DK149805B - O-aminophenethylpiperidiner til anvendelse som mellemprodukter for fremstilling af substituerede piplemprodukteer for fremstilling af substituerede piperidiner eridiner - Google Patents

Description

149805

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte o-aminophen-ethylpiperidiner til anvendelse som mellemprodukter for fremstilling af substituerede piperidiner med den i kravets indledning angivne almene formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og o-aminophenethylpiperidinerne er ejendommelige ved at have den i kravets kendetegnende del angivne formel II. De værdifulde slutprodukter, som er omhandlet i DK-fremlæggelsesskrift nr. 137.954, er hidtil ukendte og besidder fysiologisk aktivitet, hvorved de særligt er effektive som antiarrhythmiske midler og antiserotonin-midler.

Midler, der antagoniserer serotonin, har interesse i den eksperimentelle biologi og i behandlingen af forskellige fysiologiske forstyrrelser, såsom migrænehovedpine, serotonin-producerende tumor, toxemia under graviditet, habituel abort og i behandlingen af forskellige inflammatoriske og allergiske reaktioner. Methysergid og lysergid er velkendte antiserotonin-midler. Andre serotonin-antagonister, som har været omtalt i litteraturen om dette emne er 2'-(3-dimethylaminopropyl- 2 149805 thio)kanelsyreanilid og beslægtede forbindelser beskrevet af Krapcho m.fl. i J. Med. Chem. 6, 219 (1963); 7, 376 (1964); 9, 809 (1966) og 12, 164 (1969), samt visse i USA-patentskrift nr. 3.192.213 omhandlede aminoalkylanilider, der også tilskrives hypotensiv aktivitet.

Et antal strukturelt ubeslægtede kemiske forbindelser har været anvendt i behandlingen af cardial arrhythmia; se A. Burger, Medicinal Chemistry, 3. udgave, side 1082-1085 (Wiley). Et af de vigtigste lægemidler for den kliniske behandling af forstyrrelser af hjerterytmen er quinidin. Et andet kemisk middel, der har været anvendt som anti-arrhythmikum er lokal anesthetiket procainamid. Andre kendte anti-arrhythmiske midler er lidnocain og diphenylhydantion. Ingen af disse forbindelser er kemisk beslægtede med de værdifulde slutprodukter, som kan fremstilles med mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse.

De værdifulde slutprodukter er substituerede piperidiner med den almene formel: R3 hvori R"*· betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, 2 R betegner hydrogen eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller en dialkylcarboxamidogruppe, hvori dialkylgrupperne har fra 1 til 4 carbonatomer, c R betegner alkanoyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkansulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, /==\ °

I , (\ //— CH=C-C- eller R7'-- S

0—1 \_/ ;* 3 149805 hvori betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner hydrogen, halogen, amino, hydroxy, acetoxy, alkylthio med fra 1 til 4 carbonatomer eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, idet phenylringen, når R betegner hydrogen eller alkoxy, kan have indtil to yderligere alkoxysubstituenter med fra 1 til 4 carbonatomer, samt optisk aktive antipoder og ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte deraf.

De hidtil ukendte o-aminophenethylpiperidiner ifølge den foreliggende opfindelse har formlen II: R4

2 II

R “K il ' R·5 hvori R^, R^, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller er salte deraf.

Det vil være indlysende for fagmanden, at forbindelserne med formlen I og II eksisterer i mindst én racemisk, stereoisomer form, eftersom de indeholder ét asymmetrisk carbonatom (2-stillingen i piperidin-ringen). Så snart R^-substituenten ikke betegner hydrogen, findes der et yderligere asymmetrisk carbonatom (5-stillingen i piperidinringen), og to racemiske modifikationer forekommer. En sådan blanding af racemater kan opspaltes i de individuelle racemiske forbindelser på basis af fysisk-kemiske forskelligheder, såsom opløselighedsforskelle; f.eks. ved fraktioneret krystallisation af basen eller som syreadditionssalte deraf eller ved kromatografering.

4 149305

Det skal bemærkes, at udtrykket "ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte”, som det anvendes her, betegner en kombination af de omhandlede forbindelser med relativt ikke-toxiske, uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer, som kan anvendes, er svovl-, fosfor-, salt-, hydrobromid-, hydroiodid-, sulfam-, methansulfon-, benzensulfon-, para-toluensulfon-, eddike-, mælke-, rav-, malein-, mucin-, figen-, citron-, glucon-, benzoe-, kanel-, isethionsyre og beslægtede syrer.

Omdannelsen af mellemprodukterne (II) til slutprodukterne (I) kan foregå ved en analogifremgangsmåde, hvorved en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen II omsættes med en forbindelse med formlen

R,SX

hvori R'^ betegner R^ med den ovenfor anførte betydning eller gruppen

No2-^Li og X betegner et halogenatom, eller R'^X betegner tilsammen et anhydrid, at man,når R^ betegner ’-O-i •7 hvori R betegner acetoxy, om ønsket, hydrolyserer den resulterende 7 forbindelse til fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R betegner hydroxy, at man, når R,S betegner nitro-benzoylgruppen, hydrogenerer den resulterende forbindelse til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner amino, og at man, om ønsket, opspalter en dannet racemisk forbindelse i de optisk aktive antipoder, samt om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Forbindelserne med formlen I udviser værdifuld antiarrhythmisk aktivitet i pattedyr. Disse antiarrhythmiske virkninger er eksempelvis blevet påvist ved standard in vitro og in vivo farmakologiske undersøgelser.

I hunden hindres f.eks. elektrisk eller aconitin-induceret arrhythmia ved oral eller parenteral administrering af piperidinerne med formlen I i overensstemmelse med følgende in vivo undersøgelse.

5 149806

Brystet af en æoesthetiseret hund åbnes i midterlinien, og højre og venstre hjerteøre åbenbares gennem små slidser i pericardiet. Bipolære registreringselektroder fastgøres til de atriale overflader, og en stump rent klæde på 4 x 4 mm fastgøres til overfladen af højre hjerteøre. Kontrolaflæsninger foretages af forskellige hjertefunktioner, herunder femoralt arterielt blodtryk og højre og venstre atrial-elek- trogrammer. Atrial arrhythmia induceres dernæst ved anbringelse af 3-5 dråber af en opløsning af aconitin på klæder, som er fastgjort til højre atrium. En uregelmæssig, hurtig atrial-hastighed frembringes i løbet af et minut. Under forsøget anbringes frisk aconitin (2-3 dråber) på klædet med intervaller på 10 minutter. Forbindelsen, som skal undersøges, administreres intravenøst 5 minutter efter den første etablering af arrhythmien, og infusion fortsættes med lav hastighed, indtil der opnås en effektiv dosis, som gen-etablerer normal hjerterytme.

Intravenøs administrering af så lidt som 0,8 mg/kg 4-methoxy-2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7benzanilid, som er en foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, restaurerer effektivt normal hjerterytme ved aconitin-induceret arrhythmia i hunden. Et velkendt antiarrhythmisk middel, såsom quinidin har, administreret på samme måde, en effektiv dosis på 6,0 mg/kg. Ved elektrisk inducering af arrhythmia er den effektive dosis af 4-methoxy-2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl?benzanilid 1,9 mg/kg. Under tilsvarende betingelser er den effektive dosis for quinidin 14 mg/kg.

Intraduodenal administrering, som er et mål for oral effektivitet, af 4-methoxy-2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl/benzanilid forhindrer aconitin-induceret arrhythmia i hunden ved en dosis på mindre end 10 mg/kg, mens den effektive dosis til forhindring af aconitin-induceret arrhythmia for quinidin er større end 14 mg/kg.

En anden in vivo test omfatter inhibering af chloroform-induceret arrhythmia i musen ved hjælp af J.W. Lawson's metode som beskrevet i J. Pharmacol. Exp. Therap., 160, 22 (1968). Intraperitoneal administrering af 4-methoxy-2'-/2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl/benzanilid i musen hindrer chloroform-induceret arrhythmia ved en ED^Q-værdi på 7,1 mg/kg, mens man til sammenligning for quinidin har en ED5g-værdi på 83. Ved anvendelse af denne test gennemførtes endvidere sammenlignende forsøg mellem et antal af de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser og to referehceforbindelser, hvorved opnåedes følgende resultater:

6 14980S

Antiarrhythmisk aktivitet (mus)

Eksempel Testforbindelse EDjg nr’ _ mg/kg 17 4-amino-2'-/2-(l-methyl-2- 4,0 piperidyl)ethyl/benzanilid 18 4-acetoxy-2'-/2-(l-methyl-2- 2,8 piper idyl)cthyl7benzanilid 19 · 4-hydroxy-2'-/2;(l-methyl-i2- 1,7 piperidyl)ethyl/benzanilid 20 2'-/2-(l-methyl-l-piperidyl)- 7,2 ethyljbenzanilid 21 4-chlor-2'-/2-(l-methyl-2- 2Sa piperidyl)ethyl7benzanilid 22 4-(methylthio)-2';/2-(l-methyl- 25^ 2-piperidyl)ethyl7benzanilid 23 4-methoxy-2'-/2^(l-methyl-2- 7,1 piperidyl)ethyl7benzanilid 24 3-methoxy-2'-(2-(l-methyl-2- 10,0 piperidyl)ethyl7benzanilid 25 3,4-dimethoxy-2'-/2-(1-methyl- 10,0 2-piperidyl)ethyl7benzanilid 26 3,5-dimethoxy-2'-/2-(l-methyl- >50c 2-piperidyl)ethyl7benzanilid hydrogenmaleat 27 2'-/2;(l-methyl-2-piperidyl)- 39,0 ethyl73,4,5-trimethoxy- benzanilidmucathydrat a. 20¾ beskyttelse ved 25 mg/kg b. 30¾ beskyttelse ved 25 mg/kg c. Ingen beskyttelse ved 50 mg/kg 7 149805

Reference- forbindelse Navn og formel mg^g A 2’-(3-dimethylaminopropyl)-4-methoxy- 170 benzanilid L 11 ch3 o k>- och3

Bx 2'-(2-dimethylaminoethyl)cinnam- 104 anilid hydrochlorid /CH3 a^^N^CH3 NH-C-CH=CH-rf^j

5 KJ

x Se beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3.192.213 (eksempel 1)

En in vivo test, som demonstrerer de antiarrhytmiske virkninger af de omhandlede slutprodukter, gør brug af kaninatriet. I denne test anbringes venstre atrium i Chenoweth's opløsning opvarmet til 30°C og udskylles med 95¾ oxygen: 5¾ carbondioxid. Den nedre ende af atriet fastgøres til en lille krog, som er fikseret i badet, og den øvre ende forbindes til en transducer for registrering af kontraktil aktivitet. Atriet stimuleres elektrisk ved en basishastighed på 30 pr. minut under anvendelse af kvadratiske bølgeimpulser af 10 millisekunders varighed ved 1,2-1,5 x tærskelspænding. En testforbindelse indføres i badet, og undersøgelsen gentages efter 5 minutters pause. Afhængigheden mellem dosis og reaktion findes ved hjælp af yderligere doser af testforbindelsen. Styrken af et testmiddel kan udtrykkes som den effektive koncentration, der bevirker 50¾ af den maksimale forøgelse i den målte refraktære periode for atriets stabile tilstand. Denne værdi betegnes EC,.q.

I in vitro kanin-atriumtesten er ECgg-værdien for 4-methoxy-2,~ [1-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7benzanilid 2,4 mikrogram pr. milliliter, mens værdien for quinidin er 18,0 mikrogram pr. milliliter.

8 149805

Antiseronin-virkningen af forbindelserne-med formel I kan påvises på rotteuterus. Ifølge denne test suspenderes uterushornene for en rotteuterus i oxygeneret saltopløsning ved 30°C. Kontraktionerne af dette væv registreres dernæst, og varierende koncentrationer af testforbindelsen indføres i badet til bestemmelse af den koncentration, som ville formindske den spasmogene effekt af 0,04 mikrogram serotonin pr. milliliter med 501. Denne værdi betegnes IC50·

En foretrukken antiserotonin-forbindelse fremstillet ud fra et mellemprodukt ifølge den foreliggende opfindelse er 2'-^2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanelsyreanilid, som har en IC^Q-værdi på 0,00185 mikrogram pr. milliliter. En anden foretrukken forbindelse 4-methoxy-2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7benzanilid har en IC^Q-værdi på 0,0046 mikrogram pr. milliliter. Antiserotonin-midlerne, lysergid (LSD) og methysergid har en IC5Q-værdi på henholdsvis 0,012 og 0,0025 mikrogram pr. milliliter.

Til frembringelse af de antiarrhythmiske virkninger og antiseroto-nin-virkningerne i pattedyr kan piperidinerne med formlen I administreres systemisk i en ikke-toxisk effektiv dosis varierende fra ca. 0,01 til 20 milligram pr. kg legemsvægt af pattedyret eller fortrinsvis fra 0,1 til 10 mg/kg. Acceptable former til systemisk administrering er oral og parenteral. Eksempler på parenteral administrering er intra-muskulær, intravenøs, intraperitoneal og subkutan administrering. Doseringen af de terapeutiske midler med formlen I vil variere med -administreringsformen, og den udvalgte forbindelse. I almindelighed administreres forbindelsen ved en dosis, som er væsentligt under den optimale dosis af forbindelsen. Dernæst forøges dosen ved tilsætning af yderligere portioner, indtil den optimale virkning under omstændighederne opnås. Det vil i almindelighed vise sig, at når et præparat indgives oralt, vil der kræves større mængder af den aktive bestanddel til opnåelse af samme virkning, som kan opnås med en mindre, parenteralt indgivet mængde. I almindelighed administreres de omhandlede forbindelser fortrinsvis til et koncentrationsniveau, der i almindelighed giver effektive resultater uden at bevirke nogen skadelige eller utilsigtede bivirkninger.

9 149805

Antiserotonin-virkningen af 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7-kanelsyreanilid kan også påvises i mus ved hjælp af metoden ifølge S.J. Corne m.fl. i Brit. J. Pharmacol., 20, 106 (1963). Denne test er baseret på metabolismen af 5-hydroxytryptophan til serotonin i hjernen for mus, som forud behandles med en monoaminoxidaseinhibitor. Afhængigt af administreringsvejen og forbehandlingstiden opnås følgende ED5q-værdier: subkutant, 4,3 mg/kg (30 minutter forbehandling), 10 mg/kg (60 minutter^forbehandling), intraperitonealt, 21 mg/kg (60 minutter forbehandling). Disse værdier falder ud til fordel for de, der opnås med methyldopa, en kendt serotonin-inhibitor, der har en intraperitoneal EDgo"v®r(ii på 37 mg/kg (60 minutter forbehandling).

Fremstillingen af slutprodukterne I ud fra mellemprodukterne II kan yderligere belyses ved hjælp af ligning 1.

Ligning 1 r">R4

+ R X -> Formel I + HX

r2_^y^/^n I R3 1 2 3 4 5 7 hvori R , R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, idet R , 5 7 når R betegner "R -benzoyl", yderligere betegner "N09", men ikke kan

7 L

være NH2 eller OH. Forbindelser, hvori R betegner "N^" omdannes til forbindelser med formlen I, hvori R7 betegner "NH," ved hydrogene-

7 L

ring. Forbindelser, hvori R betegner "acetoxy" omdannes til forbindel- 7 ser med formlen I, hvori R betegner "OH" ved hydrolyse. Symbolet "X" repræsenterer et halogenid af et R^ carbonyl- eller sulfonyl-radikal, eller R^X betegner sammen et anhydrid.

Eksempler på R^X-reaktanter, der kan omsættes med o-aminophen-ethylpiperidiner med formlen II er: eddikesyre-myresyreanhydrid, eddikesyreanhydrid, n-propionsyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid, isosmørsyreanhydrid, benzoesyreanhydrid, acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylchlorid, 10 U9805 methansulfonylchlorid, methansulfonsyreanhydrid, ethansulfonsyreanhydrid, isopropylsulfonylchlorid, n-butansulfonylchlorid, 4-methoxybenzoylchlorid, 3.4.5- trimethoxybenzoylchlorid, 3.5- dimethoxybenzoylchlorid, 2-methoxybenzoylchlorid, 2- chlorbenzoylchlorid, 3- acetoxybenzoylchlorid.

Reaktionen forløber, når reaktanterne bringes i kontakt og blandes i et inert organisk opløsningsmiddel som reaktionsmedium. Eksempler på inerte organiske opløsningsmidler, der kan anvendes som reaktionsmedier, omfatter ether, benzen, toluen, acetonitril, halogenerede carbon-hydrider, såsom chloroform og lignende. I alle tilfælde, hvor halogenid-reaktant, såsom acetylchlorid, etc. anvendes, foretrækkes det at tilsætte reaktionsblandingen en hydrogenhalogenidacceptor, såsom triethyl-amin. Pyridin er et særligt foretrukkent reaktionsmedium på grund af dets egnethed både som opløsningsmiddel og som syreacceptor. Temperaturen, hvorved omsætningen udføres, er ikke kritisk, selvom stuetemperatur foretrækkes af bekvemmeligheds grunde. De nøjagtige mængder af reaktanterne, som anvendes, er ikke kritiske. Da o-aminophenethylpipe-ridinerne med formlen II og R^X reaktanterne imidlertid forbruges i ækvimolære mængder, anvendes reaktanterne fortrinsvis i sådanne mænde-forhold. Reaktionen er i almindelighed tilendebragt i løbet af ca. 1-24 timer afhængigt af den anvendte reaktionstemperatur. Produktet kan' hensigtsmæssigt skilles fra reaktionsblandingen ved koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk, opløsning af den resulterende remanens i vand og tilsætning hertil af en base, såsom vandig natriumhydroxid, vandig natriumcarbonat eller vandig kaliumcarbonat for at gøre blandingen stærkt basisk. Produktet kan dernæst fraskilles ved ekstraktion med opløsningsmiddel i form af halogeneret carbonhydrid, ether, benzen, ethylacetat, etc. I almindelighed kan produktet renses ved omkrystallisation fra organiske opløsningsmidler, såsom isopropyl-ether, heptan, methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylacetat, vand, acetone og lignende, eller det kan omdannes til et syreadditionssalt. Andre midler til rensning omfatter kromatografering, f.eks. tyndtlags-eller søjlekromatografering.

Omdannelse af forbindelserne med formlen I til de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan foretages ved blanding af baserne 11 149805 med formlen I med praktisk taget et kemisk ækvivalent af en hvilken som helst af de ovenfor definerede Syrer. I almindelighed udføres reaktionerne i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er eksempelvis methanol, benzen, ethylacetat, ether og halogenerede carbonhy-drider.

Syntese af de hidtil ukendte o-aminophenethylpiperidinmellempro-dukter med formlen II begynder med fremstilling af 2-styrylpyridiner med formlen III, som opnås ifølge L. Horwitz's metode i J. Org. Chem., 21, 1039 (1956) ved omsætning af et R -o-nitrobenzaldehyd og en R -2-methylpyridin. Som vist i ligning 2 reduceres nitro-2-styrylpyridinerne med formlen III til en o-aminophenethylpyridin med formlen IV. Det foretrækkes, at reduktionen udføres katalytisk i et opløsningsmiddel under anvendelse af palladium-på-carbon katalysator. Egnede opløsningsmidler er eksempelvis de lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, etc.

Ligning 2 R4 R4 NO 2 "reduktion"

formel III formel IV

o-aminophenethylpyridinerne med formlen IV formyleres dernæst 3 for at blokere alkylering af den aromatiske amin, når R -substituenten 3 indføres ved kvaternisering af pyridinnitrogenet med et R -halogenid. Denne omdannelse af o-aminophenethylpyridinerne med formlen IV til formylderivatet med formlen V er vist i ligning 3 og udføres fortrinsvis med eddikesyre-myresyreanhydrid.

Ligning 3 nh2 ^^^^nhcho formel IV formylering ^ formel v 12 149805

Ligning 4 belyser alkyleringen af en pyridin med formlen V med et' alkyliodid til dannelse af et pyridiniumsalt med formlen VI. Af-hængigt af den ønskede R -substituent anvendes alkylhalogenider, såsom ethyliodid, ethylbromid, n-propyliodid, 2-iodopropan, 1-iodobutan, 1-iodo-2-methylpropan, l-chloro-2-methylpropan, 2-iodo-2-methylpropan og lignende. Alkyleringen udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom acetone, acetonitril, etc.

Ligning 4 r2_

—rs iY 2 /y ^ i Q

2 ^ R^ @ halogenid R -halogenid L Jl NHCHO ^

"alkylering" NHCHO

formel V formel VI

Forbindelser med formlen VI omdannes til phenethylpiperidinerne med formlen VII ved reduktion i overensstemmelse med ligning 5. Reduktionen udføres katalytisk under anvendelse af platin som katalysator i et egnet opløsningsmiddel, såsom de lavere alkanoler. Phenethylpiperidinerne med formlen VII kan også opnås ved først at reducere med metal-borhydrider, såsom natriumborhydrid eller kaliumborhydrid til dannelse af en tetrahydropyridin, som dernæst reduceres yderligere ved hjælp af velkendte katalytiske metoder til piperidinerne med formlen VII. F.eks. giver reduktion af 5-diethylcarbamyl-2-(o-formamido-phenethylj-l-methylpyridiniumiodid med natriumborhydrid i methanolop-løsning N,N-diethyl-6-(o-formamidophenethyl)-l-methyltetrahydropyridin- 3-carboxamid, som dernæst hydrogeneres i ethanol med en 101 palladium-på-carbon katalysator. Det vil kunne indses, at forbindelserne med formlen VII repræsenterer de værdifulde slutprodukter med formlen I, hvori R^ betegner hydrogen, og R^ betegner formyl.

Ligning 5 "reduktion" il' '3® 0 1 r3 \ 1 R·3 halogenid I Jl

1^>/Xnnnhcho ^^^^NHCHO

formel VI formel VII

13 149805

Eksempler på formaniliderne med formlen VII er: 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7formanilid, N,N-diethyl-6-(o-£ormamidophenethyl)-l-methyl-piperidin-3-.

carboxamid.

Såfremt o-aminophenethylpyridinerne med formlen IV acyleres med alkanoylhalogenider, såsom acetylchlorid, propionylchlorid, isobutyryl-chlorid eller butyrylchlorid, og reaktionssekvensen som vist ved ligningerne 3-5 gentages, opnås forbindelser med formlen I, hvori R1 betegner hydrogen, og betegner alkanoyl.

Sur hydrolyse af formaniliderne med formlen VII eller de analoge alkanoylanilider giver o-aminophenethylpiperidin-mellemprodukter med formlen II, hvori R1 betegner hydrogen. Eksempler på o-aminophenethyl-piperidinerne, som kan opnås på denne måde er: 2- (o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin, 2-(o-aminophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin, 2-(o-aminophenethyl)-l-isopropylpiperidin, 2-(o-aminophenethyl)-l-n-butylpiperidin, 2-(2-amino-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiperidin, 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid.

Reduktion af visse af forbindelserne med formlen VII med lithium-aluminiumhydrid giver o-aminophenethylpiperidin-mellemprodukter med formlen II, hvori R"*" betegner alkyl. Eksempler på o-(N-alkylamino-phenethyl)piperidiner, der kan opnås på denne måde, er: 2-(o-methylaminophenethyl)-l-methylpiperidin.

En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvori R1 betegner hydrogen, er vist i ligning 6.

14 149805

Ligning 6 /\s4 lw r^^r*4 "reduktion" *

ru j R

formel VIII formel IX

Pyridiniumiodider med formlen VIII fremstilles ud fra det tilsvarende aromatiske aldehyd og 2-alkylpyridiniumsaltet i overensstemmelse med L. Horwitz's metode i J. Org. Chem. 21, 1039 (1956) og reduceres ved hjælp af A.P. Phillips’s metode i J. Am. Chem. Soc., 72, 1850 (1950). Fortrinsvis udføres den katalytiske reduktion under anvendelse af en platinkatalysator i methanolopløsning.

En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen II, hvori R^ betegner alkyl, er vist i ligning 7.

Ligning 7 r^N-R4 r^VR3 l\ * I *y 1\ •f r Ir reducerende 2 ) , alkylering ^1

formel X formel XI

Reducerende alkylering af o-aminophenethylpiperidiner med formlen X ved hjælp af et aldehyd, såsom acetaldehyd, propionaldehyd, n-butyralde-hyd, isobutyraldehyd eller en keton, såsom acetone eller butanon giver R^-aminophenethylpiperidiner med formlen XI. Denne metode er velkendt blandt fagfolk, og der henvises til Synthetic Organic Chemistry, Wagner og Zook, Wiley, 1953, side 662.

15 149305

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler 1-6, mens fremstillingen af slutprodukterne belyses i eksempel 7-28.

Eksempel 1 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin

En suspension af 2-(o-nitrostyryl)-l-methylpyridiniumiodid (40,5 g, 0,11 mol) fremstillet ifølge L. Horwitz's metode i J.*Org. Chem., 21, 1039 (1956) i 200 ml ethanol hydrogeneres i et Parr hydrogeneringsapparat under anvendelse af 0,3 g platinoxidkatalysator, mens der holdes en reaktionstemperatur på fra ca. 50 til ca. 75°C. Når hydrogenoptagningen ophører (ca. 3 timer) filtreres reduktionsblandingen, filtratet inddampes, og den resulterende remanens opsamles i 500 ml vand. Den vandige opløsning gøres basisk med 40¾ natriumhydrixid og ekstraheres adskillige gange med 200 ml etherportioner. De etheriske ekstrakter forenes, udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og etheren bortdampes. Destillation af den således opnåede remanens giver 20,8 g (87¾ udbytte) af 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin-base med et kogepunkt på 121-125°C ved 0,04 mm.

Analyse beregnet for C, 77,01; H, 10,16; N, 12,83.

Fundet: C, 76,68; H, 9,83; N, 12,76.

Behandling af basen med ethanolisk hydrogenchlorid i ethanol giver 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidindihydrochlorid (omkrystalliseret fra methanol-isopropylether), smeltepunkt 268,5-271,5°C (korr.). Analyse beregnet for ^4^24^2^21 C, 57,73; H, 8,31; N, 9,62.

Fundet: C, 57,67; H, 8,22; N, 9,60.

Eksempel 2 2-(o-methylaminophenethyl)-l-methylpiperidin (a) 2-(o-aminophenethyl)pyridin. En opløsning af 2-(o-nitrostyryl)-pyridin (94,3 g, 0,42 mol) i 400 ml ethanol reduceres på et Parr hydrogeneringsapparat under anvendelse af 2 g 10¾ palladium-på-carbon katalysator til dannelse af 2-(o-aminophenethyl)pyridin, smeltepunkt 59-61°C.

149805 16

Isolering af pyridinproduktet udføres på sædvanlig måde ved opsamling af katalysatoren og bortdampning af det ethanoliske opløsningsmiddel.

(b) 2-(o-formamidophenethyl)pyridin. En blanding af eddikesyre-anhydrid og myresyreanhydrid f.remstilles ved blanding af eddikesyre-anhydrid (140 ml) og myresyre (70 ml). Til denne blanding sættes 2-(o-aminophenethyl)pyridin (59 g, 0,3 mol) i en portion under kraftig omrøring ved 25°C. Efter 15 minutters forløb fortyndes opløsningen med . 450 ml vand og koncentreres i vakuum. Den resulterende remanens opsamles i 1 liter vand og gøres basisk med 50¾ natriumhydroxid. Den basiske opløsning ekstraheres med chloroform, chloroformekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat,og chloroformopløsnings-midlet bortdampes. Krystallisation af remanensen fra isopropylacetat giver 57 g (83¾) af 2-(o-formamidophenethyl)pyridin, der smelter ved 78-81°C (ukorrigeret). En analytisk prøve (fra isopropylacetat) har et smeltepunkt på 83-83,5°C (kor.).

Analyse beregnet for C14H14N20: Cj 74,31; H, 6,24; N, 12,38.

Fundet: C, 74,56; H, 6,25; N, 12,45.

(c) 2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid. En opløsning af 2-(o-formamidophenethyl)pyridin (55 g, 0,243 mol) og methyliodid (38 g, 0,268 mol) i 500 ml acetone tilbagesvales i 20 timer. Blandingen afkøles til 5°C og filtreres for tilvejebringelse af 82 g (92¾) af pyri-diniumiodidet med smeltepunkt 199,5-201,5°C.

Analyse beregnet for C^H^I^O: C, 48,92; H, 4,65; N, 7,61.

Fundet: C, 48,74; H, 4,83; N, 7,65.

(d) 21 -/2—(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7formanilid. Reduktion af 2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid som beskrevet i eksempel 1 for 2-(o-nitrostyryl)-l-methylpyridiniumiodid giver 2'-/2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl7formanilid, der renses ved krystallisation fra isopropylether (79¾ udbytte) smeltepunkt 81-84,5°C (kor.).

Analyse beregnet for ci5H22N2^: 73>13» Η» 9,00; N, 11,37.

Fundet: C, 73,12; H, 8,75; N, 11,31.

(e) 2-(o-methylaminophenethyl)-l-methylpiperidin. En opløsning af 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7formanilid (20 g, 0,0815 mol) i 100 ml tetrahydrofuran sættes dråbevist til en omrørt blanding af lithium-aluminiumhydrid (4,4 g, 0,11 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen tilbagesvales i 75 minutter, afkøles og hydrolyseres ved i rækkefølge at tilsætte 4,4 ml vand, 4,4 ml 15¾ natriumhydroxid og dernæst 13,2 ml vand. Den hydrolyserede blanding filtreres, filterkagen udvaskes med en 50 ml portion tetrahydrofuran og filtratet koncentreres i vakuum.

Den.således opnåede remanens destilleres til opnåelse af 16,6 g .2-(o- 17 149805 methylaminophenethyl)-l-methylpiperidin med et kogepunkt på 150-155°C ved 0,05 mm Hg.

Eksempel 3 2- (2-amino-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiper’idin (a) 2 * -(2-amino-5-methoxyphenethyl)pyridin. Reduktion a£ 2-(2-nitro-5-methoxystyryl)pyridin som beskrevet i eksempel 2,(a) £or 2-(o-nitrostyryl)pyridin giver 2-(2-amino~5-methoxyphenethyl)pyridin med et smeltepunkt på 77,5-78,5°C (kor.) i form af monohydratet opnået ved krystallisation fra isopropylacetat-ethanol-vand.

Analyse beregnet for C^H^gl^O'^O: C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37.

Fundet: C, 68,04; H, 7,30; N, 11,30.

(b) 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)pyridin. F'ormylering af 2- (2-amino-5-methoxyphenethyl)pyridin som beskrevet i eksempel 2(b) for 2-(o-aminophenethyl)pyridin giver 711 udbytte af 2-(2-£ormamido-5-methoxyphenethyl)pyridin. En analytisk prøve opnået ved krystallisation fra isopropylacetat har en smeltepunkt på 93,5-94°C (kor.).

Analyse beregnet for C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93.

Fundet: C, 70,28; H, 6,51; N, 10,98.

(c) 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpyridiniumiodid. Pyridiniumiodidet opnås ved behandling af 2-(2-formamido-5-methoxyphen-ethyl)pyridin med methyliodid ifølge den i eksempel 2(c) for 2-(o-formamidophenethyl)pyridin beskrevne metode. Analytisk ren 2-(2-form-amido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpyridiniumiodid opnås i et udbytte på 95¾ og har et smeltepunkt på 184-186,5°C (kor.).

Analyse beregnet for ^16^19*^2^2: 48,25; H, 4,81; N, 7,04.

Fundet: C, 48,18; H, 4,84; N, 7,16.

(d) 2-(2-amino-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiperidin. Katalytisk reduktion af 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpyridiniumiodid som beskrevet i eksempel 1 for 2-(o-nitrostyryl)-l-methylpyridinium-iodid giver 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiperidin. Dette materiale deformyleres i IN methanolisk hydrogenchlorid til dannelse af 2-(2-amino-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiperidin.

En anden fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpiperidin går ud på at reducere 2-(2-form-amido-5-methoxyphenethyl)-l-methylpyridiniumiodid først med natriumbor-hydrid til dannelse af 2-(2-formamido-5-methoxyphenethyl)-l-methyltetra-hydropyridin, som dernæst reduceres katalytisk med palladium-på-carbon. Denne fremgangsmåde er beskrevet i eksempel 4(d).

18 149805 ' Eksempel 4 6-ro-aminophene thyl )-N, N-die thyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid

Cracemat A og racemat B) (a) N,N-diethyl-6-(o-nitrostyryl)nicotinamid. Omsætning af o-nitrobenzaldehyd C41,7 g, 0,276 mol) med N,N-diethyl-6-methylnicotinamid (53,1 g, 0,276 mol) i nærværelse af eddikesyreanhydrid (56,3 g, 0,552 mol) ifølge L. Horwitz's metode i J. Org. Chem., 21, 1039 (1956) giver 67,4 g (75¾) N,N-diethyl-6-(o-nitrostyryl)nicotinamid. Krystallisation fra acetonitril giver det analytisk rene nicotinamid med et smeltepunkt på 145-147°C (kor.).

Analyse beregnet for ^8^19^303: 0, 66,44; H, 5,89; N, 12,92.

Fundet: C, 66,62; H, 6,01; N, 12,68.

(b) 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethylnicotinamid♦, N, N-die thyl-6-(o-nitrostyryl)nicotinamid (16,3 g, 0,05 mol) reduceret i 150 ml ethanol under anvendelse af 0,1 g 10¾ palladium-på-carbon katalysator ifølge den i eksempel 2(a) for 2-(o-aminophenethyl)pyridin beskrevne metode giver 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethylnicotinamidbase. Tilsætning af ethanolisk hydrogenchlorid til nicotinamidbasen i ethanol giver 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethylnicotinamid,dihydrochlorid, smeltepunkt 224-226°C (kor.).

Analyse beregnet for C^gi^C^N^O: C, 58,38; H, 6,80; N, 11,35:

Fundet: C, 58,21; H, 6,86; N, 11,31.

(c) 5-diethylcarbamyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridinium-iodid. Formylering af 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethylnicotinamid som beskrevet i eksempel 2(b) for 2-(o-formamidophenethyl)pyridin giver 6-(o-formamidophenethyl)-N,N-diethylnicotinamid, der dernæst methyle-res som beskrevet i eksempel 2(c) for 2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid til dannelse af 5-diethylcarbamyl~2-(o-formamido-phenethyl)-l-methylpyridiniumiodid. Dette produkt anvendes i det følgende trin uden yderligere rensning.

(d) N,N-diethyl-6-(o-formamidophenethyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid. En 50¾ natriumhydroxidopløsning (9,6 g, 0,12 mol) i 45 ml vand sættes til en opløsning af 5-diethylcarbamyl-2-(o-formamidophen-ethyl)-l-methylpyridiniumiodid (46,7 g, 0,1 mol) i 300 ml methanol. Natriumborhydrid (4,56 g, 0,12 mol) tilsættes reaktionsblandingen portionsvis under omrøring. Efter 2 timers forløb inddampes blandingen og vand (500 ml) tilsættes den resulterende remanens. Denne blanding ekstraheres med ether, de etheriske ekstrakter udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og etheren afdampes. Den resulterende remanens bestående af N,N-diethyl-6-(o-formamidophenethyl)-1-methyltetrahydro-pyridin-3-carboxamid hydrogeneres i et Parr apparat i 200 ml ethanol 19 149805 under anvendelse af 4 g 101 palladium-på-carbon som katalysator ved en temperatur på 50-70°C, og der fås N,N-diethyl-6-(o-£ormamidophen-ethyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid.

(e) 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid N, N-diethyl-6-(o-formamidophenethyl)-l-methylpiperidin-3-carboxamid hydrolyseres til 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid som beskrevet i eksempel 3(d) for 2-(o-methylaminophenethyl)- 1- methylpiperidin.

(£) Opspaltning af 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperi-din-3-carboxamid i racemat A og racemat B. Rå 6-(o-aminophenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid (11 g) indeholdende en 1:1 blanding af racemat A og racemat B, der er opnået i de forudgående trin ved reduktion af N,N-diethyl-6-(o-formamidophenethyl)-l-methylpiperidin- 3-carboxamid opløses i 50 ml benzen og fyldes på en kromatografisk kolonne med en diameter på 4 cm, som er pakket til en højde af 45 cm med silicagel (300 g, 100-200 mesh). Kolonnen elueres med følgende kombinationer af opløsningsmidler og der opsamles 100 ml fraktioner: fraktioner 1-2, benzen; fraktioner 3-39, ethylacetat-ethanol 7:3 plus O, 2¾ af 58¾ ammoniumhydroxid; fraktioner 40-70, ethylacetat-ethanol 1:1 plus 0,5¾ af 58¾ ammoniumhydroxid; fraktioner 71-78, ethanol plus 0,5¾ af 58¾ ammoniumhydroxid. Fraktioner 13 til 44 forenes og koncentreres til opnåelse af ca. 4-5 g rent racemat A som en olie. Inddamp-ning af de forenede fraktioner 55-72 giver 3,2 g rent racemat B som en olie.

Eksempel 5 2- (o-aminophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin (racemat A og racemat B) (a) 5-ethyl-2-(o-nitrostyryl)pyridin. Omsætning af o-nitrobenzalde- hyd (100 g, 0,66 mol) med 5-ethyl-2-methylpyridin (80 g, 0,66 mol) i nærværelse af eddikesyreanhydrid (135 g, 1,32 mol) ifølge L. Horwitz's metode i J. Org. Chem., 21, 1039 (1956) giver 54,4 g (32¾) af 5-ethyl- 2-(o-nitrostyryl)pyridin. En analytisk prøve opnået ved krystallisation fra isopropylether har et smeltepunkt på 52,5-54,5°C (kor.).

Analyse beregnet for C> 70,85; H, 5,55; N, 11,02.

Fundet: C, 71,01; H, 5,40; N, 10,96.

(b) 2-(o-aminophenethyl)-5-ethylpyridin. Reduktion af 5-ethyl-2-(o-nitrostyryl)pyridin som beskrevet i eksempel 2(a) for 2-(o-nitro-styryl)pyridin giver 2-(o-aminophenethyl)-5-ethylpyridin med et smeltepunkt på 52,5-52,5°C (kor.) ved omkrystallisation fra isopropylether-heptan.

(c) 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)pyfidin. Omsætning af 2-(o- - - 20 149805 aminophenethyl)-5-ethylpyridin med eddikesyreanhydrid og myresyre ifølge den i eksempel 2(b) for 2-(o-aminophenethyl)pyridin beskrevne metode giver deformyleret produkt 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)pyridin, der kan omkrystalliseres fra isopropylether, smeltepunkt 62-63,5°C (corr.).

Analyse beregnet for C-^H^g^O: C, 75,56; H, 7,13; N, 11,02.

Fundet: C, 75,53; H, 7,07; N, 10,96.

(d) 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid. Omsætning af 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)pyridin med methyliodid i acetone ifølge den i eksempel 2(c) for 2-(o-formamidophenethyl)pyri-din beskrevne metode giver et 731 udbytte af analytisk ren 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid med et smeltepunkt på 134,5-136,5°C.

Analyse beregnet for ^27^21^2^ C, 51,53; H, 5,34; N, 7,07.

Fundet: C, 51,79; H, 5,35; N, 6,84.

(e) 5-ethyl-2-Co-formamidophenethyl)-l-methylpiperidin. Reduktion af 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpyridiniumiodid som beskrevet i eksempel 4(d) for det tilsvarende N,N-diethyl-3~carboxamid giver 5-ethyl-2-(o-formamidphenethyl)-l-methylpiperidin bestående af en 1:1 blanding af racemat A og racemat B.

(f) 2-(o-aminophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin som racemat A og racemat B. Racemat B isoleres fra racemat A plus B

blandingen af 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpiperidin ved behandling af 19,8 g af blandingen med oxalsyre (9,15 g, 0,0723 mol) dihydrat i 200 ml ethanol, som giver 14,3 g af et krystallinsk fast stof (oxalsyresalt), smeltepunkt 166-170°C. Selektiv udkrystallisation af dette materiale fra ethanol giver 8,2 g racemat B af 2-(o-formamido-phenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin som oxalsyresaltet, smeltepunkt 174-176°C.

Analyse beregnet for C27H26N2°*C2H2°4: C, 62,62; H, 7,74; N, 7,69.

Fundet: C, 62,45; H, 7,46; N, 7,76.

Oxalsyresaltet af 2-(o-formamidophenethyl)-5-ethyl-l-methylpipe-ridin (racemat B) omdannes til den frie base ved behandling med kaliumhydroxid.

Hydrolyse af den frie formamidobase udføres ved omrøring med 125 ml IN methanolisk hydrogenchlorid i 24 timer. Koncentrering af den methanoliske blanding i vakuum giver en remanens, der opsamles i vand og gøres basisk med 50¾ natriumhydroxid. Ekstraktion af den basiske blanding med ether og koncentrering af etherekstrakten giver 5,5 g 2-(o-aminophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin B racemat i form af den frie base.

149805 21

Modervæsken af oxalsyresaltet, der bliver tilbage fra isolering af 2-(o-formamidophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperidin (racemat B), og som er beriget med 2-(o-formamidophenethyl)-5-ethyl-l-methylpiperi-din (racemat A) omdannes til den frie base. Deformylering af 6,7 g af 5-ethyl-2-(o-formamidophenethyl)-l-methylpiperidinbasen i 250 ml IN methanolisk hydrogenchlorid giver 5,1 g hydrochloridsalt, smeltepunkt 235-238°C. Dette salt udkrystalliseres selektivt fra ethanol-isopropylether og giver 4,4 g materiale, der dernæst omdannes til den frie base under opnåelse af 3,3 g 2-(o-aminophenethyl)-5-ethyl-l-methyl-piperidin (racemat A) som en olie.

Eksempel 6.

2' -Z2- il-methyl-2-piperidyl) ethyl_7-kanelsyreanilid

Cinnamoylchlorid (6,0 g., 0,036 mol) sættes til en opløsning af 2-(o-aminophenethyl)-1-methylpiperidin (7,8 g., 0,036 mol) i 100 ml pyridin på en gang og under kraftig omrøring. Omrøring fortsættes i 3 timer, og pyridinopløsningen koncentreres dernæst i vakuum. Den resulterende remanens opsamles i 150 ml vand og gøres basisk med 40¾ natriumhydroxid. Den basiske opløsning ekstraheres med adskillige portioner ether på hver 200 ml, der forenes, udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og etheropløsningsmidlet afdampes. Den således 9 opnåede remanens krystalliserer og renses yderligere ved udkrystallisation fra isopropylether til opnåelse af 8,7 g (70¾ udbytte) af analytisk ren 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanelsyreanilid, der smelter ved 101,5-103,5°C. (korr.)

Analyse beregnet for C, 79,27; H, 8,10; N, 8,04.

Fundet: C, 79,24; H, 8,35; N, 8,09.

Eksempel 7 21-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7-a-methylkanelsyreanilid, mucat.

Ved at anvende den ækvivalente molmængde a-methylcinnamoylchlorid i stedet for cinnamoylchlorid i eksempel 6 , opnås den substituerede phenethylpiperidin, som fri base. Mucatsaltet fremstilles ved opløsning af den frie base i methanol og tilsætning af mucinsyre til den methano-liske opløsning, indtil den faste mucinsyre ikke længere opløses. Uop-løst mucinsyre fjernes ved filtrering,og filtratet koncentreres. Re- 22 149805 manensen, som bliver tilbage, udkrystalliseres fra ethanol-ethylacetat til opnåelse af analytisk ren 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7-a-methylkanelsyreanilid, mucat med et smeltepunkt på 154,5-156,5 C.

(dek.) (korr.)·

Analyse bregnet for C_ .II,nN?n-1/2 ·. c, 69,35; H, 7,54; N, 5,99.

Fundet: C, 69,25; H, 7,59; N, 5,89.

Eksempel 8 N-roe thyl-2' -/_2- (l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7kanelsyreanilid-mucat.

Ved at anvende den ækvivalente molmængde 2-(o-methylaminophenethyJ

1-methylpiperidin i stedet for 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin i eksempel 6 opnås N-methyl-2,-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanel-anilid. Mucatsaltet fremstilles som i eksempel η og udkrystalliseres fra methanol til opnåelse af analytisk ren N-methyl-2,-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanelsyreanilid, mucat i 38¾ udbytte og med et smeltepunkt på 174^1760C (korr).

Analyse beregnet for ^4^30^04 1/2 CgH^Og*. C, 69,35; H, 7,54; N, 5,99. Fundet: C, 69,38; H, 7,56; N, 5,97.

Eksempel 9 4'-methoxy-21-£j-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7kanelsyreanilid.

Ved anvendelse af en ækvivalent molmængde 2-(2-amino-5-methoxy-phenethyl)-1-methylpiperidin i stedet for 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin i eksempel 6. opnås phenethylpiperidinen som fri base. Analytisk ren 4'-methoxy-2'-/2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyljkanelsyre-anilid opnås ved krystallisation af den rå frie base fra isopropyl-acetat og har et smeltepunkt på 126,5-127,5°C. (korr.).

Analyse bregnet for C24**30^2^2: C, 76,15; H, 7,99; N, 7,40.

Fundet: C, 76,37; H, .7,93; N, 7,36.

Eksempel, 10 6-(o-cinnamidphenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid, mucat (Racemat A).

Omsætning af det i eksempel 4 (f) opnåede Racemat A af 6-(o-amino-phenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid (5,1 g., 0,16 23 149805 mol) med cinnamoylchlorid (3,2 g., 0,19 mol) i 70 ml pyridin ifølge fremgangsmåden i eksempel 6 giver 7,3 g af piperidincarboxamidet som den frie base. Den frie base giver omsat med mucinsyre i kogende methanol mucatsaltet. Dette methanolopløselige mucatsalt opløses i methanol og udfældes derfra ved tilsætning af isopropylether. Udkrystallisation fra ethanol-isopropylether giver 3,4 g. 6-(o-cinnamidphene-thyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid, mucat hydratiseret med vand, smeltepunkt 79-110°C.

Analyse beregnet for ^*28^37^3^2' 1/2 ^6^10^8'^^ ^O! 64,45; H,7,50; N, 7,27.

Fundet: C, 64,38; H,7,69; N, 6,89.

Udkrystallisation af dette materiale fra methanol giver et me-thanolsolvateret mucatsalt. Methanolsolvatet fjernes ved tørring ved 82°C, i vakuum i 24 timer til opnåelse af et methanolfrit produkt med et smeltepunkt på 117-120°C. (korr.).

Eksempel H .

6-(o-cinnamidphenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin- 3-carboxamidcinnamat (Racemat B).

Omsætning af det i eksempel 4 (f) opnåede Racemat B af 6-(o-amino-phenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid (4,1 g., 0,13 mol) med cinnamoylchlorid (2,6 g., 0,015 mol) i 49 ml pyridin ifølge den i eksempel 6 beskrevne metode giver 6,0 g. af den frie base. Den frie base opsamles i 100 ml ethanol og behandles med kanelsyre (1,98 g,.

O, 013 mol). Kanelsyresaltet af 6-(o-cinnamidphenethyl)-N,N-diethyl-l-methylpiperidin-3-carboxamid udfældes fra den ethanoliske opløsning ved tilsætning af isopropylether til opnåelse af 5,3 g.af faststof med et smeltepunkt på 156-160°C.

Udkrystallisation fra methanol-isopropylether giver analytisk rent Racemat B, som har et smeltepunkt på 158-164°C. (korr.).

Analyse bregnet for C9ftH,-14,,0- CQHs0-: C, 74,59; H, 7,61; N, 7,05. Fundet: C, 74,33; H, 7,89;"‘N, 7,07. ‘

Eksempel .1 2 2' -Cl- (5-ethyl-l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7 kanelsyreanilid, hydrochlorid (Racemat A).

24 149805

Omsætning af det i eksempel 5 (f) opnåede 2'-(o-aminophenethyl)- 5-ethyl-l-methylpiperidin (3,3 g.} 0,0134 mol) med cinnamoylchlorid (2,7 g., 0,016 mol) i 50 ml. pyridin ifølge den i eksempel 24 beskrevne metode giver 4,2 g. af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 184-186°C. Udkrystallisation af saltet fra isopropanol giver 3,6 g., (65¾) 2’-L2-(5-ethyl-l-methyl-2~piperidyl)-ethyi7kanelaldehyd, hydrochlorid (Racemat A), smeltepunkt 184-187°C. (korr.).

Analyse beregnet for ^gH^Cl^O: C, 72,70; H, 8,05; N, 6,78.

Fundet: C, 72,82; H, 8,37; N, 6,45.

Eksempel 13 2'-/T-(5-ethyl-l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7 kanelsyreanilid, hydrat (Racemat B).

Det i eksempel 5 (f) opnåede Racemat B af 5-ethyl-21 -(o-formamid-phenethyl)-l-methylpiperidin som fri base (5,5 g., 0,0224 mol) omsættes med cinnamoylchlorid (4,1 g., 0,0246 mol) i 75 ml. pyridin ifølge metoden i eksempel 24 og giver 2’-/2-(5-ethyl-l-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanelsyreanilid (Racemat B). Dette stof renses ved udkrystallisation fra acetone indeholdende spor af vand, og der fås et udbytte på 3,4 g. 2*-/2-(5-ethyl-l-methyl-2-piperidyl)ethyl7kanel-syreanilid, hydrat, smeltepunkt 91-98°C. (korr.).

Analyse bregnet for ^0: C, 76,10; H, 8,69; N, 7,10; Η2Ρ,4,57.

Fundet: C, 76,24; H, 8,47J*N, 7,19; H20,4,29.

Eksempel 14 2'-L2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyjj- 2-thiophencarboxanilid, mucat.

2-thiophencarbonylchlorid (11,7 g., 0,08 mol) sættes i en portion til 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin (10,0 g., 0,046 mol) i 50 ml. pyridin under omrøring. Blandingen omrøres i 0,5 timer og koncentreres i vakuum til opnåelse af en remanens, der opsamles i 50 ml. vand, der gøres basisk (pH-værdi 9-10) med kaliumcarbonat. Den vandige blanding ekstraheres med ether, den etheriske ekstrakt udvaskes med vand og koncentreres efter tørring over magnesiumsulfat til opnåelse af thiophen-carboxanilidbaseri.

25 U9805

Mucatsaltet fremstilles ved opløsning af den frie base i ethanol og tilsætning af mucinsyre til den ethanoliske opløsning, indtil fast mucinsyre ikke længere opløses. Uopløselig mucinsyre fjernes ved filtrering og det ethanoliske filtrat fortyndes med ethylacetat til begynden de uklarhed. Dette giver 14,0 g. af mucatsaltet, der udkrystalliseret fra ethanol-ethylacetat giver 6,4 g. analytisk ren Z'-^j-Cl-methyl-Z-piperidyl)-ethyf7-2-thiophencarboxanilid, smeltepunkt 143,5-146°C.

(korr.)·

Analyse bregnet for C]_9H24N2OS 1/2 C6Hiq°8: c> 60,95; H, 6,74; N, 6,46; S, 7.40.

Fundet: C, 60,83; H, 6,57; N, 6,43; S, 7.22.

Eksempel 15 21-Z2~(l-methyl-2-piperidyl)ethyl7~acetanilidmucat.

Ved at anvende den ækvivalente molmængde acetylchlorid i stedet for cinnamoylchlorid i eksempel 6 opnås 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl/acetanilid, som den frie base. Den rå frie base omdannes til det krystallinske mucat ved hjælp af metoden i eksempel 26 og udkrystalliseres fra .ethanol til opnåelse af analytisk ren 2'-/2-(l-methyl-2-piperidyljethyl/acetanilid, mucat, smeltepunkt 173,5-174,5°C. (korr.).

Analyse bregnet for C16H24N20 1/2 C6H10°8: C’ 62>44ί H> 8»00i N> 7.66. Fundet: C, 62,47; H, 8,29; N, 7,79.

Eksempel 16 21-/2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyL7~ methansulfonanilid.

Omsætning af methansulfonylchlorid (5,7 g., 0,05 mol) med 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin (9,8 g., 0,045 mol) i 75 ml. pyridin ved hjælp af den i eksempel 24 beskrevne metode giver 5,6 g. (41¾) analytisk ren 2 ' -jjL-(l-methyl-2-piperidyl)ethyr7methansulfonanilid (udkrystalliseret fra ethanol), smeltepunkt 91,5-93,5°C. (korr.).

Analyse beregnet for ci5H24^2^2S: C, 60,78; H, 8,16; N, 9,45.

Fundet: C, 60,55; H, 8,12; N, 9,54.

149805 26

Eksempel 17 4-amino-21-jj- (l-methyl-2-piperidyl)-ethyjjbenzanilid.

Omsætning af 4-nitrobenzoylchlorid (6,5 g., 0,035 mol) og 2-(o-. aminophenethyl)-l-methylpiperidin (6,0 g., 0,02 75 mol) i 35 ml. pyridin ved hjælp af den i eksempel 24 beskrevne metode giver 2 '-/2-(1-methyl- 2-piperidyl)ethyl7-4-nitrobenzanilid. Udkrystallisation fra ethylacetat giver analytisk ren materiale, smeltepunkt 162-163,5°C.

Analyse beregnet for ^21^25^3^3: ^8,64; H, 6,86; N, 11,44.

Fundet: C, 68,58; H, 6,84; N, 11.30.

Reduktion af 2 ' (l-methyl-2-piperidyl)ethyiy-,4-nitrobenzanilid (6,5 g., 0,018 mol) i 100 ml. ethanol under anvendelse af 2 g. palladi-um-på-carbon-katalysator (10¾) ifølge eksempel 2 (a) giver 4-amino-2'-J/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7benzanilid. Udkrystallisation af produktet fra acetonitril giver det analytisk rene stof, smeltepunkt 147-148,5°C. (korr.).

Analyse bregnet for ^21^27N3^: 74,74; H, 8,07; N, 12,45.

Fundet: C, 74,75; H, 8,06; N, 12,47.

Eksempel i 8 4-acetoxy-2,-/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyj7benzanilid.

Omsætning af 2-(o-aminophenethyl)-l-methylpiperidin med p-acetoxy-benzoylchlorid i pyridin ifølge eksempel 1 giver 4-acetoxy-2'-/2-(1-methyl-2-puperidyl)-ethyl7benzanilid. Analytisk rent produkt opnås ved udkrystallisation fra isopropylether, smeltepunkt 88-108°C. (korr.).

Det brede smeltepunkt for det analytisk rene materiale skyldes poly-morfisme.

Analyse beregnet for ^23^28^2^31 H, 7,42; N, 7,36.

Fundet: C, 72,79; H, 7,38; N, 7,31.

Eksempel 19 4-hydroxy-2'-Z2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyf7benzanilid.

4'-acetoxy-21-/2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl/benzanilid suspenderet i IN natriumhydroxid omrøres, indtil opløsning. finder sted. Den vandige opløsnings pH-værdi indstilles til 9 med 6N saltsyre og en 149805 27 olie udfælder, som ekstraheres med ethylacetat. Produktet isoleres ved fjernelse af ethylacetatet og udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af analytisk ren 4*·hydroxy-2 ’-/,2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl7benzanilid, smeltepunkt 178,5-182,5°C. (korr.)·

Analyse bregnet for ^21Η26^2^2: C, 74,52; H, 7,74; N, 8,28.

Fundet: C, 74,59; H, 7,47; N, 8,31.

Eksempel 20-27

Andre benzanilider

De i tabel I anførte benzanilider fremstilles ifølge metoderne i eksempel 17-19, således som det vil være umiddelbart forståeligt for fagmanden.

28 149805

4J

(D Η n 00 ΙΛ 'si \D C3J Ή- rH KJ O

TJ ^ H <0 00 O 00 M 1/) SO O) CO ® H rv Λ *V λ λ Λ Λ ·ν * ΛΛΛ ^ 00 00 00 Ο Γ'-' Γ''·* Η Γ"· Ν ^ ^ ^ [τ, r-s. t**·* c*^» ^ tt) >1 ο 2 2 υ ϊ 2 Ο 2 2 0 2 2 ι—I C0

cJ

< μ ø Μ Μ Ο) Γ- νΟ LO Ο νΟ Ο Ό rH irt γ^ϊΗΌ ΌΟοΟ S νΟ CTjOOi Α κ η ΑΛΑ Λ Λ Λ Λ *» Λ *4 000000 Ο t" t*» rH t"- t'- OD Ν ^ t- r- ^ 022 OS2 022 022 S “1

H LO CM

1¾ r~- n KJ

0 CO r-H lo s-H

PI KJ "3· I

i-l · LO rH Ή 1/1 0 O I 1 _?

go lo O KJ rH

CO 00 KJ N" KJ

rH rH rH

Q„4 s ό φ Φ 0 /2 rH O λ /2 0 2 2 \ / ° o y_/ i / \ i >»

/λ r-. 2 2 I

S\ // rH 2 μ Ή CM

\ί // I ·Η 0 rH I 2 \_J τ) CM rH g ·Η Η ·Η

•Η I ·Η I 2 >>rH

Ρ rH C3 rH Cd 2 ·Η ø χ cd 1 μ μ c! u ft 2! CH I c! 2

ø ·γη μ ΰ (cm. ø e N

rr) d ft Øø ^·2> I fi Έ >1 6 21 I N rH 0 ,_| Cd rH I I'M. - rHl ’—'2) . d I Ό i—I rH* CM >ί I fMi r> ιΗ·Η '—'X I 2 |CHii-l> d ^ >srH , I 2 ^-νμ >> m cn 2!-H cm. μ O 0 12 ri ·η μ d Nø •Hr-' -μ 0 g ø cd II 2 Ή CM ø H2I 0 g N -r^ μ>Ν *

I d CM rH rH Ti X»rH

Tø rH 0 I >N ΪΝ-Η H X« 2 p ^2 μ Ti 2 H o Ti CO Ό * ΓΜ, O Ή μ 0 2 ·Η 5 c i cm ·—i· rH μ ø ft μ μ S «5 Nix 2 0 g-H 0 0 ^ ^ i 2 U ft ^-cft g 2 - +J I ·Η II I ·Η CMØ -5)· ft H· CM ^t-ft

rH

O

B

~ o rH CM KJ

£ CM CM CM CM

μ* m 29 p 149805 <D ιΟ CO N CO O) Ο tO LO tO rH 00 η a co r-iooto ο σ> o to cm p Η * * ·> m. m. * ·> *> * *!«·>

3 LO r-» f- N N LO vO LO O C-n LO

ft Γ-. vO VD

a) u w z u w z u w z uxz tn

X

1—I

cd

G

< p (D vO . P LO N Η N ^ t^ CM "3·"3·10 pj σ>οσ> cm σ> to oooO to to cm y A ft A ft ft ft ft ft ft

I) ^ 00 In <M P"» t" LO vO LO O t LO

Pi r». γ-n \θ Ό Φ

cq u W Z U W Z U W Z CJBZ

to

P

^ VO to CM

C cm " 'd·

-J P "ί P CM

CP I CM I CM

<D LO P LO H

+j ~ i - i ,-( . >3· to O to (DU CM CM Ή go P P rH t-l

CO

/—T

p cd m

P

f-t CO

£ · i /Η /^λΙ /=\κ M w y>8 a K ° ° i «« ^ u ° KM w oo PI < ° ° ° w * pq ° <Jj I '

f-5 CM CM

I I

r—I p I

I !st3 ΧΌ c—>

CM p rG ·Η W ·Η P

I T-l P rH P rH X I

rH P (D ·Η (DP "G X

x c eS e g Ϊ «tl cd i cd i cd in o cd pN rH Μ Η N <D rG ft DC! t—< G WG ftp T)

c! go i a> i d> p <d X

> I J3 i CM PC Μ-0 ftSG

cd rH r^, ^-Jrx 1 t1 ti r< t—j'pi I rH1 I r-f CM H Cd I X - x - xp I p υ ,Μ IcmW cm W cm .G cd rH i 3 (/) "^Jp I P I P <D XtO g

p I (D >s(D X (D P W *>W

g - c-, X r-N « /—V cd PP--H

a> cmp op opS <u « ι X x!>> .G X G Stop p-d P Ό P Ό (D I Nfi ^ P <dp <D p bo PP'td

oft 6 ft S ft o '-'XN

,£d(D P <D P (D ft IPG

p (¾ W ft W ftO |cm P (D

(DP IP IPX N Ο Λ g ft p- ft to ftW » I « *

to to to CM

i—!

(D

ο- α

(D

(n p· to \o r-~

CM CM CM CM

w

Claims (2)

149805 o-Aminophenethylpiperidiner til anvendelse som mellemprodukter for fremstilling af substituerede piperidiner med den almene formel: R *3 il hvori R^ betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,

2 R betegner hydrogen eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller en dialkylcarboxamidogruppe, hvori dialkylgrupperne har fra 1 til 4 carbonatomer, R^ betegner alkanoyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkansulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, 0~c" eiier .r7_Cjl^ hvori R^ betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner hydrogen, halogen, amino, hydroxy, acetoxy, alkylthio med fra 1 til 4 carbonatomer eller alkoxy med fra 1 til 4 carbon-atomer, og hvori phenylringen, når R betegner hydrogen eller alkoxy, kan have indtil 2 yderligere alkoxysubstituenter med fra 1 til 4 carbonatomer, eller optisk aktive antipoder, eller ikke-toxiske. farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at de har formlen: