DK149771B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK149771B
DK149771B DK545980AA DK545980A DK149771B DK 149771 B DK149771 B DK 149771B DK 545980A A DK545980A A DK 545980AA DK 545980 A DK545980 A DK 545980A DK 149771 B DK149771 B DK 149771B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
general formula
compounds
phenyl
liters
Prior art date
Application number
DK545980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK545980A (da
Inventor
Karl Bernauer
Karlheinz Pfoertner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK545980A publication Critical patent/DK545980A/da
Publication of DK149771B publication Critical patent/DK149771B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

i 149771
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgansmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater med den almene formel I
R5 r \s v R 1 R1 R3 1 2 3 4.
5 hvor R og R betegner hydrogen, halogen eller C^ g-alkyl, R , R , 5 6 7 8 R , Rd og R* betegner hydrogen eller Cj_g-alkyl, R betegner hy- 9 10 drogen, C^ g-alkyl eller formyl, og R og R hver betegner methyl.
Opfindelsen muliggør farmaceutiske præparater baseret på de hidtil ukendte oxazoliner.
10 Udtrykket "C^-alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede alkyl-grupper med fortrinsvis op til 3 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, hvorhos methyl især foretrækkes. Eksempler på halogen er fluor, chlor, brom og iod, hvorhos chlor foretrækkes.
En foretrukken klasse af forbindelser med formlen I er den, hvor 16 7 8 15 R1 - R° betegner hydrogen, Rf betegner Cj_g-alkyl, og R betegner hydrogen, C.|_g-alkyl eller formyl.
En foretrukken gruppe R^ er methyl, en foretrukken betydning for
O
R er hydrogen eller methyl.
En særlig foretrukken forbindelse er 5-(p-(dimethylamino)phenyl)-20 2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
149771 2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) forbindelser med den almene formel II
I Å " «ΛΛν9 R1 [K^R10
omsættes med forbindelser med den almene formel III
R5 R4 I W^R7
5 | III
s T
1 10 hvor R -R har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent organisk opløsningsmiddel under bestråling med UV-lys, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ 8 9
betegner g-alkyl, R betegner hydrogen eller C^-alkyl, og R
10
10 og R betegner methyl, forbindelser med den almene formel IV
R5 ^ R« I -R?
|J^S \^γ^Ν^δ iV
R1 O OH R3 7 8 hvor R betegner C^g-alkyl, R betegner hydrogen eller C^ g-alkyl, 1 6 3 U9771 og R -R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med acetone og ammoniak, eller
O
c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R 5 betegner formyl, og R^ betegner C^-alkyl, tilsvarende forbindelser, g hvor R betegner C^ ^-alkyl, underkastes bestråling med UV-lys i nærværelse af oxygen og en sensibilisator, eller g d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, og R^ betegner C^ ^-alkyl, tilsvarende forbin- 8 10 delser, hvor R betegner formyl, decarbonyleres ved bestråling med UV-lys med en bølgelængde på X >300 nm.
Som indifferente organiske opløsningsmidler kan især anvendes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, ethere såsom dioxan eller mættede aliphatiske carbonhydrider såsom hexan eller cyclohexan. Bestrålingen 15 kan foretages med konventionelle kviksølvdamplamper. Reaktionsopløsningen bestråles hensigtsmæssigt med UV-lys med bølgelængde X >300 nm under inertgas. Ved en udførelsesform for den foreliggende opfin-delse bestråles en forbindelse med formlen I, hvor R1 og R betegner C^g-alkyl, i nærværelse af en sensibilisator såsom benzophenon i 20 nærværelse af oxygen. Derved fås en forbindelse med formlen I, hvor R betegner og R betegner formyl. Den således fremstil lede N-formyl-N-alkylforbindelse med formlen I kan ved bestråling med UV-lys med en bølgelængde X >300 nm decarbonyleres, dvs. omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R^ betegner g 25 al kyl, og R betegner hydrogen.
Ved omsætningen af en forbindelse med formlen IV med acetone og 9 10
ammoniak, som fører til forbindelser med formlen I, hvor R og R
g
betegner methyl, og R betegner hydrogen eller C^-alkyl, fremstilles ammoniakken hensigtsmæssigt in situ, f.eks. ved indvirkning af 30 en stærk base på et ammoniumsalt. Ved en foretrukken udførelsesform omsættes forbindelsen med formlen IV med acetone og ammoniumacetat i nærværelse af triethylamin. Omsætningen kan gennemføres ved stuetemperatur eller, fortrinsvis, under opvarmning til ikke over 45°C
149771 4 og i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol såsom methanol.
Forbindelserne med formlen I har farmaceutisk virkning. De kan anvendes til behandling af diabetes, især aldersdiabetes (maturity 5 onset diabetes). Forbindelserne med formlen I har strukturelt og med hensyn til virkningsmåde ingen forbindelse til kendte antidiabetika.
De sænker blodsukkerspejlet efter gentagen oral administration ved forstærkning af den perifere glucoseoxidation og/eller en aflastning af leveren for gluconeogenesens forløbere. Derved bevirker de i mod-10 sætning til biguanider ingen forøgelse af blodlactatværdierne.
Test af forbindelserne med formlen I ved dyreforsøg giver følgende resultater.
Tabel I
Virkning på plasma- eller blodglucose efter 15 gentagen oral administration
Forbindelse: S-i p-Id i methyl amino) phenyT)-2,2-dimethyl~if-phenyl-3-oxazolin
Antal Admi- Dosis Plasma eller blodglucose dyr nistra- (mg/kg) (i % af blindværdien) efter den 20 per tioner p.os. sidste medikamentindgivelse gruppe 24 0 1 3 6 timer
Fastet rotte 6 5 88 76 76 78*** - 25 5 294 - 57** 58***
Fastet hund 3 5 29 82** 75* 77*** 74** 84 3 5 88 77** 75 78* 76* 74*
Diabetisk rotte 7 132 101 101 90 86* 30 Obes-hypergly- kæmisk mus (4) 6 5 294 63* 74 71 45*** - (5) 12 11 44 83 77 84 - (5) 12 11 132 66** 61* 55*** - 35 * p <0,05 ** p <0,01 *** p <0,001 149771 5
Tabel II
Virkning på glucosenien ved intermitterende subkronisk oral administration til obes-hyperglykæmiske mus. Forbindelse: 5-(p-(dimeth-ylamino)phenyi)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
5 Ugentlig glucoseudskillelse i urinen (i % af blindværdien)
Uge 7 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Medikamentindgivelse _ _ —- - 10 97 28* 6*** 1*** 1*** 2* 2*** 27* 97 9* 1* 2* * p <0,05 ** p <0,01 *** p <0,001
Tabel III
15 Virkning på plasmaglucosen hos den fastende rotte (1) 3 timer efter den sidste af 5 orale medikamentindgivelser.
Dosis
Forbin- (iimol/kg) Plasmaglucose delse 5 x p.o. (i % af blindværdien) 20 _ A 300 78 *** B 300 91 1000 77 * C 300 87 * 25 D 300 86 * 1000 81 * A: 5-(p-(Dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
B: 5-(p-(Diethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
C: 4'-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin-5-yl)-N-methylformanilid.
30 D: 5-(p-(Methylamino)phenyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
149771 6
Præparaterne administreres til rotter og mus som suspension i 5%'s Gummi arabicum 00 ml/kg) med en mavesonde. Hunde får præparatet oralt i gelatrnekapsler.
Blindværdierne måles på dyr, som kun får bæreren henholdsvis en 5 tom kapsel. Medikamentindgivelsen foretages dagligt klokken 9 og klokken 15.
Tabel IV
Virkning på plasmaglucosen hos den fastende rotte 3 timer efter den sidste af 5 intraperitoneale medikamentindgivelser.
10 Forbindelse Dosis (ymol/kg) Plasmaglucose 5 x i.p. (i % af blindværdien) A 1000 58 *** C 300 73 *** 15 D 300 70 *** E 300 61 *** F 300 72 *** G 300 76 *** H 300 66 *** 20 I 300 75 *** J 300 75 ** E: 4-(o-Chlorphenyl)-5-[p-(dimethylamino) phenyl]-2,2-dimethyl-3-oxazolin.
F: 4-(m-Chlorphenyl)-5-[p-(dimethylamino) phenyl]-2,2-dimethyl-3-25 oxazolin.
G: 5- [4-CDimethylamino)-2,6-xylyI] -2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
H: 5- [4- (Dimethylamino) -3,5-xylyl] -2,2-dinhethyl-4-phenyl-3-oxazolin.
I: 5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazoIin.
J: 5- [p-(Dimethylamino) phenyl] -2,2-dimethyl-4-o-toIyl-3-oxazolin.
30 Plasmaglucosen (tabel I, III og IV) bestemmes ved hexokinasemetoden.
Plasma vindes ud fra hepariniseret blod efter dekapitering af rotter 149771 7 (1), eller der anvendes et med perchlorsyre proteinbefriet filtrat af det fra halespidsen udtagne blod (4), (5). I urinen bestemmes gluco-sen direkte. Hos (1) og (4) fratages foderet ved den første af de fem medikamentindgivelser.
5 Hos (5) fortsætter et mængdemæssigt kontrolleret fodertilbud.
Bestemmelsen af toxiciteten giver for forbindelsen 5-(p-(dimethyl-amino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin i en 10-dages test hos mus en DL^g-værdi på 2200 mg/kg og hos rotten en DL^g-værdi på 970 mg/kg.
10 Forbindelserne med formlen I kan til oral behandling af diabetes administreres til voksne i doser på fra 200 til 800 mg/dag, fortrinsvis 500 mg/dag, idet doseringen skal tilpasses de individuelle behov hos patienten af lægen.
Forbindelserne med formlen I kan bringes i for orale antidiabetika 15 sædvanlige administrationsformer, f.eks. tabletter, dragéer eller kapsler, som ud over aktivstoffet kan indeholde i sådanne præparater sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
20 Eksempel 1.
250 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 230 g 4-dimethylamino-benzaldehyd belyses i 5 liter dioxan under argon i 1,5 timer med en højtrykskviksølvlampe på 4000 W i en ringkappebeholder gennem en indskudt filtervæske. Filtervæsken indeholder 35 g kobbersulfat-25 pentahydrat pr. liter vand og har en lagtykkelse på 1 cm. Både reaktions- og filteropløsningen afkøles under belysningen derved, at de ved hjælp af pumper cirkuleres gennem uden for fotoreaktoren anbragte varmevekslere. Under belysningen måles reaktionsopløsningens temperatur uden for fotoreaktoren til 35°C.
149771 8
Derefter inddampes dioxanopløsningen, der indeholder reaktionsblandingen, i vandstrålevakuum til 300 ml. Disse forenes i en 30 liters udrøringskolbe med 12 1/2 liter n-heptan og 7 1/2 liter diethylether, hvori den således fortyndede opløsning vaskes fire gange med hver 5 gang 8 liter vand. Den organiske fase tørres efter fraskillelse af vandfasen over magnesiumsulfat og underkastes direkte uden ind-dampning søjlechromatografi på 4 kg aluminiumoxid, neutral, aktivitet 1. Efter gennemløbet elueres endnu med 10 liter af samme opløsningsmiddelblanding (6,25 liter n-heptan og 3,75 liter diethylether). De 10 første 7 liter opløsningsmiddel, der fås ud fra chromatografien, indeholder endnu intet stof. De efterfølgende 23 liter forenes og inddampes i vandstrålevakuum til tørhed. Herved fås 300 g 5-(p-(dimethyl-amino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin, som tørres i 3 timer ved 90°C i vandstrålevakuum. Derefter har produktet smeltepunkt 15 122,6°C og er ifølge både højtryksvæskechromatografi og differential- termoanalyse renere end 99,9%.
Eksempel 2.
4 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 5 g 4-diethylaminobenzaldehyd belyses i 350 ml benzen ved 23°C i 4 timer under argon med en 20 højtrykskviksølvlampe på 150 W i en vandkølet ringkappebeholder gennem et 3 mm tykt filter af pyrexglas. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum krystalliseres remanensen af n-hex-an/acetone og derefter endnu en gang af n-pentan/acetone, og kry-stallisatet tørres ved 60°C i vandstrålevakuum. Udbytte: 3,4 g 5-(p-25 (diethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin, smeltepunkt 104 - 105°C.
Eksempel 3.
10 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 10 g 4-dipropylaminobenzal-dehyd belyses i 2 liter benzen under argon i 40 minutter med en 30 højtryks kviksølvlampe på 2000 W i en ringkappebeholder gennem en indskudt filtervæske. Filtervæsken indeholder 35 g kobbersulfatpen- 149771 9 tahydrat pr. liter vand og har en lagtykkelse på 1 cm. Både reaktions- og filteropløsningen køles under belysningen derved, at de ved hjælp af pumper cirkuleres gennem uden for fotoreaktoren anbragte varmevekslere. Under belysningen er reaktionsopløsningens tempera-5 tur målt uden for fotoreaktoren 26°C.
Efter afdampning af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum optages remanensen i n-hexan og bringes til krystallisation ved -30°C. Det således vundne 5-(p-(dipropylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl- 3-oxazolin omkrystalliseres på samme måde. Moderluden fra første og 10 anden krystallisation forenes, og den efter inddampning vundne remanens chromatograferes på silicagel, hvorhos der elueres med dichlormethan. På denne måde isoleres yderligere 4 g produkt. Totaludbytte: 7,7 g, smeltepunkt 91 - 92°C.
Eksempel 4.
15 12 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 10 g 4-methylaminobenzal- dehyd belyses i 2 liter benzen under argon med en højtrykskviksølvlampe på 2000 W i en ringkappebeholder gennem en indskudt filtervæske. Filtervæsken indeholder 35 g kobbersulfatpentahydrat pr. liter vand og har en lagtykkelse på 1 cm. Både reaktions- og filteropløs-20 ningen køles under belysningen derved, at de ved hjælp af pumper cirkuleres gennem uden for fotoreaktoren anbragte varmevekslere.
Under belysningen er temperaturen i reaktionsopløsningen målt uden for fotoreaktoren 26°C.
Efter en belysningstid på 2 timer sættes yderligere endnu en gang 5 25 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin til reaktionsopløsningen, og der belyses i yderligere 3 1/2 time.
Efter afdampning af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum chromatograferes remanensen to gange på silicagel, hvorhos der første gang elueres med en blanding af n-hexan og ethylacetat i forholdet 2:1 og 30 anden gang med en blanding af n-hexan og acetone i forholdet 9:1.
Det således vundne produkt omkrystalliseres af n-hexan/acetone og 149771 10 tørres ved 60°C i vandstrålevakuum. Udbytte: 6 g 5-(p-(methylami-no)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin, smeltepunkt 138 139°C.
Eksempel 5.
5 33 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 26,1 g 4-formyl-N-methyl-formanilid belyses i 3 liter benzen under argon i 3 timer i det i eksempel 4 beskrevne apparatur. Efter at opløsningsmidlet er af-dampet i vandstrålevakuum, opløses remanensen i diethylether, og opløsningen affarves med aktivkul, filtreres og inddampes til be-10 gyndende krystallisation. Til fuldendelse af krystallisationen holdes opløsningen 2 dage ved 4°C. Efter isolering ved sugefiltrering vaskes produktet med afkølet ether og tørres ved 80°C i vandstrålevakuum. Udbytte: 29,6 g 4'-(2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin-5-yl)-N-methylformanilid, smeltepunkt 104 - 105°C.
15 4-Formyl-N-methylformanilidet fremstilles som følger: 60 g N-methylformanilid afkøles til +10°C og tilsættes under omrøring langsomt 70 g phosphoroxychlorid. Derefter fjernes kølingen, der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, og til blandingen sættes 90 g phosphorpentachlorid og omrøres så længe, at opslæmningen, 20 der i begyndelsen bliver stiv, igen bliver flydende. Derefter af-destilleres phosphoroxychloridet i vandstrålevakuum ved 60°C, remanensen afkøles til 0°C og neutraliseres med ligeledes i forvejen afkølet natriumhydroxidopløsning. Der ekstraheres med chloroform, den organiske fase tørres med natriumsulfat, og chloroformen af-25 dampes. Destillationsremanensen chromatograferes på silicagel, idet der elueres med en blanding af dichlormethan og acetone (95:5).
På denne måde fås fraktioner med 4-methylamino-benzaldehyd og 4-formyl-N-methylformanifid, idet den sidste først omkrystalliseres af ether/n-hexan og derefter af ethanol og efter tørring i vand-30 strålevakuum ved 60°C har smeltepunkt 100 - 101°C.
149771 11
Eksempel 6.
5 g 4'-(2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin-5-yl)-N-methylformanilid belyses i 2 liter ethanol under’ argon i 8 timer i det i eksempel 4 beskrevne apparatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vand-5 strålevakuum fås som remanens en olie, der chromatograferes på silicagei. Der eiueres med en blanding af dichlormethan og acetone i forholdet 95:5. Det på denne måde isolerede produkt opslæmmes til befrielse for medfølgende urenheder i varmt petroleumsether (kogepunktsinterval 80 - 110°C), isoleres ved sugefiltrering og vaskes på 10 sugefilteret med petroleumsether. Efter tørring ved 60°C i vandstråle-vakuum fås 2,5 g 5-(p-(methyl-amino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl- 3-oxazolin, smeltepunkt 138 - 139°C.
Eksempel 7.
2 g 5-(p-(dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-oxazofin 15 belyses i 300 ml 1,4-dioxan i nærværelse af 0,5 g benzophenon som sensibilisator under gennemledning af luft i 1 time med en højtrykskviksølvlampe på 150 W i en vandafkølet ringkappebeholder gennem et 3 mm tykt filter af pyrexglas. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning i vandstrålevakuum chromatograferes remanensen til fra- 20 skillelse af benzophenonen på silicagei, hvorhos der eiueres med en blanding af dichlormethan og acetone i forholdet 95:5. Råproduktet krystalliseres af diethylether ved 4°C. Udbytte: 1,9 g 4’-(2,2-dimeth-yl-4-phenyl-3-oxazolin-5-yl)-N-methylformanilid, smeltepunkt 104 - 105°C.
25 Eksempel 8.
1,275 kg 4'-(dimethylamino)benzoin og 7,5 liter acetone opvarmes til 45°C. Til suspensionen sættes under omrøring i løbet af 5 timer i en argonatmosfære dråbevis en opløsning af 1,140 kg ammoniumacetat i 6,25 liter methanol og samtidig 2,10 liter triethylamin. Derefter omrø-30 res i endnu 17 timer ved 45°C. Reaktionsblandingen afkøles til stue- 149771 12 temperatur og sættes under omrøring til en blanding af 20 liter is, 10 liter ethanol, 6 liter myresyre og 10 liter vand. Medens der omrøres i yderligere 15 minutter, udfældes stoffet, som isoleres ved sugefiltrering, vaskes med 5 liter vand og med en blanding af 2 1/2 liter vand 5 og 2 1/2 liter ethanol og tørres i 4 timer ved 60°C i vandstrålevaku-um. Således fås 5-((p-dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-phenyl- 3-oxazolin som råprodukt, der renses som beskrevet i eksempel 1, udbytte 52,4%.
4'-(Dimethylamino)benzoin kan fremstilles som følger: 10 1,061 kg benzaldehyd og 1,492 kg 4-(dimethylamino)benzaldehyd opløses sammen i 2,00 liter dichlormethan og vaskes med en opløsning af 0,300 kg natriumcarbonat i 1,50 liter vand. Den organiske fase fraskilles, og dichlormethanet afdampes ved 13 mm Hg og en badtemperatur på 50°C. Som remanens fås en gul olie, der opvarmes til 15 tilbagesvaling under omrøring i 5 timer sammen med 4,00 liter ethanol, 0,300 kg kaliumcyanid og 2,00 liter vand. Efter ca. 2 timer begynder et finkrystallinsk hvidt bundfald at udfældes. Der lades reagere videre på den beskrevne måde i 3 timer. Efter afkøling isoleres reaktionsblandingen på en porcelænstragt og vaskes med en blanding af 20 3,00 liter ethanol og 3,00 liter vand og derefter endnu engang med 6.00 liter vand. Stoffet tørres i 24 timer ved 13 mm Hg og 60°C. Det således vundne 4-(dimethylamino)benzoin har smeltepunkt 164 - 165°C.
1,580 kg 4-(dimethylamino)benzoin opløses i 3,00 liter ca. 37%'s salt-25 syre. Til denne opløsning fedes i 10 til 20 minutter hydrogenchlorid-gas. Den således vundne opløsning lades henstå ved stuetemperatur i 48 timer, der afdampes ca. 2,00 liter saltsyre ved 13 mm Hg og 60°C, og den endnu flydende remanens hældes under kraftig omrøring ud i 5.00 liter isvand og indstilles under afkøling med 2,50 liter 28%'s 30 natriumhydroxidopløsning til ca. pH-værdi 11. Det derved dannede bundfald opløses i 15,00 - 18,00 liter dichlormethan. Efter fraskillelse af den organiske fase tørres denne med natriumsulfat og inddampes til ca. 3800 ml, hvorhos 4'-(dimethylamino)benzoin begynder at udfældes.
Efter afkøling isoleres det i form af farveløse nåle i den gule opløs- 149771 13 ning tilstedeværende krystallisat ved sugefiltrering, vaskes med 3,00 liter ethanol og 1,50 liter absolut diethylether og tørres i 5 timer ved 13 mm Hg og 70°C. Smeltepunkt 162 - 164°C.
Eksempel 9.
5 Ifølge eksempel 1 fås ud fra 30 g 3-(o-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin og 24 g p-(dimethylamino)benzaldehyd 4-(o-chlorphenyl)-5-(p-(dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-3-oxazolin (udbytte: 24,6%), smeltepunkt efter 4 timers tørring ved 35°C og 13 mm Hg 72,5 -73,5°C.
10 Eksempel 10.
3 g 3-(m-chlorphenyl)-2,2-dimethy!-2H-azirin og 2,4 g p-(dimethyl-amino)benzaldehyd belyses i 350 ml 1,4-dioxan (med den i eksempel 2 anvendte lyskilde) i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum chromatograferes remanensen to gange på neutral 15 aluminiumoxid, aktivitet 1, idet der i begge tilfælde elueres med n-hexan/ether (9:1). Ved krystallisation af n-hexan fås 4-(m-chlor-pheny!)-5-(p-(dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-3-oxazolin (udbytte: 20,9%), smeltepunkt efter 5 timers tørring ved 60°C og 13 mm Hg 96 - 97°C.
20 Eksempel 11.
3,3 g 2,2-dimethyl-3-o-tolyl-2H-azirin og 2,5 g p-(dimethylamino)-benzaldehyd belyses i 290 ml 1,4-dioxan (med lyskilden ifølge eksempel 2) i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum chromatograferes remanensen på neutral aluminiumoxid, aktivitet 25 1, idet der elueres med n-heptan/ether (9:1). Ved krystallisation af ethanol/vand fås 5-(p-(dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-4-o-tolyl- 3-oxazolin (udbytte: 26,1%), smeltepunkt efter 16 timers tørring ved 30°C og 13 mm Hg 89 - 90°C.
149771 14
Eksempel 12.
2,6 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 2,5 g 3,5-dimethyl-4-(di-methylamino)benzaldehyd belyses i 300 ml 1,4-dioxan (med lyskilden fra eksempel 2) i 2 timer. Efter rensningen som beskrevet i eksempel 5 12 og krystallisation af n-pentan fås 5-(4-(dimethylamino)-3,5-xylyl)- 2.2- dimethyl-4-phenyl-3-oxazo!in (udbytte: 20,0%), smeltepunkt efter 2 timers tørring ved 50°C og 13 mm Hg 91 - 92°C.
Eksempel 13.
2,25 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 2 g 2,6-dimethyl-4-(di-10 methylamino)benzaldehyd belyses i 350 ml 1,4-dioxan (med lyskilden fra eksempel 2) i 3 timer. Efter rensning som beskrevet i eksempel 11 og krystallisation af n-pentan fås 5-(4-(dimethylamino)-2,6-xylyl)- 2.2- dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin (udbytte: 62%), smeltepunkt efter 4 timers tørring ved 60°C og 13 mm Hg 105°C.
15 Eksempel 14.
48 g 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirin og 18,5 g p-aminobenzaldehyd belyses i 6 liter 1,4-dioxan som beskrevet i eksempel 1 i 2 timer.
Derefter afdampes opløsningsmidlet i vandstrålevakuum, og den olie-. agtige remanens chromatograferes på silicagel, idet der elueres med 20 dichlormethan. Det således vundne råprodukt (60 g) omrøres sammen med 1,8 g natriumborhydrid i ethanol i 2 timer ved stuetemperatur.
Derefter fortyndes med vand og ekstraheres med dichlormethan. Det efter tørring og afdampning af den organiske fase vundne råprodukt renses yderligere ved trykchromatografi (6 bar) på silicagel med 25 dichlormethan/ether (3:1). På denne måde fås et produkt, der omkrystalliseres to gange af ethanol, hvorved fås 5-(p-aminophenyl)- 2.2- dimethyl-4-phenyl-3-oxazolin (udbytte: 12,3%), smeltepunkt efter 4 timers tørring ved 90°C og 13 mm Hg 162 - 163°C.

Claims (5)

149771 Det hertil nødvendige p-aminobenzaldehyd polymeriserer let og er kun stabilt i nogen tid i fortyndede opløsninger. Fremstilling: 50 g polymert p-aminobenzaldehyd opvarmes til depoly-merisering i saltsyre (300 g koncentreret saltsyre + 1700 ml vand) i 2 5 timer på dampbadet. Efter afkølingen neutraliseres med en blanding af 135 g natriumhydroxid, 2 liter vand og 4 kg is og ekstraheres to gange med 3 liter (ialt 6 liter) ether. Derefter tørres den organiske fase med magnesiumsulfat og filtreres, og etheren fjernes ved gentagen tilsætning af 1,4-dioxan (til opnåelse af det ovenfor angivne 10 totalvolumen på 6 liter) ved destillation fra blandingen. Indholdet af p-dimethylaminobenzaldehyd bestemmes ved inddampning af en alikvot del af opløsningen til tørhed og vejning af remanensen.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophe-15 nyl)-3-oxazolinderivater med den almene formel I r5 R4 1 r^s vV*’ I '1 1 ΛΛ_/^y^R6 I i~\ r3 rS'R10 12 3 4 hvor R og R betegner hydrogen, halogen eller C^-alkyl, R , R , 5 6 7 8 R , R og R betegner hydrogen eller C^ ^-alkyl, R betegner hy- 9 10 drogen, C^-alkyl eller formyl, og R og R hver betegner methyl, 20 kendetegnet ved, at 149771 a) forbindelser med den almene formel II AfLx r' IkS10 omsættes med forbindelser med den almene formel III •R5 il h>^V^r6 0^ J3 5 hvor R^-R^ har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent organisk opløsningsmiddel under bestråling med UV-lys, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ 8 9 betegner C^-alkyl, R betegner hydrogen eller C-j^-alkyl, og R og R^® betegner methyl, forbindelser med den almene formel IV R5 __ r 4 I 10 if^l iv R^y^\-^V^rS RT 0 OH R3 149771 7 8 hvor R betegner C^-alkyl, R betegner hydrogen eller C^g-alkyl, 1 6 og R -R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med acetone og ammoniak, eller g c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R 5 betegner formyl, og R^ betegner C^-alkyl, tilsvarende forbindelser, O hvor R betegner C^-alkyl, underkastes bestråling med UV-lys i nærværelse af oxygen og en sensibilisator, eller g d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R 7 betegner hydrogen, og R betegner C^_g-alkyl, tilsvarende forbin- 8 * 10 delser, hvor R betegner formyl, decarbonyleres ved bestråling med UV-lys med en bølgelængde X >300 nm.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II omsættes med en forbin- 16 7 15 delse med den almene formel III, hvor R-R° betegner hydrogen, R g betegner C^-alkyl, R betegner hydrogen, C^_g-alkyl eller formyl, 9 10 og R og R har den i krav 1 angivne betydning, i et indifferent organisk opløsningsmiddel under bestråling med UV-lys, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor 17 9 10 8
20 R -R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R beteg- g ner formyl, tilsvarende forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner C^ g-alkyl, underkastes bestråling med UV-lys i nærværelse af oxygen og en sensibilisator, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor 1 7 9 10 8
25 R -R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R beteg- g ner hydrogen, tilsvarende forbindelser, hvor R betegner formyl, decarbonyleres ved bestråling med UV-lys med en bølgelængde X >300 nm.
DK545980AA 1979-12-21 1980-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater DK149771B (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1141079 1979-12-21
CH1141079 1979-12-21
CH785680 1980-10-21
CH785680 1980-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK545980A DK545980A (da) 1981-06-22
DK149771B true DK149771B (da) 1986-09-29

Family

ID=25702346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK545980AA DK149771B (da) 1979-12-21 1980-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater

Country Status (29)

Country Link
US (2) US4317914A (da)
EP (1) EP0031562B1 (da)
KR (2) KR840002303B1 (da)
AR (1) AR230052A1 (da)
AU (1) AU540643B2 (da)
BR (1) BR8008189A (da)
CA (1) CA1169074A (da)
CS (1) CS221960B2 (da)
CU (1) CU21295A3 (da)
DE (2) DE3048169A1 (da)
DK (1) DK149771B (da)
ES (1) ES8203355A1 (da)
FI (1) FI69452C (da)
FR (1) FR2471978A1 (da)
GB (1) GB2066250B (da)
GR (1) GR72809B (da)
HU (1) HU182258B (da)
IE (1) IE51008B1 (da)
IL (1) IL61713A (da)
IT (1) IT1134431B (da)
LU (1) LU83017A1 (da)
MC (1) MC1366A1 (da)
MY (1) MY8500271A (da)
NL (1) NL8006595A (da)
NO (1) NO154011C (da)
NZ (1) NZ195830A (da)
PT (1) PT72249B (da)
SE (1) SE8009015L (da)
ZW (1) ZW28780A1 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3048169A1 (de) 1981-08-27
IT1134431B (it) 1986-08-13
BR8008189A (pt) 1981-06-30
FR2471978B1 (da) 1983-02-25
US4317914A (en) 1982-03-02
PT72249A (en) 1981-01-01
EP0031562A1 (de) 1981-07-08
KR850000210B1 (ko) 1985-03-06
IT8026191A0 (it) 1980-11-24
KR830004274A (ko) 1983-07-09
DK545980A (da) 1981-06-22
LU83017A1 (de) 1982-07-07
FI803940L (fi) 1981-06-22
GR72809B (da) 1983-12-05
ZW28780A1 (en) 1981-07-15
NZ195830A (en) 1984-07-06
CU21295A3 (es) 1985-12-16
AR230052A1 (es) 1984-02-29
GB2066250B (en) 1983-08-24
FR2471978A1 (fr) 1981-06-26
HU182258B (en) 1983-12-28
SE8009015L (sv) 1981-06-22
NO803890L (no) 1981-06-22
EP0031562B1 (de) 1984-03-14
US4360530A (en) 1982-11-23
KR850003292A (ko) 1985-06-13
MC1366A1 (fr) 1981-10-23
IE51008B1 (en) 1986-09-03
NO154011C (no) 1986-07-02
PT72249B (en) 1982-07-22
IL61713A (en) 1984-03-30
ES498028A0 (es) 1982-04-01
IL61713A0 (en) 1981-01-30
ES8203355A1 (es) 1982-04-01
FI69452B (fi) 1985-10-31
DE3067063D1 (en) 1984-04-19
NO154011B (no) 1986-03-24
GB2066250A (en) 1981-07-08
NL8006595A (nl) 1981-07-16
CS221960B2 (en) 1983-04-29
AU6542080A (en) 1982-07-01
MY8500271A (en) 1985-12-31
CA1169074A (en) 1984-06-12
AU540643B2 (en) 1984-11-29
FI69452C (fi) 1986-02-10
IE802682L (en) 1981-06-21
KR840002303B1 (ko) 1984-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1213595A (fr) Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation
JPS5825657B2 (ja) シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0835254B1 (fr) Derives d&#39;oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0094102B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
FR2463122A1 (fr) Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides
DK149771B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-5-(p-aminophenyl)-3-oxazolinderivater
FR2480286A1 (fr) Nouveaux derives de theophyllinylmethyldioxolane, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
CA2010989A1 (fr) Derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH01305078A (ja) 新規なヘテロアロチノイド誘導体
NO761896L (da)
JPS63135378A (ja) ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
NO125534B (da)
EP0233804B1 (fr) Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments
EP0057337B1 (fr) Dérivés du 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)furanne, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
EP2723719A1 (fr) Dérivés de pipérazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans le traitement de l&#39;insulinorésistance
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
JPH083040A (ja) ベンゾジチイン誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
PHB Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons