DK150486B

DK150486B - 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmakologisk aktive andre 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser

Info

Publication number: DK150486B
Application number: DK11179A
Authority: DK
Inventors: Ch Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1979-01-10
Publication date: 1987-03-09
Also published as: DK11179A; DK150486C

Description

150486

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,3-dithiolanyl(2)-eller 1,3-dithianyl (2)-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser med den almene formel II

s „1 2>n\ R5 5 2 i X X R4 ___ R6 11 ,.: - , 12 3 hvor R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy, phenyl, nitro, trifluormethyl, hydroxy, cyano, di-lavere alkylamino eller lavere alkanoyloxy, eller to nabostillede grupper tilsammen betegner methylendioxy, ethylendioxy eller 4 5 10 butadien-1,3-ylen-1,4, R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, eller to nabostillede grupper sammen betegner ethylendioxy, X betegner svovl, SO eller SOj, Y betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhyd rid kæde 15 med 2-5 carbonatomer, hvoraf 2-4 af carbonatomerne findes i kæden, Z betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, m betegner 0 eller 1, og n betegner 2 eller 3, hvorhos de som "lavere" betegnede grupper indeholder 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf,

20 hvilke forbindelser har den almene formel I

.(CH-) v R1 ( 2ηΊ , 2 Λ-, X X 1 RS^r\ \ / 8 A- C - Y'·- R8 ^ 2 150686 1 2 3 hvor R , R , R , X og n har de ovenfor angivne betydninger, Y' 8 har samme betydning som Y og R betegner halogen, fortrinsvis brom eller chlor, arylsulfonyloxy, hvor "aryl" betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, alkyl med 1-6 carbonato- g

5 mer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, nitro og/eller amino, eller R

i 8 betegner alkylsulfonyloxy med 1-6 carbonatomer eller Y'-R betegner en epoxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer.

Betegnelsen "lavere alkyl" angiver her en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl, 10 isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, amyl eller hexyl. "Lavere alkoxy" betegner en lavere alkylethergruppé, hvor betegnelsen "lavere alkyl" har den ovenfor angivne betydning. "Halogen" omfatter de fire halogenatomer fluor, chlor, brom og iod. "Lavere alkanoyl" betegner en lavere alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer såsom 15 formyl, acetyl, propionyl eller butyryl. Et eksempel på arylsulfonyloxy er tosyloxy, og et eksempel på alkylsulfonyloxy er mesyloxy.

Forbindelserne med den ovenfor angivne almene formel II har værdifulde coronardilaterende egenskaber.

Foretrukne forbindelser med den almene formel II er sådanne, hvor 4 20 R betegner methyl eller ethyl, og X betegner svovl eller SC^. Som eksempler på foretrukne forbindelser med den almene formel I kan angives forbindelser, i hvilke ét af symbolerne R , R og R betegner hydrogen, og de andre betegner lavere alkoxy, især methoxy, eller sammen betegner butadien-1,3-ylen-1,4, eller to af symbolerne 12 3 25 R , R og R betegner hydrogen, og det tredje betegner nitro.

Forbindelserne med den almene formel I kan fx fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel III

<q- s - - · 3 150486 12 3 8

hvor R , R , R , R og Y* hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV

HS-(CH2)n-SH IV

hvor n har den ovenfor angivne betydning, og en vunden forbindelse 5 med den almene formel I, hvor X betegner svovl, om ønsket ved oxidation omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvor X betegner SO eller S02>

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel III med en forbindelse med den almene formel IV kan udføres på i og for sig 10 kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert, organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom halogenerede carbonhydrider, fx chloroform eller methylenchlorid, eller i ethylenglycoldimethylether.

Omsætningen udføres også hensigtsmæssigt i nærværelse af et vand-15 fraspaltende middel såsom svovlsyre, hydrogenhalogenidsyrer eller phosphorsyre ved en temperatur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Omdannelsen af en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner svovl, til en forbindelse, hvor X betegner SO eller S02, 20 kan udføres på i og for sig kendt måde, fx ved oxidation med en persyre, fx pereddikesyre, perphthalsyre eller m-chlorperbenzoesyre. Pereddikesyre kan fx dannes in situ ud fra iseddike og hydrogenper-oxid.

De ovenfor anvendte forbindelser med den almene formel III er for en 25 dels vedkommende kendte og for en dels vedkommende hidtil ukendte. Forbindelserne kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fx analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser.

Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel I til en forbindelse med den almene formel II kan udføres ved, at en forbindelse 30 med den almene formel I omsættes med en forbindelse med den almene formel VII

150486 4 r4 R5 g “ - » - v" R7 hvor R^-R7, Z og m hver har den for den almene formel II ovenfor angivne betydning.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel I med en for-5 bindelse med den almene formel VII udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbe-tingelserne inert organisk opløsningsmiddel såsom en ether, fx dibu-tylether, dioxan eller tetrahydrofuran, en alkanol såsom ethanol eller propanol, et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen eller xylen 10 eller i acetonitril, dimethylformamid eller dimethyisulfoxid. Omsætningen kan udføres ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen. Såfremt der fraspaltes syre ved omsætningen, udføres denne hensigtsmæssigt i nærværelse af 15 en base, fx en tertiær amin såsom trimethylamin, N-ethyl-N,N-diiso-propylamin eller N,N-dimethylanilin.

Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 74,7 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd opløses i 1250 ml chloroform, der 20 tilsættes 50 ml 1,3-propandithiol og afkøles under omrøring ved 0°C.

Der tilsættes 20 ml bortrifluoridetherat, og reaktionsblandingen lades henstå i 18 timer i køleskab. Derefter vaskes blandingen tre gange successivt med 500 ml af en 7%’s kaliumhydroxidopløsning og 500 ml af en 10%'s natriumchloridopløsning. De organiske ekstrakter forenes, 150486 5 tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres to gange af ether. Der fås 102,6 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-di-thian med smeltepunkt 99-101°C.

På analog måde fremstilles 5 2-phenyl-m-dithian med smeltepunkt 72-73°C (af Ch^C^/isopropyl-ether).

EKSEMPEL 2 60 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge eksempel 1) opløses i 470 ml iseddike, og ved stuetemperatur tilsættes 235 ml 30%'s 10 hydrogenperoxid, hvorved opløsningens temperatur stiger indtil ca.

40°C. Opløsningen lades henstå natten over ved stuetemperatur. Derefter opvarmes blandingen i 2 timer ved 100°C. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det krystallinske bundfald, som vaskes med iseddike, tørres natten over i vakuum ved 60°C og derefter om-15 krystalliseres af acetonitril. Der fås 57,1 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 243-245°C.

EKSEMPEL 3 I en 1 liters rundkolbe anbringes 500 g polyphosphorsyre og 69 g ve-ratrol. Der tilsættes i én portion 61 g 4-chlorsmørsyre, hvorved tem-20 peraturen stiger til 55°C. Efter 1 times omrøring hældes hele blandingen på is. Derefter ekstraheres blandingen med en blanding af ether og methyienchlorid (3:1). De organiske ekstrakter vaskes med vand og derefter med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, ekstraheres derefter med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i 25 vakuum. Den resulterende krystalgrød omkrystalliseres af ether. Der fås 62,9 g 3,4-dimethoxy-Jf-chlorbutyrophenon med smeltepunkt 91-92°C.

10,9 g 3,4-dimethoxy-Jf-chlorbutyrophenon opløses i 120 ml chloroform, og ved stuetemperatur tilsættes 5 ml 1,3-propandithiol og 1 ml 150488 6 bortrifluoridetherat. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur vaskes chloroformopløsningen tre gange med vand, tre gange med en IN natriumhydroxidopløsning og tre gange med vand. De organiske faser tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige 5 remanens opløses straks ved 0-5°C i 500 ml chloroform, og der tilsættes 45,7 g fast m-chlorperbenzoesyre på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke stiger over 5°C. Blandingen lades derefter henstå i 64 timer i køleskab. Den organiske fase vaskes tre gange med en IN natriumhydroxidopløsning og tre gange med vand, tørres med magne-10 siumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af methyienchlorid/isopropylether. Der fås 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-di-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 183-184°C.

EKSEMPEL 4 15 19,63 g 2-phenyl-m-dithian opløses i 300 ml tetrahyd rof uran. Ved en temperatur på -70°C tildryppes langsomt under tilledning af argon 43,5 ml af en opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen omrøres ved -20°C i i alt 1,5 timer. Den resulterende røde opløsning sættes ved -70°C til en opløsning af 15,74 g 1,3-bromchlorpropan i 250 ml 20 absolut tetrahydrofuran. Den resulterende opløsning lades henstå i 1 time ved -20°C og i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og den olieagtige remanens optages i ether. Den etheriske fase vaskes med en 1N natriumhydroxidopløsning og med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Det re-25 suiterende 2-(3-chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian peroxideres ved 0-5°C med m-chlorperbenzoesyre i chloroform på analog måde som beskrevet i det foregående eksempel. Der fås efter omkrystallisation af ethylacetat 2-(3-chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 182°C.

7

15 Ο Λ S S

EKSEMPEL 5 9,6 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid (fremstillet ifølge eksempel 2) opløses i 35 ml dimethylformamid, og under omrøring under argon tilsættes ved stuetemperatur 1,2 g natriumhydrid.

5 Suspensionen omrøres i yderligere 0,5 time ved 40°C og afkøles derefter, og der tilsættes 2,8 g epichlorhydrin. Derefter opvarmes blandingen i 16 timer ved 100°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældes suspensionen på vand, og det olieagtige produkt ekstraheres med chloroform. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes 10 remanensen på silicagel med chloroform/ethanol (98:2). Det resulterende 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian-1,1,3/- 3-tetraoxid omkrystalliseres af methylenchlorid/ethanol og har smeltepunkt 175-176°C.

EKSEMPEL 6 15 76,9 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge eksempel 1) opløses i 900 ml absolut tetrahyd rof uran, opløsningen afkøles til -70°C, og der tilsættes 128 ml af en butyllithiumopløsning på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger over -60°C. Blandingen holdes derefter i 2 timer ved -20°C, hvorved der dannes et bundfald. Der-20 efter afkøles blandingen til -70°C, og der tilsættes 47,3 g 1,3-brom-chlorpropan i 750 ml absolut tetrahydrofuran. Blandingen holdes derefter i 1 time ved -20°C og i 1 time ved stuetemperatur. Derefter af-dampes tetrahydrofuranet, og remanensen optages i ether og ekstraheres. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 2-(3-chlorpropyl)-2-25 (3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian.

55,25 g 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian opløses i 500 ml iseddike. Under omrøring tildryppes ved 5°C i løbet af 2 timer en opløsning af 34 g 30%'s hydrogenperoxid i 300 ml iseddike. Blandingen lades derefter henstå i 60 timer ved stuetemperatur og ind-30 dampes derefter i vakuum ved 40°C. Den resulterende olie chromatograferes på 1,5 kg silicagel med chloroform/ethanol (først 98:2, derefter 95:5). Der fås efter omkrystallisation af acetonitril 2-(3-

Claims

150488 chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,3-dioxid med smeltepunkt 163-164°C (diastereomerblanding). EKSEMPEL 7 Til 10,4 g 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,-5 3,3-tetraoxid sættes 5,11 g N-methylhomoveratrylamin, 30 ml N-ethyl-N,N-drisopropylamin og 70 ml dimethylformamid. Opløsningen opvarmes ved 120°C i 6 timer. Den afkølede blanding hældes derefter på is og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i 10 vakuum. Den resulterende olie opløses i acetone, og der tilsættes 6N dioxanisk hydrogenchloridopløsning. Det frafiltrerede bundfald omkrystalliseres af acetoné. Der fås N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl] propylamin-1,1,3,- 3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 167-169°C.

15 PATENTKRAV 1. 1,3-Dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3~dithianyI(2)~forbindeIser med den almene formel II r1 /^2 >n\ 4 r5 R 150486 12 3 hvor R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy, phenyl, nitro, trifluormethyl, hydroxy, cyano, di-lavere alkylamino eller lavere alkanoyloxy, eller to nabostillede grupper tilsammen betegner methylendioxy, ethylendioxy eller 4 5 5 butadien-1,3-ylen-1,4, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, R , 6 7 R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, eller to nabostillede grupper sammen betegner ethylendioxy, X betegner svovl, SO eller SO2, Y betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde 10 med 2-5 carbonatomer, hvoraf 2-4 af carbonatomerne findes i kæden, Z betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, m betegner 0 eller 1, og n betegner 2 eller 3, hvorhos de som "lavere" betegnede grupper indeholder 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, 15 kendetegnet ved, at de har den almene formel I E1 ^(CH2)n^ r1. ,_L χ x 3©-χ'/'ϊ'·4! R 12 3 · hvor R , R , R , X og n har de ovenfor angivne betydninger, Y' g har samme betydning som Y, og R betegner halogen, fortrinsvis brom eller chlor, arylsulfonyloxy , hvor "aryl" betegner en phenyl-20 gruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, nitro og/eller amino, eller R betegner alkylsulfonyloxy med 1-6 carbonatomer eller Y'-R betegner en epoxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer. Forbindelser ifølge krav 1, 12 3 25 kendetegnet ved, at et af symbolerne R , R og R betegner hydrogen, og de andre betegner lavere alkoxy, især methoxy, eller tilsammen betegner butadien-1,3-ylen-l,4.