DK150519B - Fremgangsmaade til fremstilling af auranofin - Google Patents

Description

150519

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af det antiartritiske middel auranofin, som anvender et bis (polyacetyl= saccharid)disulfid' plus en merkaptidforbindelse indeholdende gruppen (CgHcj)^ PAu, som er i stand til at indgå i en bimoleculær fortrængning med disulfiddet.

Auranofin er blevet påvist at være et nyttigt oralt antiartritisk middel til mennesker (J. Med. Chem. 15, 1095 (1972), U.S. patent nr.. 3.635.945). Ifølge denne tidligere litteratur fremstilles auranofin ved reaktion, af et alkalimetalsalt af en 1-thio- β-glucopyranose 2 1585.19 med et phosphinguldhalogenid. Denne reaktion adskiller sig klart fra opfindelsen, som er beskrevet i det følgende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte, kan illustreres ved følgende 5 reaktionsskema s

A

CH20Ac CH20Ac CH20Ac / °\ /°*4 j—0 ÅcQ-\fr( )-°Ac + (C2H5>3PAuX AcO%/ \-S-AuP(C2H5)3 OAc ®c.CKc OAc Ac6 OAc

I II III

auranofin I denne reaktion er Ac acetyl som i den kendte teknik. X er alkylthio med 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methylthio, ethylthio eller allylthio, eller benzylthio eller phenethylthio eller triethylphosphinguldthio.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig, fordi den er miljøvenlig, idet brugen af disulfider undgår ildelugtende merkaptoforbin-delser.

Udgangsmaterialerne til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er enten kendt eller fremstilles på syntetiske måder svarende til de kendte.

15 F.eks. fremstilles de tertiære phosphin guldmercaptider (II) ved reaktion af phosphinguldbromiddet eller chloriddet i chloroform-ethanol med thiolen i nærværelse af e,t molækvivalent ·base, se G.E. Coates m.fl. Aust. J. Chem. 19,. 536 (1966). Sacchariddisulfiddet (i) fremstilles også på kendte måder, se Whistler, Methods in Carbohydrate 20 Chemistry, Academic Press, bind 2, 435 (1963).

Den ovenfor beskrevne reaktion udføres ved at bringe ækvimolære mængder af-bis-sacchariddisulfiddet (i) og det ønskede tertiære phosphinguld-mercaptid (il) til at reagere i et opløsningsmiddel, hvori reaktions-25 deltagerne er opløselige, og overfor hvilke de er indifferente, såsom 3 150519 med et almindeligt halogeneret kulbrinteopløsningsmiddel .såsom chloro= form, tetrachlorkulstof, ethylentetrachlorid eller methylenchlorid, et benzenoidt opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, eller xylen, dime= thylformamid, dimethylacetamid, æteriske opløsningsmidler, såsom di= 5 ethylether eller dioxan, ethylacetat, ethylcarbonat, dimethylsulfoxid eller lavere alkanoler, såsom ethanol eller isopropanol.

Reaktionen får lov at fortsætte, indtil den er fuldendt ved fra stuetemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet. Reaktionstiden 10 afhænger af betingelserne. Det har dog vist sig, at det er bekvemt at opløse reaktionsdeltagerne i et egnet opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid og lade blandingen henstå ved stuetemperatur fra om.kring en nat til tre til fire dage.

15 Det ønskede produkt, auranofin, isoleres på standardmåder. Dette kan f.eks. være ved afdampning af opløsningsmidlet og rensning af reaktionsproduktblandingen ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation.

20 Som ovenfor nævnt kan X variere meget og indbefatte alkylthio, benzyl thio, phenethylthio og triethylphosphinguldthio.

De følgende eksempler tgener til at illustrere reaktionerne ifølge opfindelsen. Alle temperaturer er i °C.

25

Eksempel 1

En chloroformopløsning (30 ml) af 1,0 g (2,8 mmol) methylthio (trie= thylphosphin)guld og 2,0 g (2,8 mmol) bis (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-30 D-glucopyranosyl) disulfid blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Efter filtrering blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, og den farveløse olie blev behandlet med 1,0 ml methanol. Det fremkomne faste stof blev fjernet og tørret til dannelse af 2,2 g materiale, som blev behandlet med 15 ml varm methanol, filtreret og fortyndet med 10 ml 35 vand til dannelse af 1,1 g udgangsdisulfid. Yderligere 10 ml vand blev sat til modervæskerne, og krystallerne, som dannedes, blev fjernet ved filtrering, opløst i 3 ml benzén, filtreret og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Omkrystallisation af remanensen gav 0,38 g. (20%) aura—', nofin, smeltepunkt 104-107°cZi7p^(l% methanol) = -58,7°.

Claims (5)

150519 Reaktionen kan også udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur for at formindske reaktionstiden og få en mere effektiv omdannelse af disulfidudgangsmateriale.

5 Andre mercaptider, såsom ethylthio (triethylphosphin)guld, propylthio (triethylphosphin)guld, n-butylthio-(triethylphosphin)guld, i-butyl= thio(triethylphosphin)guld og benzylthio(triethylphosphin)guld /G.E. Coates m.fl., Aust. <J. Chem. 19, 539 (1966J7 samt deres ligeartede triphenylphosphinforbindelser /C. Kowala m. fl., Aust. J. Chem. 19 10 547 (1966}7 kan anvendes i stedet for i ækvimolære mængder ved oven stående reaktion. Eksempel 2

15 En chlorformopløsning (25 ml) af 1,0 g. (1,5 mmol) bis /Ttriethylphos= phin)auro7sulfid /Aust. J. Chem. 19, 552 (1966}7 og 1,1 g (1,5 mmol) bis (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-P-D-glucopyranosyl)disulfid blev omrørt natten over ved stuetemperatur, filtreret og opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk. Remanensen blev så kromatograferet over silicagel 20 under anvendelse af graduenteluering (benzen til chloroform). Chloro= form (100?0 eluering gav en farveløs olie, som blev krystalliseret af methanol-vand til dannelse af auranofin, smeltepunkt 106-109°C. Udbytte 0,5g = 46%. 25 9

1. Fremgangsmåde til fremstilling af auranofin med formlen:

30 CELOAc J-y ΑθΟ_μ+/ \-S-AuP(C2H5)3 III ^ AcO' A,OAc kendetegnet ved, at forbindelsen af formlen: