DK150611B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150611B DK150611B DK487684A DK487684A DK150611B DK 150611 B DK150611 B DK 150611B DK 487684 A DK487684 A DK 487684A DK 487684 A DK487684 A DK 487684A DK 150611 B DK150611 B DK 150611B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- formula
- naphthyl
- compound
- propionic acid
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims description 15
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YVWMPILNFZOQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C)(C(O)=O)OC)=CC=CC2=C1 YVWMPILNFZOQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N (ne)-n-propylidenehydroxylamine Chemical compound CC\C=N\O IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CC=CC2=C1 QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=C1 BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
7 150611
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl) propionsyre med formlen ^ . ?H3
CHCOOH
CH30 og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf.
Forbindelsen d-2-(61-methoxy-2'-naphthyl)propionsyre/ som 10 kendes under betegnelsen "Naproxen", er et værdifuldt antiflamma-torisk, analgetisk og antipyretisk middel.
Der kendes en lang række fremgangsmåder til fremstilling af "Naproxen" ud fra forskellige substituerede naphthalener, jfr. svensk patentskrift nr. 352.069. Disse fremgangsmåder omfatter 15 forskellige trin, hvorunder der sker en fraskillelse af mellemprodukter, før disse mellemprodukter omsættes med yderligere reaktanter, hvilket resulterer i relativt små totaludbytter.
Endvidere kendes der fra US patentskrift nr. 3.994.968 adskillige flertrinsfremgangsmåder til fremstilling af såvel 2-(6'-meth-20 oxy-2'-naphthyl)propionsyre som de tilsvarende halogensubstituerede propionsyrer, 2-(5,-halogen-6‘-methoxy-2,-naphthyl)propionsyre ud fra 2-(6‘-methoxy-2,-naphthyl)ethanon henholdsvis 2-(5'-halogen-6'--methoxy-2'-naphthyl)ethanon, men de halogensubstituerede propionsyrer opnås i et væsentligt bedre udbytte end den ikke-halogensub-25 stituerede propionsyre, hvorfor det foretrækkes at fremstille sidstnævnte via de halogensubstituerede analoge forbindelser og derefter til sidst dehalogenere disse, jvf. spalte 19, linie 35-45.
Tilsvarende er det fra beskrivelsen til DK patentansøgning nr. 1474/82 kendt at fremstille d-2-(6l-methoxy-21-naphthyl)propion-30 syre via fremstilling af d-2-(5l-halogen-6l-methoxy-2‘-naphthyl)pro-pionsyre, som dehalogeneres til det ønskede slutprodukt. En race-misk blanding af den 5'-halogensubstiuterede d,l-methoxynaphthyl-propionsyre fremstilles ud fra 1-(5,-halogen-6'-methoxy-2l-naphthyl)-ethanon, som via en såkaldt Darzen-reaktion omsættes med ethyl-35 chloracetat i nærværelse af natrium-2-butoxid i toluen til dannelse af en 3-(5‘-halogen-6l-methoxy-2l-naphthyl)-3-methyl-oxirancarboxylat-ethylester, der hydrolyseres i en vandig opløsning af et alkalimetal-hydroxid og derefter decarboxyleres til 2-(5'-halogen-61-methoxy-2l--naphthyOpropionaldehyd. Propionaldehydet omsættes med hydroxyl- 150611 2 amin ved pH 6-7 i et 1:1 vand/ chloroform-opløsningsmiddel til dannelse af det tilsvarende propionaldoxim, der frafiltreres og omsættes med en stærk base, såsom kaliumhydroxid, i nærværelse af ethylenglycol ved en temperatur på 120°C i 7 timer. Derpå tilsættes 5 vand, og der ekstraheres med methylenchlorid, og den vandige fase gøres sur med eddikesyre til opnåelse af d,l-2-(5'-halogen-6'-meth-oxy-2'-naphthyl)propionsyre, som frafiltreres, vaskes og tørres.
Den således opnåede, racemiske blanding af halogensubstitueret d,l-methoxynaphthylpropionsyre opspaltes i en d- og en 10 l-fraktion ved en nærmere specificeret adskillelsesproces, hvorefter d-fraktionen dehalogeneres i et hydrogeneringssystem, som omfatter hydrogeneringskatalysatorer, såsom palladium-på-carbon eller findelt platindioxid eventuelt sammen med et blandet metalhydrid, som f.eks. natriumborhydrid til opnåelse af d^-Ce'-methoxy^'-naphthyOpropi-15 onsyre. Dehalogeneringsprocessen angives også at kunne udføres med fordel på den racemiske blanding af den ha logen substituerede methoxynaphthylpropionsyre, hvorefter den fremkomne racemiske blanding af d,l-2-(6,-methoxy-2‘-naphthyl)propionsyre opdeles i optisk aktive antipoder.
20 Udbytterne ved flertrinsfremgangsmåden til syntese af den racemiske blanding af d- og l-2-(5,-halogen-6'-methoxy-2'-naphthyi)-propionsyre angives at være praktisk talt kvantitative, og udbyttet ved opspaltningen af den racemiske blanding i d- og I-fraktioner angives almindeligvis at være højere end 90%, men selv om også 25 udbyttet ved dehalogeneringsprocessen angives at være praktisk taget kvantitativt, virker det alligevel umiddelbart noget ejendommeligt, at man ifølge DK patentansøgning nr. 1474/82 går vejen over fremstilling af den 5'-halogensubstituerede methoxynaphthylpropionsyre, når det endelige mål er fremstillingen af den usubstituerede 30 methoxynapthylpropionsyre, specielt i betragtning af, at det ifølge beskrivelsen til DK patentansøgning nr. 1474/82 allerede fra FR patentskrift nr. 2.035.846 og US patentskrift nr. 3.683.015 var kendt at foretage en opdeling af en racemisk blanding af d- og i-methoxynaphthylpropionsyre i to optisk aktive antipoder. Den 35 kendte fremgangsmåde omfatter således et ekstra procestrin, som kræver anvendelse af dyre katalysatorer som palladium-på-carbon og findelt platindioxid til fjernelse af halogenet.
Denne tilsyneladende ejendommelighed vil imidlertid næppe forekomme spor ejendommelig for en fagmand på baggrund af indhol 150611 3 det af US patentskrift nr. 3.994.968, eftersom der jo ved direkte syntese af en racemisk blanding af methoxynaphthylpropionsyren kun kunne forventes et væsentligt ringere udbytte end ved syntese af en racemisk blanding af den tilsvarende 5'-halogensubstituerede syre.
5 På denne baggrund må det derfor anses for særdeles over raskende, når det nu har vist sig muligt direkte at fremstille en racemisk blanding af d- og l-2-(6,-methoxy-2'-naphthyl)propionsyre i godt udbytte ved en fremgangsmåde, som har visse fælles træk med den fra beskrivelsen til DK patentansøgning nr. 1474/82 kendte 10 fremgangsmåde til fremstilling af en racemisk blanding af d- og I-2-(51-halogen-6,-methoxy-2'-naphthyl )propionsyre.
Dette er imidlertid tilfældet med fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse, som tillige er simpel at udføre, fordi størsteparten af mellemprodukter ikke behøver at blive isoleret, før de 15 videreomsættes, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, a) at 1-(6,-methoxy-2‘-naphthyl) ethanon med formlen: C0CH3 20 11 CH30 i
omsættes med en forbindelse med formlen XCH„COOR , hvor X
1 ά betegner halogen og R en C1-CK-alkylgruppe, i nærværelse af 2 i o 2 25 et alkoholat med formlen R OMe, hvor R betegner en C^-Cg- -alkylgruppe og Me et alkalimetal, til dannelse af et 3-(6‘-methoxy-2,-naphthyl)-3-methyloxirancarboxylat med formlen CH-l 3 ^ Tf — C-CHCOOMe 30 I V 111 ° ch3° hvori Me har den ovenfor angivne betydning, b) at forbindelsen med formlen III tilsættes syre og opvarmes til 35 dannelse af 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionaldehyd med formlen 150611 4 CH3
J [j[ I" CHCHO IV
5 Λ c) at forbindelsen med formlen IV omsættes med hydroxylamin til dannelse af en forbindelse med formlen CH-
CHCH=NOH
1° V
ch3o ^ v d) at forbindelsen med formlen V under opvarmning omsættes med et syreanhydrid til dannelse af 2-(6'-methoxy-2,-naphthyl) 15 acetonitril med formlen CH.
- - i 3 Γ II CHCN vi CH-0 20 * e) at forbindelsen med formlen VI hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen I, og at sidstnævnte eventuelt omdannes til et pharmaceutisk accepterbart salt eller en pharmaceutisk accepterbar ester heraf.
25 Forbindelsen II omsættes fortrinsvis med ethylchloracetat i nærværelse af en blanding af natrium og isopropanol og ved efterfølgende tilsætning af natriumhydroxid.
Ved omdannelsen af forbindelsen III til det tilsvarende aldehyd IV er den anvendte syre fortrinsvis saltsyre.
30 Som syreanhydrid ved omdannelsen af forbindelsen V til det tilsvarende acetonitril anvendes fortrinsvis eddikesyreanhydrid, og reaktionen kan gennemføres under svag opvarmning.
Ved hydrolysen til omdannelse af forbindelsen med formlen VI til den frie syre dannes der fortrinsvis først et kaliumsalt af 35 denne, og syren udfældes ved tilsætning af saltsyre og afkøling.
Opfindelsen skal herefter beskrives nærmere under henvisning til følgende eksempel.
150611 5
EKSEMPEL
a) Natrium-S-fe'-methoxy^'-naphthyQ-S-methyl-oxirancarboxylat (III).
5 10,8 g natrium (0,470 mol) sattes på én gang til 300 ml isopropanol i en trehalset 500 ml's kolbe, og blandingen tilbagesvale-des, indtil alt natrium var gået i opløsning. Isopropanolen afdestille-redes derpå, indtil kolbetemperaturen var nået op på 105°C (155 ml var da afdestilleret). Blandingen afkøledes, og 60 ml dimethylform-10 amid tilsattes. Den herved dannede suspension afkøledes til 10°C, og 60 g (0,30 mol) l-^'-methoxy^'-naphthyQ-ethanon tilsattes på én gang. Efter 5 min. omrøring tilsattes 63 g (0,51 mol) ethyl chlorace-tat dråbevis under kraftig omrøring i løbet af en time. Efter yderligere 15 min. afdestilleredes isopropanol under vakuum (105 mm Hg), 15 indtil kolbetemperaturen var nået op på 90°C (130 ml opsamledes). Destillationsresten inddampedes til tørhed under vakuum (10 mm Hg) til en endelig kolbetemperatur på 120°C (70 ml opsamledes). 100 ml methanol sattes til restolien efterfulgt af en forsigtig tilsætning af 20 g (0,50 mol) natriumhydroxid i 20 ml vand. Den herved opnåede 20 suspension tilbagesvaledes under omrøring i 15 min. og anvendtes direkte ved efterfølgende omsætning.
b) 2-(6l-methoxy-2l-naphthyl) propionaldehyd (IV).
Til den under a) omtalte suspension af III i vandig meth-25 anol sattes 100 ml vand, og methanolen afdestilleredes, indtil kolbetemperaturen var nået op på 100°C (135 ml opsamledes). Den opnåede vandige suspension afkøledes til 80°C, og 15 ml (0,18 ol) saltsyre tilsattes dråbevis for at nedsætte pH-værdien fra 11 til 8. Den opnåede blanding tilbagesvaledes under omrøring i 5 timer og afkøle-30 des derpå til 80°C. 150 ml toluen tilsattes, og de opnåede to faser adskiltes. Toluenfasen vaskedes to gange med 50 ml vand og anvendtes derpå direkte ved efterfølgende omsætning.
c) 2-(6'-methoxy-2l-naphthyl) acetonitril (VI).
35 Til den under b) omtalte opløsning af IV (ca. 0,28 mol) i 150 ml toluen sattes 21 g (0,30 mol) hydroxylaminhydrochlorid og 30 g (0,30 mol) af en 40%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Der indtrådte herved en exoterm reaktion, og temperaturen steg til 50°C.
Den opnåede suspension omrørtes i 1 time og tørredes derpå ved 150611 6 azeotrop destillation af 36 ml vand. Opløsningen afkøledes til 70°C, og 30 g (0,30 mol) eddikesyreanhydrid tilsattes. Den herved iværksatte reaktion var svagt exoterm. Opløsningen tilbagesvaledes i 4 timer og afkøledes derpå til 50°C, hvorpå 100 ml vand tilsattes. Den 5 vandige fase fraskiltes, og toluenfasen inddampedes til tørhed under dannelse af 58 g (0,27 mol) af forbindelsen VI i form af en brun olie, som langsomt krystalliserer.
d) i 2-(6l-methoxy-2l-naphthyl)-propionsyre (I).
10 58 g (0,27 mol) af urenset VI opløstes i 135 ml vandig ethanol, og 60 g (0,90 mol) af 85%‘s kaliumhydroxidpellets tilsattes i små portioner. Blandingen tilbagesvaledes natten over. 100 ml vand tilsattes, og methanolen afdestilleredes, indtil kolbetemperaturen var nået op på 105°C (120 ml opsamledes). 150 ml vand tilsattes, og den 15 vandige opløsning af det dannede kaliumsalt vaskedes to gange med 50 ml chloroform. Den vandige fase omrørtes under vakuum, indtil trykket var faldet til 20 mm Hg. 75 ml (0,90 mol) saltsyre tilsattes, og det udfældede produkt frafiltreredes og vaskedes to gange med 100 ml vand. Ved omkrystallisation fra en 60%'s vandig ethanolopløs-20 ning opnåedes 45,5 g af I som lysegule krystaller, smp. 151-153°C.
Udbytte: 66% i forhold til 1-(6'-methoxy-2'-naphthyl) ethanon.
Claims (3)
150611 Fremgangsmåde til fremstilling af Z-Cø'-methoxy-Z'-naphth-yl) propionsyre med formlen: CH3
5 CHCOOH (,) ch30 samt pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf, kende-10 tegnet ved, a) at l-CB'-methoxy-Z'-naphthyl) ethanon med formlen r^Y^V cocH- 00
15 CH30 i omsættes med en forbindelse med formlen XCH?COOR , hvor X 1 ά betegner halogen og R en C1-CK-alkylgruppe, i nærværelse af 2. o 2 et alkoholat med formlen R OMe, hvor R betegner en C^-Cg-20 alkylgruppe og Me et alkalimetal, til dannelse af et 3-(6'-meth- oxy-2'-naphthyl)-3-methyloxirancarboxylat med formlen ?H3 C-CHCOOMe XJkJ 'q/ (i,i) 25 ch30 hvori Me har den ovenfor angivne betydning, b) at forbindelsen med formlen ill tilsættes syre og opvarmes til dannelse af Z-CS'-methoxy-H'-naphthyO-propionaldehyd med 30 formlen CH3 v^'Y^Y-CHCHO XJkJ (|V) CHjO 35 c) at forbindelsen med formlen IV omsættes med hydroxylamin til dannelse af en forbindelse med formlen
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK487684A DK150611B (da) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK487684A DK150611B (da) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf |
| DK487684 | 1984-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487684D0 DK487684D0 (da) | 1984-10-11 |
| DK487684A DK487684A (da) | 1986-08-04 |
| DK150611B true DK150611B (da) | 1987-04-21 |
Family
ID=8137452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487684A DK150611B (da) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK150611B (da) |
-
1984
- 1984-10-11 DK DK487684A patent/DK150611B/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK487684A (da) | 1986-08-04 |
| DK487684D0 (da) | 1984-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3862134A (en) | Phenylbenzofuran acrylic acid compounds and salts and esters thereof | |
| DK174496B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre | |
| US4017517A (en) | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof | |
| DK150611B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| US4264773A (en) | Preparation of 2-chloro-thioxanthone | |
| EP0220025B1 (en) | 3-perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles | |
| HU182472B (en) | Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives | |
| EP0309626B1 (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US2993891A (en) | Butyrolactone derivatives | |
| US4131747A (en) | Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid | |
| EP0151817B1 (en) | Process for preparing alpha-arylalkanoic acids | |
| US4713485A (en) | Process for preparing α-hydroxy-alkanoic acids and compounds obtained by this process | |
| US4891433A (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US4029699A (en) | 3,(2,4,5-Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and the salts thereof | |
| CA1197511A (fr) | Haloalkyl-8-4h-¬1|-benzopyran-4-ones, et procede de preparation | |
| IL42353A (en) | Substituted carbonylaminoalkenylenephenoxy-2-propanolamine derivatives their manufacture and pharmaceutical composittions containing them | |
| US3920828A (en) | Substituted benzofurans | |
| US4013692A (en) | Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof | |
| JP3838682B2 (ja) | ２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エステル及びその新規中間体の製法 | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| Hopkins et al. | α-CYANO-β-ARYLACRYLIC ACIDS | |
| US5214198A (en) | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters | |
| NL8103280A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van difenyletherderivaten. | |
| FI81337C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PTS | Application withdrawn |