DK149530B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

1A953Q

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyrid-azinderivater med formlen /CH3 / \-^ ^-NH2 (I)

V.-jW N=N

R

5 hvor R betyder H eller OH, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelserne med formlen (I) har virkning på centralnervesystemet.

Pyridazinderivater har i mange år været anvendt som lægemidler.

10 I en lang række tilfælde drejer det sig om forbindelser, der virker på det cardiovaskulære system og især har hypotensiv eller vasodilatatorisk virkning. I sjældnere tilfælde har pyrid-azinderivaterne antiinflammatorisk og analgetisk virkning. Fra fransk patentskrift nr. 2.141.697 kendes endvidere pyridazin-15 forbindelser med formlen rYRl

Ar- V \ -NH-R2 Ni=rN

hvor betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe. Ar betyder en aromatisk gruppe, og R2 betyder gruppen -(CH,) -N , hvor n er 2 eller 3, og Y og 2 betyder Z y'i en lavere alkylgruppe, eller -N betyder en heterocyclisk 20 gruppe.

Det karakteristiske ved disse kendte forbindelser er en psykotrop virkning af den psykostimulerende type.

2 149530

Ved nærmere undersøgelser af forbindelsen, hvor betyder /-\ CH^, Ar betyder phenyl, og R2 betyder -CH2CH2~N^ der har fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine", er det påvist, at det drejer sig om en psykotrop virkning af en ny 5 type, der betegnes som "desinhibitorisk" virkning. I doser på over 100 mg/kg peroralt er denne forbindelse i øvrigt konvul-siv.

Det har nu vist sdg, at forbindelserne med formlen (I) har samme farmakologiske og biokemiske egenskaber som "Minaprine" 10 samtidig med, at de er mindre toksiske og praktisk taget uden konvulsiv virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivat med formlen _/CH3 15 β \-^-Cl (II) VJ__/ N=N R* hvori R' betyder H, OH eller alkoxy, med et stort overskud af hydrazin til dannelse af et tilsvarende 3-hydrazin-pyridazinde-rivat, som hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel, og, når-R'.betyder alkoxy, fraspalter den til-20 svarende alkylgruppe, hvorpå den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor phenyl-gruppen i 6-stillingen i pyridazinringen er substitueret med en OH-gruppe (R = OH), foretrækkes det at dealkylere den til-25 svarende alkoxyforbindelse på kendt måde, f.eks. ved indvirkning af hydrogenbromid i eddikesyre under tilbagesvaling.

Forbindelserne med formlen (I) kan omdannes til syreadditions-salte på traditionel måde ved indvirkning af en syre på en 149530 3 varm opløsning af forbindelsen med formlen (I), idet opløsningsmidlet vælges således, at syreadditionssaltet krystalliserer ved afkøling.

3-Chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivaterne, der anvendes 5 som udgangsprodukter, kan fremstilles ud fra tilsvarende 2H-3-pyridazoner ved indvirkning af et overskud af phosphoroxychlorid. 2H-3-Pyridazonerne er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. indvirkning af hydrazin på γ-ketonsyrer eller derivater deraf.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i nedenstående eksempler.

Eksempel 1 3-Amino-4-methy1-6-pheny1-pyridazin, (hydrochlorid) (CM 30465) a) 3-Hydrazino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin 15 En blanding af 5 g 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin og 12 ml hydrazinhydrat opvarmes til tilbagesvaling. Efter 1,5 time henstilles reaktionsblandingen til afkøling. Der udskilles et fast stof, som centrifugeres og vaskes med en ringe mængde vand. Det faste stof omkrystalliseres fra en blanding 20 af isopropanol og isopropylether. Udbytte: 4,5 g, smp. 162°C.

b) 3-Amino-4-methyl-5-phenyl-pyridazin 6,5 g af den under a) fremstillede forbindelse opløses i et minimum af methanol, og der tilsættes 2,5 g Raney-nikkel. Der hydrogeneres under et tryk på 5 atm. i 48 timer. Katalysatoren fra-30 filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. 'Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og isopropylether. Udbytte: 5,25 g, smp.: 130-132°C.

Hydrochlorid: Til 2 g af den under b) fremstillede forbindelse opløst i et minimum af isopropanol sættes 1,2 ækvivalenter 35 gasformigt hydrogenchlorid, hvorpå der udfældes ved tilsætning af ether. Der fås et hvidt pulver (1,7 g), smp.: 172-174°C.

4 149530

Eksempel 2 3-Αιηίηο-4-πβ1±.ν1-6- (4-hydroxyphenyl) -pyridazin, (hydrobromid) Når der gås frem på den i eksempel la) beskrevne måde ud fra 3- chlor-4-methyl-6-(4-methoxy-phenyl)-pyridazin, fås det til-5 svarende 3-hydrazino-derivat. Ved omsætning af dette på den i eksempel lb) beskrevne måde fås det tilsvarende 3-amino- 4- methy1-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin, som demethyleres ved opvarmning til tilbagesvaling i en blanding af 48%'s hydrogen-bromidsyre og eddikesyre i rumfangsforholdet 2:1. Man får 10 3-amino-4-methyl-6-(4-hydroxy-phenyl)-pyridazin, hydrobromid (SR 95087) med smp.: 260°C (sønderdeling).

De omhandlede forbindelser underkastes farmakologiske forsøg til bestemmelse af deres virkning på centralnervesystemet og deres toksicitet.

15 Akut toksicitet

Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonealt i stigende doser til grupper på 10 mus. Dødeligheden noteres i de første 24 timer efter forbindelsens indgift.

Ud fra de opnåede resultater bestemmes DL^Q, dvs. den dosis, 20 der fremkalder døden hos 50% af forsøgsdyrene, for hver af forsøgsforbindelserne.

I løbet af samme forsøg noteres ligeledes den konvulsive tærskeldosis af forbindelsen, dvs. den minimale dosis, ved hvilken en konvulsiv aktivitet begynder at manifestere sig.

25 De fremkomne resultater er sammenstillet i tabel I. I denne tabel er der til sammenligning medtaget to sammenligningsforbindelser, der er kendt fra ovennævnte franske patentskrift nr. 2.141.697.

5 149530 CH3 ft ^ ^-NH-CH2CH2-n' ^3 Minaprine (DCI) \ i—-J Ns=N \_/ _ /CH3 H3CO-/ \_^ ^-NH-CH2CH2-N 0 CM 30073 \=J N = N \-/

Tabel I

Forbin- DLso Konvulsiv 5 delse (mg/kg, i.p.) tærskeldosis (mg/kg, i,p.)

Minaprine 63 (52-77) _35_ CM 30073 19 (11-35)_5_ CM 30465_226_ 200_ lO SR 95087_>200_>200_

De i ovenstående tabel I angivne tal viser, at de her omhandlede forbindelser har en meget lavere toksicitet og en meget ringere konvulsiv aktivitet end de tilsvarende sammenligningsforbindelser .

15 Antidepressiv aktivitet "Despair reaction": Dette forsøg gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer fra 18 til 23 g, ved den af Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) beskrevne metode.

20 Forsøgsprincippet er som følger: Når en mus anbringes i en snæver beholder, der er fyldt med vand, spræller den, indtil den efter 2-4 minutters forløb holder op med at sprælle og flyder på maven med krum ryg og bagpoterne trukket op under sig og kun gør nogle nødvendige bevægelser for at holde sit 25 hoved over vandet. Det er den såkaldte håbløshedsreaktion (despair reaction).

149530 6

Visse psykofarmaka, især de antidepressive midler, forlænger det tidsrum, hvor musen spræller.

Følgende forsøgsprotokol anvendes: Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonealt 1 time for forsøget. Ved forsøget an-5 bringes dyrene i en snæver beholder (10 x 10 x 10 cm), der er fyldt med vand i en højde på 6 cm, idet vandets temperatur er 24 - 2°C. Dyrene holdes i vandet i 6 minutter, og man måler det tidsrum, hvor dyret er ubevægeligt, mellem det 2. og det 6. minut. Jo kortere dette tidsrum, desto mere aktiv 10 er forbindelsen.

Hver forbindelse undersøges på en gruppe på 10 mus. Resultaterne er gennemsnittet af mindst to forsøg.

Antagonisme mod reserpin-induceret ptosis.

Dette forsøg, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-15 cologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128), gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer 20 - 1 g. Reser-pinet fremkalder ptosis 1 time efter dets intravenøse indgift.

Visse antidepressive midler modvirker denne ptosis.

Følgende forsøgsprotokol anvendes: forsøgsforbindelserne ind-20 gives intraperitonealt. Reserpinet indgives samtidigt intravenøst i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter reserpinets indgift registreres det antal dyr, der ikke udviser ptosis.

Dette forsøg gennemføres med grupper på 10 dyr, og resultaterne er udtrykt som procentdel dyr, der ikke udviser ptosis, og 25 de er gennemsnittet af mindst to forsøg.

De resultater, der er opnået med de omhandlede forbindelser, er anført i tabel II. Til sammenligning er der ligeledes anført resultater, der er opnået med de to kendte forbindelser, Minaprine og CM 30073.

7 149530

Tabel II

Antidepressiv aktivitet

Forbin- Antagonisme mod reserpin- "Adfærdsmæssig håbløshed" delse induceret ptosis % nedsættelse af ubevæge- 5 ^DE50' i.p.) lighedstidsrummet

Minaprine 5 (4-7) 10 mg/kg: - 35% CM 30073 1 mg/kg: 30% 5 mg/kg: 60%

Forbindelsen er alt for 10 toksisk til højere doser jtolc CM 30465 8,6 (8,3-9) 10 mg/kg: -·24%

Dopamin-lignende aktivitet

De her omhandlede forbindelsers dopamin-lignende aktivitet undersøges på de dopaminerge, stribede receptorer hos mus ved 15 den af P. Protais og J. Costentin i Journal de Pharmacologie (Paris), 7, 251-255 (1976), beskrevne teknik.

Den enkeltsidige læsion af de mørkstribede, dopaminerge neuroner inducerer en hypersensibilitet hos receptorerne overfor dopamin på stribens niveau. Den asymmetri, der opstår der-20 ved, viser sig ved dyrets rotationer i den kontrala-terale retning af de receptorer, der er stimuleret mest intenst.

Efter indgift af forsøgsforbindelserne ad intraperitoneal vej tælles det antal drejninger, dyret foretager, i et tidsrum på 2 minutter.

25 Resultaterne er udtrykt som procentvise variationer i forhold til kontroldyrene, der ikke har fået forsøgsforbindelsen indgivet .

De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel III, hvor U9530 8 resultaterne for de to sammenligningsforbindelser. Minaprine og CM 30073, ligeledes er anført.

Tabel III

Forbindelse Dosis ymol/kg, i.p. Gennemsnitsantal homolate-5 rale rotationer på 2 minut ter i % i forhold til kontroldyrene

Minaprine 5,3 -91% CM 30073 5,3 0% 10 CM 30465 5,3 - 89%

Det fremgår af tabel I, II og III, at de omhandlede forbindelser generelt har en antidepressiv aktivitet og en dopamin-lig-nende aktivitet af samme størrelsesorden som Minaprine.

I forhold til Minaprine og især CM 30073 har de omhandlede 15 forbindelser en meget lav toksicitet og er praktisk taget uden konvulsiv aktivitet.

De omhandlede forbindelser kan således anvendes til behandling ved alle forstyrrelser i den psykomotoriske adfærd.

De kan bl.a. ordineres ved hyperkinesis hos børn, ved maske-20 ret depression hos voksne, ved alvorlige depressive tilstande, ved depression hos gamle såvel som ved hukommelsesforstyrrelser og ved alderdomssvækkelse.

Forbindelserne kan indgives ad oral vej eller som injektioner.

De terapeutiske præparater kan være faste eller flydende og 25 f.eks. foreligge i form af tabletter, gelatinøse piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater.

Doseringen kan variere indenfor store mængder, især i afhængighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der skal be- 9 149530 handles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift til voksne ligger den oftest mellem 0,010 og 0,500 g, eventuelt opdelt i flere doser.