DK151254B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK151254B
DK151254B DK118879AA DK118879A DK151254B DK 151254 B DK151254 B DK 151254B DK 118879A A DK118879A A DK 118879AA DK 118879 A DK118879 A DK 118879A DK 151254 B DK151254 B DK 151254B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxymethyl
compounds
acid
compound
preparation
Prior art date
Application number
DK118879AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK118879A (da
DK151254C (da
Inventor
Paolo Cozzi
Osvaldo Magni
Leone Bertone
Romano Angelucci
Pier Paolo Lovisolo
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of DK118879A publication Critical patent/DK118879A/da
Publication of DK151254B publication Critical patent/DK151254B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151254C publication Critical patent/DK151254C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

O
151254
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hydroxyme-thyl-pyrazin-derivater med den almene formel 5 0 2 t
R v „N
I ^ (I)
XCH2OH
10 2 i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbona-tomer, eller farmaceutiske acceptable salte deraf.
15 Disse forbindelser har, således som der nærmere er gjort rede for i det følgende, en forøget lipidsænkende aktivitet, især antilipolytisk aktivitet, og endvidere triglycerid- og cholesterolsænkende aktivitet, og de her omhandlede forbindelser kan således anvendes i lægemidler.
20 I USA-patentskrifterne nr. 4.002.750 og nr. 4.051.245 er der beskrevet forbindelser med strukturer, der minder om de her omhandlede forbindelsers struktur, og disse kendte forbindelser er også angivet at have terapeutiske virkninger af samme art som de her omhandlede forbindel- 25 ser. Overraskende nok har det imidlertid vist sig, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har en længere vedvarende antilipolytisk aktivitet end de kendte forbindelser, jfr. nærmere herom i det følgende.
30 Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer, der kan danne salte med forbindelserne (I), er både uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrosenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre, og organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, 35 mandelsyre og methansulfonsyre.
2 151254 0 . 2
Alkylgrupperne R kan være ligekædede eller forgrenede, og der er fortrinsvis tale om methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller tert.butyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme-5 lig ved, at man reducerer en forbindelse med den almene formel '0 2 ^
R N
10 I (II) 2 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en fri, saltbunden eller esterificeret car-15 boxylgruppe, hvorefter man om ønsket danner et salt af en forbindelse med formlen (I).
Når X er en saltbunden carboxylgruppe, er saltet fortrinsvis et alkalimetalsalt, men kan også være et salt af andre metaller eller et salt med organiske ami-20 ner, f.eks. triethylamin, piperidin, morpholin eller pyrrolidin.
Når X er en esterificeret carboxylgruppe, kan esteren være en alkyl-ester, en alkenyl·-, cycloalkyl-, cycloalkenyl-, cycloalkylalkyl- eller cycloalkenylal-25 kylester, hvori f.eks. den aliphatiske og cycloalipha-tiske gruppe indeholder fra 1-12 carbonatomer i kæden eller fra 3-8 carbonatomer i ringen, samt en aryl- eller aralkylester, hvori arylgruppen fortrinsvis er phenyl, der eventuelt er substitueret, en hydroxyalkyl-, oxyal-30 kyl- eller cycloalkoxyalkylester, hvori cycloalkyl- gruppen indeholder fra 3-8 carbonatomer i ringen, eller en tert.aminoalkylester med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen. Esteren er fortrinsvis en alkylester.
Reduktionen af en forbindelse med formlen II, 35 hvori X er en esterificeret carboxylgruppe, kan f.eks. gennemføres under anvendelse af natriumborhydrid i et 151254
O
3 opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol, isopro-panol eller i en blanding af et af disse opløsningsmidler med vand i forhold, der varierer afhængigt af udgangsmaterialets opløselighed. Reduktionen kan også 5 gennemføres under anvendelse af f.eks. aluminiumlithium-hydrid i indifferente opløsningsmidler som f.eks. vandfri ethylether eller vandfri tetrahydrofuran ved temperaturer, som i begge tilfælde ligger i intervallet fra ca. 0 til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, to indenfor reaktionstider på mellem ca. 30 minutter og ca. 24 timer.
Reduktionen af en forbindelse med formlen II, hvori X betegner en fri carboxylgruppe, gennemføres fortrinsvis under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid 15 i indifferente opløsningsmidler som f.eks. vandfri ethylether, vandfri diethylenglycoldimethylether, vandfri tetrahydrofuran eller blandinger deraf, eller også under anvendelse af i forvejen fremstillede opløsninger af borhydrid i ovennævnte vandfrie opløsningsmidler 20 eller borhydrid fremstillet in situ i reaktionsmedier ud fra natriumborhydrid og bortrifluoridetherat, fortrinsvis i diethylenglycoldimethylether, ved temperaturer i intervallet fra 0°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i reaktionstider på mellem ca. 30 25 minutter og 12 timer.
Reduktionen af en forbindelse med formlen II, hvori X betegner en saltbunden carboxylgruppe, gennemføres fortrinsvis ved betingelser, der er analoge med dem, som benyttes ved reduktionen af en forbindelse med formlen 30 II, hvori X er frit carboxyl.
Udgangsmaterialerne med formlen II er kendte eller kan fremstilles ved respektive kendte metoder.
2
Forbindelserne med formlen II, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og X er carboxy eller carbalkoxy, 35 kan fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.361.967, dvs. ved oxidation af de tilsvarende for-
O
4 151254 bindeiser, hvori der ikke er bundet oxygen til N-atomet i 4-stillingen, med persyrer, f.eks. pereddikesyre, m-chlorperbenzoesyre, permaleinsyre eller monophthalsyre.
2
En forbindelse med formlen II, hvori R har den 5 ovenfor anførte betydning, og X er en carbonylgruppe, som er bunden i saltform eller esterificeret, kan også fås ved kendte metodér, f.eks. ved saltdannelse eller esterificering af en forbindelse med formlen II, hvori X er carboxy.
to Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har som allerede nævnt en forøget lipidsænkende aktivitet, i særdeleshed antilipolytisk aktivitet og endvidere triglycerid- og cholesterolsæn-kende aktivitet.
15 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stillede forbindelsers aktivitet er bedømt ved afprøvning på grupper omfattende seks ICEM:CER (SPF Caw)-rotter, som har fastet, men ikke manglet vand i 18 timer, med en gennemsnitsvægt på 180 g. De undersøgte forbin-20 delser suspenderes i "Methocel" (0,5% i destilleret vand) og indgives med maverør i doser på 3,125 mg/kg, 12,5 mg/kg og 50 mg/kg, idet hver dosis er indeholdt i et rumfang på 0,5 ml pr. 100 g rottelegemsvægt.
Dyrene dræbes 60, 120 og 240 minutter efter be-25 handling. En gruppe dyr behandles med dosen 50 mg/kg og dræbes 480 minutter efter behandling. En gruppe på 6 dyr behandlet kun' med suspensionsmidlet (kontrolgruppen) er tilgængelig til hvert prøvetidspunkt. Til de anførte tider finder aflivning af dyrene sted ved decapitation, 30 idet blodet umiddelbart afkøles og centrifugeres. Følgende variable bestemmes på plasmaet: 1) frie fedtsyrer (FFA) bestemmes ved Dole's metode således som modificeret af Trout (Dole V.P., Clin. Invest., 35, 150, 1956 og Trout D.L., J. Lips. Rs., 1, 199, 1960) 35 til tidspunkterne 60, 120 og 240 minutter.
O
5 151254 2) Triglycerider (TG) bestemmes ved Mendez's metode (Mendez J., Clin. Chem., 21, N. 6, 768, 1975), til tidspunkterne 60, 120 og 240 minutter.
3) Total cholesterol bestemmes ved Abell's metode 5 (Abell L.L., J. Biol. Chem., 195, 357, 1952) til tidspunktet 480 minutter.
På de således bestemte TG-niveauer foretages beregning ved statistiske analyser af middelværdi og standardfejl, og der foretages variansanalyse og 10 Dunnet's prøve.
På total cholesterolværdierne bestemmes middelværdien og standardfejlen, og Student's prøve benyttes.
I nedenstående tabel er som eksempel anført FFA.
TG og total cholesterolværdier i dyr behandlet med en 15 af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som identificeres ved kodemærket K 10603, sammenlignet med værdierne for de samme parametre i ubehandlede dyr.
Forbindelsen K 10603 er 2-hydroxymethyl-5-methyl-pyra-zin-4-oxid.
151254 6 a¥3rZiq!p5j-i:E3t5 ΞθρτΞ^ΖχΕτΞΐ ·» i
P pH
•H β p- β wmCOCOWWCQCQmOTWtQCOmOIOiOlOl id -P in-PætBIESiiiiBSgiSiBiBIBiBiBIBSIBIii -P ,y β 0) id
χ ή id oi -P
>i <p x________ P ·Ρ ·Ρ 4J cm in ω in in m in a di-h om o in om o in ooi 0 in p -P fi \ o \ 0 01(71 (JI\0I tJl\ll (Jl\lO tJi\OI (Jl \ 01 t? N 01
p -P KtpOKtJiOKtnO^DiOXtJ O^tiO
οι -pin \ ,¾ 'v.
X t3i\DiDi\d'(7'\i7'0'\tJ'Cn'sttJii7>^v& p P © ΒΟ’.ΜβΒι.ϋβεηΑίε&,λίΕΟ',ΜβΟ'Λί © B ,* B Vj S \ e 'ί; Λ β ^ s ^ s Ό -ΡΛ! in οι in (τι in CJim (3i m (3> in O' •p in -p cMingcMingcMingcMingcMingcMing p i—I ^ i—I ^ Η*· pH · pH ~ pH -
a) I! II - CM O * CM O * CM O - CM O * CM O » CM O
o ropHin-copHinropHincorHinropHinroHin m ui pH ES cocococococococococococococococococo tn οοοοοοοοοοοοοσοοοο .p 101010101010101010100101010101010(0 p p οοοοοοοοοοοοοσοοο ο
+1 Q) pHpHpHpHpHpHHpHpHpHpHpHpHpHpHpHpHpH
p $ P
t 1 I 1111111111t1111111
© β PPPPPPPPPPPPPPPPP P
•p o t3> ©©©©©©©©©©©©©©©©ω© T7 co -P ρΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗγΗρΗγΗρΗ ρΗρΗΉρΗ p CM pH i—I i—! i—I i—! rp pH i—It—!i—! I—It—li—I I—1 :—! I—! i—! ’ I I ! b β οοοοοοοοοοοοοσ οοοο
> (31 © PPPPPPPPPPPPPPPPPP
o g +14J4J4J-P+1+1+J+1-P4J-P-P-P+1-P+1-+1 (31 1 βββββββββββββββββ β o - © οοοοοοοοοοοοοσοοοο Η ο Μ - cm_____;___
pH © pH
© g in λ in - o m co m cr> co ©© - \ - ' - *0 fi η o Cno cm cn -d* ' ό Οι ΙΟ o ,¾ pH T* O \ +1 +1 +1 +1 +1 , , * pH Ό O (Τ' +1 9 g © o g m co co ro co i > pH .. ·. ·. ^ P' -¾1 o "o ro r-~ t-~ co o - i
O © W in pH pH CO pH pH VOR
pH >_______ pH p m £ O ft ^ £ ϋ_ © ©i (0 CO "d1 CM CM CO ft
- ,¾ «. - - - - - I
•P +J \ pH CO CM pH in co H
© CO (Τ' K* Ρ β O g +1 +1 +1 +1 +1 +1 χ a -+1 N β o m in co pH m oo m © +j cMincM'd’cor'ini Ό+JWpHH CO 00 CM pH CMin β g-----------J ^ p ra in © o £ pH \ +? p -1-1 . (31 Ϊ
© © ,¾ r~ σι -d* o n* æ E
£_j lj_j \ »w «t w «. ·· κΊ
>,Ό(31Γ0 'tf tn CM CO co X
ra P co g P
μ © o +1 +1 +i +i +i +i R
Ό Ό om U
© fi o cm co in o æ o m IP© pH pH·· - *· - - - -v • H-i-o in o co r~ oo >
© © © !>4 CO CM «3 (31 pH CM CO CM
•p( g " '" " ~ 1 " "" ””e~—
pmtri co cm in co co o II
ip © o - - - - - *· _ pHpH·^· ^ '•i1 t" CO <312 P ft -p o ζ O Ό P +1 +1 +1 +1 +1 +1 <£
Mh pH P +1 ° gBCn' cm i> co oo co ή P > O - - - - '
©OpHmco o in cm iOM
•PO© r* t- c-' m in Ό pH Ό —--------- p \ Ό Ό
(« (Τ' ·Ρ *P
> g g Eh o o o o o o lO CM «sf o CM •d’ H CM pH cm 7 151254
0 Tabel II
Totale cholesterolværdier udtrykt som mg/100 ml plasma ved 480 minutter - middelværdi og standardfejl og Student's test (HS = stærkt signifikant).
5 Kontrol_K 10603 50 mg/kg/os_Resultat
86,7 + 2,6 68,7 - 2,1 HS
K 10603 betegner 2-hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid.
En undersøgelse af ovenstående tabel I viser klart, at K 10603 udviser en tydelig antlipolytisk virkning, selv ved lav dosering på f.eks. 3,125 mg/kg/os ved 60 minutter. "Bagslags"-virkningen, når produktets aktivitet ophører, er kun ganske let. Selv om der i 15 de grupper, som er behandlet med 3,125 mg/kg og 12,5 mg/kg, til tiden 240 minutter forefindes højere fedtsyreværdier end hos kontroldyrene, er forskellen faktisk ikke signifikant. Den triglyceridregulerende aktivitet er udtalt i alle de behandlede grupper med en enkelt undtagelse 20 ved doseringen 3,125 mg/kg til tidspunktet 240 minutter.
Det kan ses af tabel II, at det undersøgte stof udviser en signifikant cholesterolregulerende virkning ved den maksimale dosis 50 mg/kg/os 8 timer efter behandling.
25
Den strukturelt nært beslægtede forbindelse med formlen
O
A
CH I
VS
30
^N^ScooH
(K 9321) , 35 dvs. 2-carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid, der er kendt fra USA-patentskrifterne nr. 4.002.750 og nr. 4.051.245, har
O
8 151254 ved sammenligningsforsøg udført med forbindelsen 2-hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid, der fremstilles ifølge opfindelsen, vist sig at have en væsentligt mindre langvarig antilipolytisk aktivitet.
5 Som allerede anført kan forbindelserne med den almene formel I eller deres salte benyttes som aktive bestanddele i farmaceutiske sammensætninger med ovennævnte sigte.
Disse farmaceutiske sammensætninger indeholder 40 forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og et farmaceutisk acceptabelt bærestof og/eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel.
Farmaceutisk acceptable bærere og/eller fortyndingsmidler er f.eks. gelatinekapsler, mikrokrystails linsk cellulose, laktose, naturgummier, stivelser som f.eks. majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulosederivater som f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, ethyl-cellulose, methylcellulose, celluloseacetat eller -phthalat, gelatine, talkum, stearinsyre, magnesium-20 stearat samt de andre farmaceutisk acceptable stoffer, som finder gængs anvendelse i farmaceutiske midler.
Sammensætningerne kan f.eks. foreligge i en form, som er velegnet til oral indgivelse, f.eks. tabletter, kapsler, sukker- eller filmovertrukne tabletter, flyden-25 de opløsninger eller suspensioner, men kan også indgives ved injektion eller rektalt. Den til oral indgivelse hos voksne tilpassede dosis ligger f.eks. i intervallet fra ca. 100 mg til ca. 500 mg, men fortrinsvis på ca.
200 mg pr. dosis, f.eks. 1-4 gange dagligt.
30 Toksiciteten hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er negligerbar.
F.eks. har den i ovenstående tabeller anførte forbindelse vist sig at have en orienterende akut toksicitet (LD,--)
DU
i mus bestemt med en enkelt indgivelse af stigende do-35 ser og målt på 7. dagen efter behandling, som foretages gennem munden, på over 800 mg/kg. Lignende LD^q--værdier er fundet for alle de andre forbindelser frem-
O
9 151254 stillet ifølge opfindelsen.
Forbindelsernes IR-spektrum er målt i fast fase (KBr) eller i "Nujol"-opløsning eller en opløsning af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom CHCl^ 5 under anvendelse af et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer.
NMR-spektret er målt fortrinsvis i opløsning med dimethylsulfoxid-dg eller CDClg under anvendelse af et 90 M-hertz Bruker HFX apparat.
R^-værdierne er bestemt ved tyndtlagschromato-10 grafi på brugsklare silicagelplader med en overtrækstykkelse på 0,25 mm.
Det følgende eksempel tjener til nærmere belysning af den her omhandlede fremgangsmåde.
15
Eksempel 1.
Metode A
Til en opløsning af 6,3 g 2-carbomethoxy-5-me-thyl-pyrazin-4-oxid i en blanding af 50 ml vand og 25 20 ml methylalkohol afkølet til en temperatur i intervallet mellem 0 og 5°C, tilsættes portionsvis under omrøring, og idet temperaturen holdes under 10°C, 4,25 g natriumborhydrid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet af-25 dampes under vakuum, og remanensen ekstraheres flere gange med methanol under opvarmning. Efter at den methanoliske opløsning er inddampet til tørhed, optages den i CHCl^ og filtreres.
Ved først at dehydratisere chloroformekstrakter-30 ne og derpå inddampe til tørhed fås 4 g (76%) 2-hydroxy-methyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid med smelteintervallet 110-111°C.
10 151254 o
Analyse:
Beregnet for CgHg^C^: C = 51,42%, Η = 5,75% og Ν = 19,99% Fundet: C = 51,37%, Η = 5,76% og Ν = 19,94% T.L.C.: mobil.fase: CHCl^CHgOH = 170:30, 5 Rf = 0,38 N.M.R. (CDClg)^ ppm 2,42 3H s 4,36 IH bredt bånd 4,74 2H s 8,3 IH s •J O 8,3 IH s .
2-carbomethoxy-5-methyl-pyrazin-4-oxidet, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles i et udbytte på 83% ud fra 5-methyl-2-pyrazin-4-oxid, som koges under tilbagesvaling i 12 timer i vandfrit methanol og 15 i nærværelse af bortrifluoridetherat, og det har smelteintervallet 146-148°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgN.^: C = 50,00%, H = 4,80% og N = 16,65% Fundet: C = 49,91%, H = 4,82% og N = 16,58% 20 T.L.C. mobilfase: CHClg:CH3OH:NH2OH = 190:10:0,5,
Rf = 0,61.
Metode B
Til en opløsning af 1,5 g 2-carboxy-5-methyl--pyrazin-4-oxid i 80 ml diethylenglycolmethylether til-25 sættes ved 0°C under en atmosfære af nitrogen en l molær opløsning af diboran i 30 ml tetrahydrofuran. Til reaktionsblandingen, som holdes i 3 timer ved 0°C og i 1 time ved stuetemperatur, foretages forsigtig tilsætning af 50 ml ethanol og derpå af en 0,5 molær op-30 løsning af 25 ml alkoholisk kaliumcarbonat. Den herved fremkomne opløsning optages efter inddampning under nedsat tryk i chloroform, hvilket efter inddampning til tørhed giver 1,2 g 2-hydroxymethyl-5-methyl-pyra- zin-4-oxid med smp. 110-111°C.
35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater med den almene formel ..... 0 5 t R2 N s I (i) 10 2 i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med den almene formel 15 0 R2 N f ^ (n) 20 2 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en fri, saltbunden eller esterificeret carboxyl-gruppe, hvorefter man om ønsket danner et salt åf en 25 forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-hydroxymethyl-5-methyl--pyrazin-4-oxid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK118879A 1978-03-23 1979-03-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK151254C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2152078 1978-03-23
IT21520/78A IT1094287B (it) 1978-03-23 1978-03-23 Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK118879A DK118879A (da) 1979-09-24
DK151254B true DK151254B (da) 1987-11-16
DK151254C DK151254C (da) 1988-07-04

Family

ID=11183025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK118879A DK151254C (da) 1978-03-23 1979-03-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4267327A (da)
JP (1) JPS5531063A (da)
BE (1) BE875013A (da)
CA (1) CA1146171A (da)
CH (1) CH642639A5 (da)
DE (1) DE2910824A1 (da)
DK (1) DK151254C (da)
FR (2) FR2448536A1 (da)
GB (1) GB2017691B (da)
IT (1) IT1094287B (da)
NL (1) NL7902268A (da)
SE (1) SE446338B (da)
ZA (1) ZA791047B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406901A (en) * 1980-02-06 1983-09-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines
IL64267A (en) * 1980-12-09 1985-08-30 Erba Farmitalia Ethers of hydroxymethylpyrazin-n-oxides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59219269A (ja) * 1983-05-30 1984-12-10 Terumo Corp ピラジン誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
DE3433960A1 (de) * 1984-09-15 1986-03-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymehtyl-pyrazinen und zwischenprodukte fuer diese verfahren
JPS63135216U (da) * 1987-02-27 1988-09-05
CN101684102B (zh) * 2008-09-28 2013-06-05 安徽省新星药物开发有限责任公司 苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002750A (en) * 1972-04-28 1977-01-11 Carlo Erba S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
US4051245A (en) * 1972-04-28 1977-09-27 Carlo Erba, S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU470007B2 (en) * 1972-04-28 1976-02-26 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002750A (en) * 1972-04-28 1977-01-11 Carlo Erba S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
US4051245A (en) * 1972-04-28 1977-09-27 Carlo Erba, S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
SE446338B (sv) 1986-09-01
ZA791047B (en) 1980-03-26
IT1094287B (it) 1985-07-26
DK118879A (da) 1979-09-24
BE875013A (fr) 1979-09-24
GB2017691A (en) 1979-10-10
JPS6310697B2 (da) 1988-03-08
IT7821520A0 (it) 1978-03-23
FR2445144B1 (da) 1983-03-25
FR2448536A1 (fr) 1980-09-05
GB2017691B (en) 1982-06-16
FR2448536B1 (da) 1983-01-28
NL7902268A (nl) 1979-09-25
DE2910824C2 (da) 1989-06-22
JPS5531063A (en) 1980-03-05
CA1146171A (en) 1983-05-10
US4267327A (en) 1981-05-12
DE2910824A1 (de) 1979-09-27
FR2445144A1 (fr) 1980-07-25
DK151254C (da) 1988-07-04
CH642639A5 (de) 1984-04-30
SE7902661L (sv) 1979-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
FI78479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider.
SI20473A (sl) Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
US3072653A (en) 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
DK151254B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4219551A (en) Aminoalkoxyphenylpyrrolidone antihypertonic agents and use thereof
US4210754A (en) Morpholino containing benzamides
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
US4242348A (en) Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters
US3542785A (en) 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
CN113429396A (zh) 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途
FI56966C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet
US4193928A (en) Lasalocid derivatives
US4242343A (en) Phenylpiperazine derivatives
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
FI65426C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkande n-(2-morfolinoetyl)bensamider
JPH0451554B2 (da)
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
US5523303A (en) Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof
US4091114A (en) Pharmaceutically active 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes
US4226865A (en) Method of treating depression
NO312097B1 (no) Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed