløsningsmidlet af-5 dampes fra opløsningsmiddelfasen. Det som remanens opnåede antioxidative middel opvarmes i vand i en lukket trykbeholder til 150°C, og efter afkøling pulveriseres det størknede produkt. Der fås 340 vægtdele af et produkt, hvis kvalitet svarer til kvaliteten af det i eksempel 1 10 fremstillede produkt.

Eksempel 5 I det i eksempel 1 beskrevne apparatur får en emulgeret blanding af 346 vægtdele 2,2,4-trimethy1-1,2-dihy-15 droquinolin, 115 vægtdele lakbenzin og 95 vægtdele af en 35%’s formaldehydopløsning under kraftig omrøring langsomt tilsat 25 vægtdele 50%'s svovlsyre. Efter afslutning af den ca. 1-2 timer varende eksoterme reaktion holdes reaktionsblandingen under yderligere omrøring i 8 timer ved 20 85-95°C, derpå indstilles pH-værdien ved tilsætning af na triumhydroxidopløsning på 9-10. Det som fri base udfældede kondensationsprodukt og det uopløste natriumchlorid fraskilles sammen ved filtrering eller centrifugering, na-triumchloridet udvaskes med vand, og den resterende base 25 smeltes i vand og får lov til at afkøle. Der fås 341 vægtdele af det antioxidative middel ifølge opfindelsen; efter omkrystallisation fra lakbenzin har produktet en molvægt på 358. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 6 2

Der gås frem på den i de ovenstående eksempler be 3 skrevne måde, men med den forskel, at det ikke omsatte re 4 aktionsprodukt ikke fjernes ved vanddampdestillation el 5 ler ekstraktion fra det umiddelbart opnåede reaktionspro- 6 dukt, men en udtaget prøve af det rå produkt underkastes 149332

O

13 en tyndtlagschromatografisk undersøgelse i 5%'s benzenopløsning, og på denne måde måles mængden af det i det rå reaktionsprodukt tilstedeværende ureagerede 2,2,4-trime-thyl-l,2-dihydroquinolin. Denne chromatografiske analyse 5 gennemføres på aktiverede siliciumoxidgelplader med et system af 95% benzen, 4,97% butanol og 0,03% vand, der fremkaldes med fortyndet kaliumpermanganatopløsning, og som sammenligningsprøver anvendes 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-quinolin-opløsninger af kendt koncentration. Derpå får den 10 på ovenstående måde opnåede rå reaktionsblanding tilsat 0,5 mol formaldehyd for hvert mol af det målte indhold af 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin, og blandingen koges i 1-2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes på den i de foregående eksempler beskrevne måde.

15

Eksempel 7 I det i eksempel 1 beskrevne apparatur, der denne gang også er udstyret med tilbagesvaler, får en blanding af 354 vægtdele 2,2,4,7-tetramethyl-l,2-dihydroquinolin 20 og 600 vægtdele methanol tilsat 48 vægtdele acetaldehyd, derpå får blandingen under stadig omrøring og køling i løbet af 2 timer langsomt tilsat 210 vægtdele 33-34%'s saltsyre, idet der drages omsorg for, at reaktionsblandingens temperatur under denne tilsætning ikke overstiger 50°C.

25 Efter afslutning af tilsætningen koges reaktionsblandingen i 5 timer under tilbagesvaling.

Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles med 50%'s natriumhydroxidopløsning på 9-10, derpå afdestilleres opløsningsmidlet. Det som remanens opnåede produkt smeltes i 30 vand under tryk ved 120-140°C. Derpå ophæves trykket, hvorved ikke omsat udgangsstof undviger med vanddampen. På denne måde opnås 320 vægtdele af et gullig-brunt produkt, hvis molvægt er ca. 450; ved opvarmning begynder det at blive blødt ved 82-84°C, men udviser intet skarpt smelte-35 punkt. Produktet er godt opløseligt i varme planteolier og 14

O

149332 fedtstoffer: dets i Wartburg-apparat målte oxidations-hæmmende virkning når ca. 80% af virkningen af XAX.

Ovenstående fremgangsmåde kan også udføres således, at der i stedet for ovennævnte 600 vægtdele methanol 5 anvendes 900 vægtdele 80%'s eddikesyre, i øvrigt gås der frem efter den beskrevne måde. Der fås samme produkt i samme mængde.

Eksempel 8 10 358 vægtdele bis-[2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroqui- nolyl-(6)]-methan opløses i 700 vægtdele benzen, og 36,5 vægtdele tør hydrogenchloridgas ledes ind i opløsningen.

Det i kvantitativt udbytte fældede monohydrochlorid fra-filtreres og tørres. Det opnåede, i vand og i alkoholer 15 opløselige monohydrochlorid smelter efter omkrystallisation fra ethanol ved 219°C.

Eksempel 9 358 vægtdele bis-[2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroqui-20 nolyl-(6)]-methan opløses i 1000 vægtdele acetone, og 73 vægtdele tør hydrogenchloridgas ledes ind i denne opløsning. Det i krystallinsk form udfældede dihydrochlorid frafiltreres og omkrystalliseres fra vand eller ethanol.

Det på denne måde opnåede, i vand og i alkoholer opløse-25 lige dihydrochlorid smelter ved 235°C.

Når der gås frem på samme måde, men i stedet for tør hydrogenchloridgas sættes en ækvivalent mængde af mindst 30%'s saltsyre til acetoneopløsningen, fås dihy-drochloridet i samme mængde og kvalitet.

30 Når der gås frem på samme måde, men i stedet for saltsyre sættes 98 vægtdele koncentreret svovlsyre til opløsningen af basen, fås det i vand og i alkoholer opløselige svovlsyreadditionssalt af XAX.

35 149332

O

15

Eksempel 10

Den i levnedsmidler og fodermidler udviste antioxi-dative virkning af de hidtil ukendte midler undersøges på fiskemelsprøver i sammenligning med forskellige godt vir-5 kende, men på grund af deres toksicitet til sådanne formål ikke fordelagtige, kendte antioxidative midler, nemlig med 6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin (EMQ) og 2,6-di-tert.butyl-4-hydroxy-toluen (BHT). Ved disse forsøg måles oxygenoptagelsen af fiskemelsprøver, der 10 indeholder de forskellige antioxidative midler, samt som kontrol oxygenoptagelsen af fiskemelsprøver uden antioxidative midler i et Wartburg-apparat ved 29°C, og derpå bestemmes også peroxidtallet af de med oxygen behandlede prøver. De på denne måde opnåede forsøgsresultater er samlet 15 i den følgende tabel; af disse resultater fremgår det klart, at de med midlet XAX ifølge opfindelsen stabiliserede fiskemelsprøver optager en væsentlig mindre mængde oxygen end de med de kendte antioxidative midler stabiliserede prøver eller de prøver, der slet ikke indeholder antioxidative mid-20 ler; særlig påfaldende er det imidlertid, at det med midlet ifølge opfindelsen stabiliserede fiskemel efter behandlingen med oxygen har et væsentligt lavere peroxidtal. Disse forsøg har altså vist, at forbindelserne ifølge opfindelsen også i fiskemel, der har kraftig tendens til oxida-25 tion og indeholder 30% umættede olier, giver en væsentlig bedre.beskyttelsesvirkning end de hidtil kendte antioxidative midler.

Oxygenoptagelse Peroxidtal (sænkning af O2- (beregnet på . _-trykket i mm/kq) 1 g fiskemel 40 g fiskemel (kontrol) 19,5 7,83 40 g fiskemel + 0,04 g EMQ 23,5 2,87 40 g fiskemel + 0,04 g BHT 16,5 3,42 40 g fiskemel + 0,04 g XAX 11,5 1,54 35 -;-