DK150300B

DK150300B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzocycloamid-derivater

Info

Publication number: DK150300B
Application number: DK68079A
Authority: DK
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Minoru Uchida; Kimiaki Oka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-08-16
Filing date: 1979-02-16
Publication date: 1987-02-02
Also published as: DK68079A; DK150300C

Description

i 150300

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzocycloamid-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel (i-c), hvilke forbindelser er anvendelige som farmaceutiske midler til behandling af thrombosis og embolisme.

Hidtil har udviklingen inden for medicin og farmaci medvirket til skabelsen af fremskredne terapeutiske systemer, hvorved et antal ' alvorlige sygdomme er blevet overvundet. Imidlertid er der endnu ikke blevet frembragt noget effektivt og pålideligt terapeutisk middel eller nogen metode til overvindelse af kredsløbssygdomme, især ischæmiske sygdomme, arteriosclerosis og cerebral thrombosis. Eftersom disse kredsløbssygdomme ofte er fatale, har udviklingen af lovende midler til forhindring og behandling af disse alvorlige sygdomme optaget mange mennesker. Årsagen til disse sygdomme antages at være thrombosis som beskrevet i Hovig, ,T.: "Platelet Adhesion and Aggregation in Thrombosis": Countermeasures (Mammen, E.F., Anderson, G.F. & Barahar, M.I. Eds.), side 137 (1970);

Bizzozero, J.: Virchows Arch., 90, 261 (1882); og Eberth, J.C. & Schimmelbusch, C.: Virchows Arch., 103. 39 (1886).

Thrombus er en klump dannet ved koagulering af blod strømmende i et blodkar, og oprindelsen til thrombusdannelsen og de deraf følgende symptomer kaldes thrombosis. En thrombus er nyttig derved, at beskadigede dele af et blodkar forstærkes, og at fortsat blødning på grund af blodpladernes aktivitet som "aftrækker" forhindres. På den anden side har thromben negative sider derved, at den tilstopper bD^dkarret eller tilstopper blodkarrene i organer, lemmer og lignende, når den transporteres til andre organer af · blodstrømmen, og derved forårsager en embolusinfarkt. Derfor ledsages thromber dannet i hovedorganerne, såsom hjertet, lungerne, hjernen og lignende, af fatale virkninger, såsom hjerteinfarkt (embolus), myocardieinfarkt og lungeinfarkt. Endvidere er der ved andre sygdomme, såsom diabetes, ondartede tumorer, essentiel hypertension, valvulær hjertesygdom, aortasyndrom, mucøs tumor og lignende, tendens til at thromber dannes sekundært og også let udvikles på grund af ændringer i selve blodet, f.eks. koagulationsaccelerationstilstand, og i blodkarvæggen (Sozo Matsuoka, Factors for Bleeding and Thrombosis, side 206, udgivet af Kinbara Publishing 2 150300

Co., 1969 og Kaname Kotake, "Thrombus Formation and Platelets", Metabolism and Disease, Vol. 10, No. 2, side 118, 1973)·

Faktorerne for thrombusdannelse inkluderer 1) ændring i blodets natur, 2) ændring i blodstrømmén og 3) ændring i blodkarvæggen.

Her kan henvises til Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Vol. 1, No. 4, side 11-24, 1970. Det normale strømmende blod opretholder en passende dynamisk balance mellem aggregation og dissociation af blodplader såvel som mellem koagulation og thrombolyse af blodet. Thrombosis kan forekomme, når denne balance går tabt på grund af stress eller unormale fysiologiske tilstande.

I de senere år har den moderne kost højst sandsynligt vist tendens til at inducere arteriosclerotiske forstyrrelser, som muligvis er årsagen til forøgelse i forekomsten af thrombosis. Under disse omstændigheder er der et stærkt ønske om udvikling af chemoterapeutica til behandling og forhindring af thrombosis.

Ved thrombosis er det mere effektivt at forhindre dannelsen af thromber ved at inhibere yderligere udvikling af thromber. Forstyrrelser fremkaldt af sekundært dannede thromber kan også forbedres ved indgivning af terapeutiske midler til fjernelse af thromberne i kombination med terapi for den grundlæggende sygdom.

Det har ifølge opfindelsen vist sig, at de hidtil ukendte benzo-cycloamidderivater med den i kravets indledning angivne almene formel (ί-c) har udmærket inhiberende virksomhed over for blod-pladeaggregation og er nyttige som midler til at forhindre thrombose og embol isme-. Det har også vist sig, at de omhandlede benzo-cycloaffiidderivater har antiphlogistiske virkninger.

I den almene formel (I-c) betyder R^ et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, såsom allyl eller drotyl, eller en phenylalkylgruppe med 1-4 carbon-? atomer i alkylgruppen, såsom benzyl eller phenethyl. R og R3 betyder hver for sig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl.

6 7 R og R betyder hver for sig hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl, 150300 3 1 ...

eller en aralkylgruppe, såsom benzyl eller phenethyl, eller 6 7 R og R danner sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, som yderligere kan indeholde et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom, f.eks. piperidyl, morpholyl, piperazinyl eller thiazolyl.

2 3

Det carbonatom, hvortil R og R er bundet, kan være asymmetrisk, og derved kan der fremkomme optiske isomere (dl-, flog 1—) af derivaterne.

Benzocycloamidderivaterne med den almene formel (I-c) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialerne for denne kan belyses ved det nedenstående reaktionsskema.

w o 150300 4 t X ^ ri ^ cm cv ·—i 3 ή3

S cm 1 m Ο M

Ci o—05 a ^ %j—? / I· a—«

J«/ H tfW

oj a—« ο o / \ “-O 8

w o 'V

I I \ a a a \ o y—% * y-’v . \i I ^

CM >v CM ^ « H

w ω *-* > ϋ — H txj

cm In cm I η η O

05-CJ-pi Ά-Ό-& >CM ’ η ω /~N g &—9 Pi o o S- ^ ^ 1 /,

'VC CM CM a pq—^ , -iP

ώ Μ i \ H Pi 6 o cm a-a — — w i / +

j, Å 3 AA

+ + ό--\_/ ./ / ir\ // Ph h / / a \ 9 / W w\ « y o - o \ ^

I! - \ CM

O CM IP \l K _ K « ^ o o + ^ _ ®

SH cm I η Ο I

‘"V-:——VΤΚ-ί ΰ m ^ g °-\J \ s S- 3 ° \ g \ g a — \ J« £ S *F £ . ~ I \/ s v I S cm 1 n 3 w a os-φ—« °

+ + ^ «/ H

~ I K-PS

I© 5 150300 1 2 3 6 7 I reaktionsskemaets formler har R1, B, R,R,R,R,mogn den i kravet angivne betydning, R betyder alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl eller aralkyl, X betyder halogen, og M betyder et alkalimetal.

For det første kan forbindelsen med den almene formel (I-b) fremstilles ved hydrolyse af et benzocycloamidderivat med den almene formel (Vi). Den ovennævnte hydrolysereaktion udføres ved en kendt fremgangsmåde i nærvær af en katalysator. Som katalysator kan anvendes en af de konventionelle katalysatorer ved den sædvanlige hydrolysereaktion. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer inkluderer basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og bariumhydroxid; mineralsyrer, såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre og phosphorsyre; aromatiske sulfonsyrer, såsom naphthalensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og alkylsulfon-syrer, såsom ethansulfonsyre. I almindelighed udføres hydrolysereaktionen i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel, som anvendes ved den sædvanlige hydrolysereaktion. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer vand; alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; ethere, såsom dioxan og diethylenglycol-mono-methylether (monoglym); og mættede alifatiske syrer, såsom eddikesyre og propionsyre. Reaktionstemperaturen er almindeligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis 50-150°C, og reaktionstiden er fra 3 til 48 timer, fortrinsvis 3-30 timer.

Forbindelsen med den almene formel (I-b) kan omdannes til en forbindelse med den almene formel (I-a) ved esterificering meden alkohol med den almene formel R OH. R i alkoholen er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl eller octyl, eller en aralkylgruppe, såsom benzyl eller phenethyl. Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel (I-b) og alkoholen med den almene formel R** OH udføres under konventionelle esterificeringsbetingelser. Denne reaktion gennemføres i nærvær af en katalysator. Som katalysator kan anvendes enhver konventionel katalysator, som anvendes ved sædvanlige esterificeringsreaktioner. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer er hydrogenchloridgas; uorganiske syrer, såsom koncentreret svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, bor- 6 150300 trifluorid og perchlorsyre; organiske syrer, såsom trifluoreddike-syre, trifluormethansulfonsyre, naphthalensulfonsyrer, p-toluen-sulfonsyre, benzensulfonsyre og ethansulfonsyre; anhydrider, såsom trifluormethansulfonsyreanhydrid og trichlormethansulfonsyreanhy-drid; thionylchlorid; acetone-dimethylacetal; og sure ionbytter-harpikser. Reaktionen kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være ethvert konventionelt opløsningsmiddel, som anvendes ved sædvanlige esterificeringsreak-tioner. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og sylen; halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid; og ethere,. såsom diethylether, tetrahydro-furan, dioxan og ethylenglycol-monomethylether. Endvidere udføres reaktionen med fordel under anvendelse af et tørringsmiddel, såsom vandfrit calciumchlorid, vandfrit kobbersulfat, vandfrit calciumsulfat eller phosphorpentoxid. Mængdeforholdene mellem forbindelsen med den almene formel (Ι-b) og alkoholen med den almene for-

C I

mel R OH udvælges passende. Hvis imidlertid reaktionen gennemføres i fravær af opløsningsmiddel, anvendes alkoholen i større overskud, end hvis reaktionen gennemføres i nærvær af et opløsningsmiddel, hvor alkoholen anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med den almene formel (I-b). Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er almindeligvis fra -20 til 200°C, fortrinsvis fra 0 til 150°C.

Endelig omdannes forbindelsen med den almene formel (I-a) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til en forbindelse med den almene formel (I-c) ved omsætning med en amin med den almene R6 formel 7 ·

Denne reaktion kan gennemføres i nærvær af et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er vand, methanol og ethanol·. Reaktions temperatur en og reaktionstiden er ikke særlig begrænset, og kan udvælges passende efter omstændighederne. Imidlertid udføres reaktionen almindeligvis ved fra stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i flere timer. Ved denne reaktion anvendes aminen i en ækvimolær mængde eller i 7 150300 overskud. Almindeligvis anvendes aminen imdlertid i en molær mængde på 5-10 gange mængden af fedtsyreesterderivatet.

Alternativt kan benzocycloamidderivatet med den almene formel (i-a) fremstilles ved alkoholyse af et benzocycloamidderivat med den almene formel (VI) med en.alkohol med den almene formel R^*0H og efterfølgende tilsætning af vand, hvorefter blandingen underkastes sur hydrolyse ved en temperatur så lav som 30-40°C i 10 minutter. Reaktionen mellem benzocycloamidderivatet med den ovennævnte almene formel (VI) og alkoholen med den almene formel OH udføres under konventionelle alkoholyse-reaktionsbetingelser. Som katalysator kan anvendes enhver katalysator, der sædvanligvis anvendes Ved alkoholysereaktioner. Konkrete eksempler på sådanne katalysatorer inkluderer hydrogenchlorid; mineralsyrer, såsom koncentreret svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre; og organiske syrer, såsom benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og ethansulfonsyre. Reaktionen udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel som sædvanligvis anvendes ved alkoholysereaktioner. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycolmonomethylether (monoglym) og diethylenglycol-di-methylether (diglym); aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; og alifatiske carbonhydrider, såsom n-pentan og n-hexan. Mængdeforholdene mellem forbindelsen med den almene formel (VI) og alkoholen med den almene formel R^'oH kan udvælges passende indenfor et bredt område. Imidlertid er det i almindelighed ønskeligt, at alkoholen anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med formlen (VI). Denne reaktion gennemføres ved en temperatur fra -50 til 100°C, fortrinsvis fra -20 til 50°C, i et tidsrum på 1-48 timer, fortrinsvis 1-24 timer.

Endvidere kan benzocycloamidderivatet med den almene formel (I-a) fremstilles ved omsætning af en halogeneret fedtsyreester med den almene formel (III) med et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (il). Fedtsyreesterderivatet med den almene formel (III), der anvendes som udgangsmateriale, er en kendt forbindelse. Reaktionen gennemføres under konventionelle dehydrohalogenerings- 150300

O

betingelser. Som dehydrohalogeneringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler derpå inkluderer uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen-carbonat og sølvcarbonat; alkalimetaller, såsom natrium og kalium; alkoholater, såsom natriummethanolat og natriumethanolat; og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dimethylanilin. Reaktionen kan gennemføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel blot det ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ethere, såsom dimethylether, tetrahydro-furan, dioxan, monoglym og diglym; ketoner, såsom acetone og methyl-ethylketon; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen.og xy-len; estere,, såsom methylacetat og ethylacetat; og dipolære. apro-tiske opløsningsmidler, såsom N,N-dimethylformamid, dimethylsulf-oxid og hexamethylphosphoramid. Endvidere gennemføres reaktionen med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (II) og (III) kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er almindeligvis 1-50 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel (VI) kan fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (II) med en forbindelse med den almene formel (V) til dannelse af en forbindelse med den almene formel (IV) og efterfølgende omsætning af den således dannede forbindelse med et metalcyanid med den almene formel MCN. Hydroxybenzycycloamidderivatet med den almene formel (II) er en kendt forbindelse. Alkyldihalogenidet med den almene formel (V), som er det andet udgangsmateriale, er også en kendt forbindelse. Den ovennævnte reaktion gennemføres under konventionelle dehydrohalogeneringsbetingelser. Som dehydrohalogeneringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler derpå inkluderer uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium- 9 150300 hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat og sølvcarbonat; alkali-metaller, såsom natrium og kalium; alkoholater, såsom natrium-methanolat og natriumethanolat; og organiske baser, såsom tri-ethylamin, pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin. Reaktionen kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym og diglym; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; estere, såsom methylacetat og ethylacetat; dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphor-amid; og vand. Endvidere udføres reaktionen med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængde-forholdene mellem forbindélserne med de almene formler (II) og (V) kan udvælges passende. Imidlertid er det i almindelighed ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 . gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den,førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er almindeligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

I næste trin omsættes forbindelsen med den almene formel (IV) i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel med et metalcyanid , med den almene formel MCN, såsom natriumcyanid, kaliumcyanid,

sølvcyanid eller cuprocyanid. I almindelighed er det ønskeligt, at reaktionen udføres i nærvær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer vand; alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og ethylenglycol; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, monoglym og diglym; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexåmethylphosphoramid; flydende hydrogencyanid; og flydende ammoniak. Denne reaktion gennemføres med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom kaliumiodid eller natriumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (IV) og MCN

150300 ίο kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 250°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, og reaktionstiden er fra 30 minutter til 30 timer, fortrinsvis fra 30 minutter til 15 timer.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel (VI) kan også fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderivat med den almene formel (II) med en forbindelse med den almene formel (VII). Forbindelsen med den almene formel (VII), som er den anden udgangs-forbindelse, er en kendt forbindelse. Reaktionen mellem hydroxy-benzocycloamidet med den almene formel (il) og forbindelsen med den almene formel (VII) udføres under konventionelle dehydrohalo-generingsbetingelser. Som dehydrohalogeneringsmiddel kan anvendes forskellige basiske forbindelser. Konkrete eksempler herpå er u-organiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydro-gencarbonat og sølvcarbonat; alkalimetaller, såsom natrium og kalium; alkoholater, såsom natriummethanolat, og natriumethanolat; og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dimethyl-anilin. Denne reaktion kan udføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen. Konkrete eksempler på sådanne- opløsningsmidler inkluderer alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym og diglym; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen, toluen og xylen; estere, såsom methyl-acetat og ethylacetat; og dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphor-amid. Reaktionen udføres med fordel i nærvær af et metaliodid, såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Mængdeforholdene mellem forbindelserne med de almene formler (II) og (VII) kan udvælges passende. Imidlertid er det almindeligvis ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en molær mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset, men er sædvanligvis fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150“C, og reaktionstiden er al- n 150300 mindeligvis 1-30 timer, fortrinsvis 1-15 timer.

Endvidere kan forbindelsen med den almene formel (VI) alternativt fremstilles ved omsætning af et hydroxybenzocycloamidderi-vat med den almene formel (II) med acrylonitril. Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel i nærvær af en katalysator. Eksempler på katalysatoren er natriummethanolat, na-triumethanolat, Triton B, natriumhydroxid, kaliumhydroxid og kaliumcarbonat. Eksempler på opløsningsmidlet er benzen, dioxan, pyridin og acrylonitril. Blandt disse opløsningsmidler er acrylonitril mest foretrukkent. Ved den ovennævnte reaktion anvendes acrylonitrilet i en molær mængde på 1 til flere gange mængden af hydroxybenzocycloamidderivatet. Reaktionen foregår selv ved stuetemperatur og op til 150°C, med udføres fortrinsvis véd 50-100°C.

Benzocycloamidderivatet med den almene formel R2 , 0(CHp) m-0-(CH,)„-COOR3 U 1-3 2 n ΟζΑ.

H

2 3 51 hvori B, R , R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning, kan om nødvendigt omdannes til benzocycloamidderivatet med den almene formel 2 0) -C-(CH9) -COOR5' \ 2 n vf.

*1'

R

o 3 5' 1 · hvori B, R , R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning, og R er alkyl med 1-4 carbonåtomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, ved omsætning af benzocycloamidderivatet med den almene formel (I-d) med en halogenidforbindelse med den almene formel R X, hvori R og X har den ovenfor angivne betydning. Således omdannes benzocycloamidderivatet med den almene formel (I-d) til et alkalimetalsalt 12 150300 ved 1-nitrogenatomet og kondenseres derpå med halogenidforbindel-

1 I

sen med den almene formel R X, hvorved der opnås benzocyclo-amidderivatet med den almene formel (I-e). Alkalimetalsaltet af forbindelsen (I-d) fremstilles ved at kondensere forbindelsen (I-d) ved 0-200°C, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 50°C, med en alkalimetalforbindelse, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumazid, metallisk natrium eller metallisk kalium, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid (benzen, toluen eller xylen), n-hexan, cyclohexan, en ether (diethylether, 1,2-dimethoxyethan eller dioxan) eller et dipolært aprotisk opløsningsmiddel (dimethylformamid, hexamethylphosphoramid eller dimethylsulfoxid), fortrinsvis dimethylformamid, hexamethylphosphoramid eller dimethylsulfoxid. Kondensationen af det således fremstillede alkalimetalsalt af forbindelsen (I-d) med forbindel-1 · sen med formlen R X sker, når de to omsættes ved stuetemperatur i f.eks. dimethylformamid. I dette tilfælde er den molære mængde af alkalimetalforbindelsen 1-5 gange, fortrinsvis 1-3 gange, mængden af forbindelsen med formlen (I-d) medens den molære mængde af halogenidforbindelsen er 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, mængden af forbindelsen med formel (I-d).

Benzocycloamidderivatet med den almene formel 2 R^ 0(CH2 )m- c- (CH2) nCOOR5 αχ d-f) «1

R

. 2 3 5 hvori R ,.R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning og 1" R . er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, kan om nødvendigt ved reduktion omdannes til et tilsvarende 3,4-dihydrobenzocycloamid-derivat med den almene formel 13 150300 R2 O(CHp) - C-(CH-) COOR5 \ * m I3 2 n to (I-g) I -1 II .

R1 1" 2 3 5 hvori R , R , R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning· Reaktionen udføres almindeligvis ved hydrogenering af forbindelsen med den almene formel (Ι-f) i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af en konventionel katalysator. Den katalysator, som anvendes i dette tilfælde, kan f-.-eks. være en platinkatalysator, såsom platintråd, platinstang, platinsvamp, platinsort, platinoxid eller kolloidalt platin; en palladiumkatalysator,msåsom palladiumsvamp, palladium-sort, palladiumoxid, palladiumbariumsulfat, palladiumbariumcar-bonat, palladiumkul, palladiumsilicagel eller kolloidalt palladium; en katalysator fra platingruppen, såsom asbest-båret rhodium, iridium, kolloidalt rhodium, ruthenium eller kolloidalt iridium; en nikkelkatalysator, såsom reduceret nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel, Urushibara-nikkel, en nikkelkatalysator dannet ved termisk dekomponering af nikkelformiat, eller nikkelbor id; en cobaltkatalysator, såsom reduceret cobalt, Raney-cobalt eller Urushibara-cobalt; en jernkatalysator, såsom reduceret jern eller Raney-jern; en kobber-katalysator, såsom reduceret kobber, Raney-kobber, eller Ullmann-kobber; eller en anden metalkatalysator, såsom zink. Det opløsningsmiddel, som anvendes ved reaktionen, er f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropanol; vand; eddikesyre; en eddikesyreester, såsom methylacetat eller ethylacetat; ethylenglycol; en ether, såsom · diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan; et aromatisk car-bonhydrid, såsom toluen, benzen eller xylen; en cycloalkan, såsom cyclopentan eller cyclohexan; eller en n-alkan, såsom n-hexan eller n-pentan. Reaktionen foregår med held ved atmosfærisk hydrogentryk eller tander forhøjet tryk, fortrinsvis 1-20 atm., og ved stuetemperatur til under kogepunktet. for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 100°C.

Endvidere kan 3,4-dihydrobenzocycloamidderivatet med den almene formel R2 14 150300 0(CH2)m-C-(CH2)nCOOE5 to (i-h)

Rl hvori R^", R2, R^, R5, m og n har den ovenfor angivne betydning, om nødvendigt omdannes ved dehydrogenering til et benzocycloamid-derivat med den almene formel R2 0(0¾) - C-(CH.,)COOR5 to ^^Sr^o . (i_i) k 1 2 3 5 hvori R,R,R,R,mogn har den ovenfor angivne betydning. Dehy-drogeneringen af forbindelsen (I-h) udføres ved anvendelse af et oxidationsmiddel i nærvær af et egnet opløsningsmiddel. Oxidationsmidlet kan f.eks. være en benzoquinon, såsom 2,3-dichlor- 5,6-dicyanbenzoquinon eller 2,3»5»6-tetrachlorbenzoquinon; en hydrogeneringskatalysator, såsom selendioxid, palladiumkul, palladiumsort, platinoxid eller Raney-nikkel; eller et bromeringsmid-del, såsom N-bromsuccinimid eller brom. Opløsningsmidlet kan være en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol eller di-methoxyethan; et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen, xy-len eller cumen; et halogeneret carbonhydrid, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform eller, carbontetrachlorid; en alkohol, såsom butanol, arnylalkohol eller hexanol; eller dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexa-methylphosphoramid. Reaktionstemperaturen er i området fra stuetemperatur til 300°C, fortrinsvis 50-200°C, og reaktionstiden er i området fra 1 til 48 timer, fortrinsvis 1-20 timer. Den anvendte mængde af oxidationsmidlet er 1-5 gange, fortrinsvis 1-2 gange, den molære mængde af forbindelsen (I-h) i tilfælde af en benzoqui-non eller et bromeringsmiddel, og er en sædvanlig katalytisk mængde i tilfælde af en hydrogeneringskatalysator.

150300 15

Alle benzocycloamidderivaterne med den førnævnte almene formel (I-c) er hidtil ukendte forbindelser, som har udmærket blodplade-aggregations-inhiberende virkninger og er nyttige som midler til at forhindre thrombosis. De blodpladeaggregations-inhiberende virkninger og toxiciteten (LD^q, mg/kg) af typiske derivater blandt de ovennævnte hidtil ukendte benzocycloamidderivater, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er som vist nedenfor.

Den aggregations-inhiberende aktivitet blev bestemt ved anvendelse af et aggregometer af AG-II type (fremstillet af Bryston Manufacturing CO.). En blodprøve blev udtaget fra kaniner som blanding af natriumcitrat og helt blod i et volumenforhold på 1:9 og centrifugeret ved 1000 o/m i 10 minutter til opnåelse af en blodpladerig plasma (BRP). Den resulterende BRP blev skilt fra, og den reste-. rende blodprøve blev yderligere centrifugeret ved 3000 o/m i 15 minutter til opnåelse af en blodpladefattig plasma (BFP).

Antallet af blodplader i BRP blev talt i overensstemmelse med Brecher-Clohkite-metoden, og BRP blev fortyndet med BFP til frem- -stilling af en BRP-prøve indeholdende blodplader i en mængde af o 300.000/mm til en adenosindiphosphat (ADP)-induceret aggregationsprøvning og en BRP-prøve indeholdende blodplader i en mængde på p 450.000/mm til en collagen-induceret aggregationsprøvning.

0,01 ml af en opløsning af en prøveforbindelse med en forudfastsat koncentration (som vist i tabellerne nedenfor) sattes derpå til 0,6 ml af den ovenfor opnåede BRP-prøve, og blandingen blev inkuberet ved en temperatur på 37°C i 1 minut. Derpå sattes 0,07 ml af en ADP- eller collagen-opløsning til blandingen. Blandingen blev derpå underkastet en transmittans-bestemmelse, og ændringer i blandingens transmittens blev optegnet under anvendelse af ag-gregometeret med en omrørerrotationshastighed på 1100 o/m. Ved denne prøvning anvendtes Auren Beronal puffer (pH 7» 35) til fremstillingen af opløsninger af ADP, collagen og prøveforbindelserne. ADP blev. indstillet til en koncentration på 7,5 x 10“%, og collagen-opløsningen blev fremstillet ved at udrive 100 mg colla-. gen med 5 ml af den ovenstående puffer, og den opnåede overvæske blev anvendt som collagen-induktor. Adenosin og acetylsalicylsyre 16 150300 anvendtes som kontroller for henholdsvis den ADP-inducerede aggregationsprøvning og den collagen-inducerede aggregationsprøvning. Den aggregations-inhiberende aktivitet blev bestemt som inhiberingsprocenten (%) i forhold til kontrollernes aggregationsforhold. Aggregationsforholdet kan udregnes af den følgende ligning:

Aggregationsforhold = x 100 hvori "a" er den optiske tæthed af BRF, "b" er den optiske tæthed af BRP, hvori der er inkorporeret en prøveforbindelse og en aggregationsinduktor, og "c" er den optiske tæthed af BFP.

150300 17 TABEL 1

Inhiberende virkning på aggregation af kanin-biodplader (%) ό Koncentration af prøveforbindelse Toxicitet LD,-n (mg/kg) iLdeleT 1 oplåsning-. _El™us-Z- (eksempel c c a nr.) 10~bM 10~PM 10~Τ4 Hanmus Hunmus

Eks. 1 a)K 9 14 ' 21 500-600 400-600 b)*^ 6 10

Eks. 2 a) 7 13 18 500-800 450-800 b) 0 - .17

Eks. 4 a) 0 6 13 400-600 400-600 b) 0 0 5

Eks. 6 a) 21 58 53 500-600 400-60Q

b) 8 17 37

Eks. 7 a) 7 15 21 400-600 400-600 b) 0 9 16

Eks. 12 a) 8 17 22 500-700 450-700 b) 0 13 27

Eks. 13 a) 0 6 14 500-600 400-600 b) 0 0 7

Eks. 14 a) - 0 10 450-700 400-700 b) - 0 5

Eks. 15 a) 9 17 32 500-800 400-800 b) 0 5 12

Eks. 20 a) 0 13 27 b) 0 8 14

Eks. 21 a) 0 7 17 b) 0 0 6

Eks. 22 a) 0 7 15 b) 0 0 6

Eks. 23 a) 0 0 9 b) 0 0 3

Eks. 24 a) 0 8 15 b) 0 0 7 18 150300 TABEL 1 (fortsat)

Inhiberende virkning på aggregation af kanin-blodplader (%)

Prøvefor- Koncentration af prøveforbindelse Toxicitet LD^g (mg/kg) bindel se _i opløsning_ på mus_ _ (eksempel

.nr.) 10~"PM 10 M 10 M

" Eks. 25 a ) 0 0 12 b) 0 0 5

Eks. 26 a) 0 0 8 b) 0 0 0

Eks. 27 a) 8 16 81 b) 0 34 96

Eks. 28 a) 6 15 77 bj 7 24 100

Eks. 29 a) 4 17 81 b) 0 23 95

Eks. 30 a) 0 12 20 b) 2 16 73

Eks. 31 a) 6 13 30 b) 9 26 91

Referenceforbindelse

Acetylsali- a) O 0 0 1100 1100 cylsyre b) g 16 67_ ' ny a) : ADP-induceret aggregation af kanin-blodplader b) : Collagen-induceret aggregation af kanin-blodplader 19 150300

Benzocycloamidforbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan indgives enten som de eller i enhedsformer i kombination med konventionelle farmaceutiske bærere til dyr, fortrinsvis pattedyr, herunder mennesker. Egnede enhedsformer inkluderer sådanne orale indgivnings-former som tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale opløsninger; sublinguale og bukkale indgivningsformer; og parenterale indgivningsformer, som er nyttige til subcutan, intramuskulær eller intravenøs indgivning. For at opnå en ønsket virkning kan den indgivne dosis af den aktive ingrediens varieres over et så bredt område som fra omkring 0,1 til omkring 100 mg/kg legemsvægt pr. dag. Hver enhedsdosis kan indeholde fra omkring 1 til omkring 500 mg aktiv ingrediens i kombination med en farmaceu-, tisk bærer. En sådan egnet dosis kan indgives 1-4 gange om dagen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Til 2,5 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 8 ml ammoniakvand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 1,5 g af et stof i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 293-297°C.

Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5-carbamoylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

EKSEMPEL 2

Til 2 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-3j4-dihydrocarbostyril sattes 6,8 ml isopropylamin Og 10 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der blev opnået 0,5 g af et stof i form af farveløse nålelignende krystaller, smp.

208,5-209,5°C. Ved NMRr, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5-(N-isopropylcarbamoyl)methoxy-3,.4-'cLihydrocarbosty-. ril.

20 150300 EKSEMPEL 3 ·

Til 2 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 10 ml piperidin og 10 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter blev reaktionsvæsken koncentreret til tørhed, og koncentratet blev opløst i chloroform.

Den resulterende opløsning blev vasket med vand og derpå tørret med vandfrit natriumsulfat, og chloroformet blev fjernet ved destillation. Remanensen blev omkrystalliseret fra ligroin/ethanol, hvorved der blev opnået 0,3 g af et stof i form af farveløse nå-lelignende krystaller, smp. 179-180,5°C. Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5-(1'-piperidinocarbo-nyl)methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

EKSEMPEL h

Til 2 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 6,9 ml morpholin og 10 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer til udfældning af krystaller.

De udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 0,3 g af et stof i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 217-218,5°C. Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5- (1»-morpholinocarbonyl)methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

EKSEMPEL 5

Til 2 g 5-ethoxycarbonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 8,7 ml benzylamin og 13 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,9 g af et stof i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 242-243°C· Ved NMR-, IR-og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5-(N-benzyl-carbamoyl)methoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

EKSEMPEL 6-12

Ifølge proceduren fra eksempel 1 fremstilledes de forbindelser, som er angivet i tabel 2.

' ' 21 150300 ,— ιτχ in lo O'" ·> - ** o co co in c- σ» w vf H vh vj- v.0 c\j cm oj cm ni g. i i i i i s Λ

to CO tf CO CO

s}· Η "M* ^ co

CM CM CM' CM CM

60 -P

•Hfi <H

H © U

h prt O

B tø cd U gi*? o tø -PVi ca vi © ^ _ _ ω o

S Η n in - s -P

0) cd rt w 60 -P H © Η ca © © i> Vs S >’ϋ u ω ^ u ΰ tø tø M cd © PnVi fø gi_____

IS

ptj Μ Μ ω Μ M

CO !S o —-------- 03 \/ rt w w W W w g H O /=\------ 9 cvl I m V /)

& &-ν—ρ/ζ-Μ ^ w K Μ' W W

____;___ tn

cm. . W

ffi W W W W o tn j-pt

'"fe ixi W « o W

+>

S

CO

H

CD

Q ·

S U

cd s co is co cn o

CQ H

__H 1 I I

22 150300 ΙΓ\

CM CO

CM H

I I

co 'd-

H CO

CM H

Oh ΦΦ

IQ to H 8,y SH

cO-Q) cd ,1¾ pj fa W

x-s t°>

^ M W

cd Μ O

to, -P__ ft r\

Sh W

c, W o CM__

CA

t-3

Θ o W

9

Eh:-- tc\

W

O W

W W

IT\ IT\

H · CM i-1 H

EKSEMPEL 13 23 150300

Til 2,6 g N-ethyl-5-(3'-ethoxycarbonyl)propoxy-3»4-dihydrocarbostyril sattes 10,5 nil henzylamin og 10 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,9 g N-ethyl-5-(3*-benzylcarbamoyl)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril i form af et farveløst amorft fast stof, smp. 131-134°C.

EKSEMPEL 14

Til 2,6 g 8-(4,-ethoxycarbonyl)butoxycarbostyril sattes 8 ml ammoniakvand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra · methanol, hvorved der blev opnået 2,1 g 8-(4*-carbamoyl)butoxycarbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 178-180°C.

Ifølge proceduren fra eksempel 13 fremstilledes de følgende forbindelser: EKSEMPEL 15' 6—[31 -(N-n-propylcarbamoyl) -2' -methylpropoxy ] -3,4-dihydrocarbosty-ril, farveløst amorft fast stof, smp. 149-150°C.

EKSEMPEL 16 5-(3’-carbamoyl)propoxycarbostyril, farveløse nålelignende krystaller, smp. 252-255°C.

EKSEMPEL 17

Til 2 g 5-(3,-ethoxycarbonyl)propyloxy-N-methyl-2-oxyindol sættes 8 ml ammoniakvand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 time til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvorved det blev opnået 1,6 g stof i form af farveløse 24 150300 nålelignende krystaller, smp. 259-262 °C. Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 6-(3'-carbamoyl )propoxy-N-methyl-2-oxindol.

EKSEMPEL· 18

Til 2 g 5-(3'-ethoxycarbonyl)propyloxy-2-oxyindol sættes 6,8 ml isopropylamin og 10 ml vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 0,7 g stof i form af farveløse nåielignende krystaller, smp. 115-117 °C. Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5-C3'-(N-iso-propylcarbamoyl)propoxy] -2-oxyindol.

EKSEMPEL 19

Til 2 g 5-(31-ethoxycarbonyl)propyloxy-2-oxyindol sattes 6,9 ml morpholin og 10 ml vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i ,5 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 0,5 g stof i form af farveløse nålelignende krystaller, smp. 175-177 °C. Ved NMR-, IR- og elementanalyse blev det bekræftet, at stoffet var 5—(3·— morpholinocarbonyl)propoxy-2-oxyindol.

EKSEMPEL 20

Under lignende betingelser som dem, der blev anvendt i eksempel 17, og ved anvendelse af egnet udgangsmateriale blev der fremstillet følgende forbindelse: 5-Carbamoylmethoxy-2-oxyindol, smp. 235-237,5 °C.

EKSEMPEL 21-24

Under lignende betingelser som dem, der blev anvendt i eksempel 18, og ved anvendelse af egnede udgangsmaterialer blev der frem- 150300 25 stillet følgende forbindelser: EKSEMPEL 21; 4-[(3'-(N-isopropylcarbamoyl)propoxy] -N-methyl- 2-oxyindol, smp. 147,5-149 °C; EKSEMPEL 22: 5-[3'-(N-isopropylcarbamoylJpropoxy]-N-benzyl- 2-oxyindol, smp. 132-133 °C; EKSEMPEL 23: 7-t3'-(N-benzylcarbamoyl)ethoxy]-2-oxyindol, smp. 262,5-264,5 °C; EKSEMPEL 24: 5-[2'-methyl-3'-(N-propylcarbamoyl)propoxy]-2- oxyindol, smp. 165,5-167,0 °C.

EKSEMPEL 25-26

Under lignende betingelser som dem, der blev anvendt i eksempel 19, og under anvendelse af egnede udgangsmaterialer blev der fremstillet følgende forbindelser: EKSEMPEL 25: 5-morpholinocarbonylmethoxy-2-oxyindol, smp.

159-171 °C; EKSEMPEL 26: 6-morpholinocarbonylmethoxy-2-oxyindol, smp. 151-153,5 °C.

EKSEMPEL 27-31

Under lignende betingelser som dem, der blev anvendt i eksempel 1, og under anvendelse af egnede udgangsmaterialer blev der fremstillet følgende forbindelser: EKSEMPEL 27: 6-(1-piperidylcarbonyl)propoxy-3,4-dihydrocarbo- styril, smp. 129-130 °C; 150300 26 EKS. 28: 6-(l-piperidylcarbonyl)propoxycarbostyril, snip. 170-172 °C;

Eks. 29: 6-(p-phenethylaminocarbonyl)propoxycarbosyril, smp. 217,5-218,5 °C;

Eks. 30: 6-(β-phenethylaminocarbonyl)propoxy-3,4- dihydrocarbostyril, smp. 167,5-169 °C;

Eks. 31: 6-(l-piperazinylcarbonyl)propoxy-3,4-dihydro- carbostyril, smp. 120-123 °C.

Claims

150300 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzocycloamid-derivater med den almene formel R2 sffi \V r3 V r if \ <*·> V Ό Å1 hvori R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, B betyder -CH2-, -CH2-CH2- eller -CH=CH-, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 6 7 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller R6 og R^ sammen med nitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, som yderligere kan indeholde et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom, og m og n hver for sig er 0 eller et positivt helt tal, idet m + n er højst 3, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen R2 0^2)m^3(C^nC00R5 * ill—i (I"a) R1