DK151332B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK151332B
DK151332B DK272482A DK272482A DK151332B DK 151332 B DK151332 B DK 151332B DK 272482 A DK272482 A DK 272482A DK 272482 A DK272482 A DK 272482A DK 151332 B DK151332 B DK 151332B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
derivatives
acceptable
dibenz
compound
Prior art date
Application number
DK272482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK151332C (da
DK272482A (da
Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK272482A publication Critical patent/DK272482A/da
Publication of DK151332B publication Critical patent/DK151332B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151332C publication Critical patent/DK151332C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

151332
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dibenz-oxazonin-, dibenz-oxaze-cin- eller dibenz-oxaazacykloundecanderi vater eller de tilsva-c rende thia- eller azaderivater med den almene formel
D
Rt R0 r2-K- 1 JJ "T"4 10 (i) R ^ jg eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori X betegner oxygen, svovl eller gruppen NCH3, R^, R21 ^3, R4 hver betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl(1-4C) eller a 1koxy{1-4C), R betegner hydrogen, cyklopropylmethyl eller alkyl(l-4C) og n betegner tallet 0, 1 eller 2.
20
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er værdifulde C.N.S. (centralnervesystem) aktive forbindelser, og de omhandlede forbindelser har specielt kraftige antipsykotiske egenskaber .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at a) en forbindelse med formlen II: R, R-j " ' . j &' x (II) <ci<3>n/2YA/ hvori X, Ri, R2, ^3» R4 og n har de oven for anførte betydninger, og Yj og Y2 begge betegner en "afgående" gruppe, ring- 35 2 151332 sluttes med en forbindelse med formlen I^NRg, hvor Rg har den samme betydning, som er angivet oven for for R, eller betegner en benzyl gruppe, eller 5 b) en forbindelse med formlen Ila R, Rq . jf* K2-- --R4 10 x(IIa) <cf^)j^Y3Y4/ 15 hvori X, Ri» R2, R3 , R4 og n har de oven for angivne betydninger, og enten Y3 eller Y4 betegner en afgående gruppe, og det andet betegner gruppen -NHRg, hvori Rg har den oven for angivne betydning, ringsluttes, hvorefter en således ved metode a) eller b) fremstillet for- 20 bindelse, hvori R er H, om ønsket alkyleres eller, hvori Rg er benzyl, reduceres til den tilsvarende forbindelse, hvori R er hydrogen, og/eller om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
25 Reduktionen finder sted på den måde, som almindeligvis anvendes til reduktion af et amid, fortrinsvis ved hjælp af et komplekst metalhydrid såsom 1 ithiumaluminiumhydrid , eller med di-boran eller med borhydrid i dimethylsulfid og tetrahydrofuran.
30 Forbindelserne af formlerne II og Ila, der blev anvendt som udgangsprodukter, fremstilles på en måde, som almindeligt anvendes til fremstillingen af sådanne forbindelser. For fuldstændighedens skyld skal der henvises til det sidst i nærværende beskrivelse indeholdte reaktionsskema med forklaring, 35 hvor en række stadig anvendte fremstillingsmetoder er vist skematisk.
Efter at man har genneført en af de førnævnte fremsti 11 ingsme-toder a) eller b) er det naturligvis muligt, som angivet i 3 151332 kravet, at omdanne visse ifølge opfindelsen fremstillede for» bindeiser til en anden sådan forbindelse.
Den usubstituerede (ved nitrogenatomet) amin i overensstem-5 melse med formlen I (R = H) kan således alkyleres på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med et alkylhalogenid.
Indføringen af en methylgruppe i nitrogenatomet gennemføres fortrinsvis via en Eschweiler-Clarke reaktion (reaktion med 10 formaldehyd og myresyre) eller via en reaktion med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. acetoni tri 1.
Reduktion af en forbindelse, hvori Rg er benzyl, til en for-lg bindelse, hvori R er hydrogen, kan ske ved katalytisk hydrogenering.
Syreadditionssaltene af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig måde ved omsætning af den fri base I med en syre, såsom HCl, HBr eller HI, phosphorsyre, eddike- 20 syre, male i nsyre, malonsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre eller salicylsyre.
Forbindelserne I kan administreres enten enteralt eller paren-teralt. Blandet med egnede bærere kan de bringes i en form, 25 der er velegnet til oral administration, såsom piller, tabletter og overtrukne tabletter. Til injektionsformål opløses, emulgeres eller suspenderes forbindelserne af formlen I i en væske, som er velegnet til injektion. Forbindelserne I kan · yderligere tilberedes i form af en stikpille eller et sprøjte-30 præparat.
De foreliggende forbindelser anvendes fortrinsvis i en daglig dosis fra 0,01 mg indtil 10 mg per kg legemsvægt. Til human anvendelse anbefales en daglig dosis mellem 1 og 500 mg.
35
Ved definitionen af R, Ri, R2, r3 og R4 menes der med en alkylgruppe en mættet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert. butyl .
4 151332
Ved "halogen" skal der i forbindelse med definitionen af R^ -R^ forstås: Fluor, chlor, brom eller jod. Chlor foretrækkes.
5 I eksemplerne er der blevet anvendt følgende nummerering og nomenklatur: a) Ai.
3(Ά^}1 121 X'llO
10 X = O,S 5,6,7,8-tetra=
In. ] JL yS J n hydrodibenz(b,h)- (1,5) oxazonin x eller thiazonin.
X = )n- 6,7,8,13-tetra= 5 \^^/ 8 hydro-5H-dibenzo- [ 7 (b,h)(l,5)diazo= 15 nin.
b) 2^ 12 20 lsA'^ll I i X = O,S 6,7,8,9-tetra= ! „ „ i / -,n hydro-5H-dibenz- 4^* >\14(b,i) (1,6)oxa= X zecin eller j thiazecin.
5X /7n\ /9 x = /N~ 5,6,7,8,9,14- '"s/' I hexahydrodibenzo- 25 6 8 (b,i)(1,6)dia= zecin.
5 151332 C) 13 Jl 12A^\l4 If \N3 ^ X = 0,S 5,6,7,8,9/10-hexa= , hydrodibenz(b,j)~ .A. AA4 (1,6) oxaazacyklo= undecin eller 5 thiazacyklounde= I cin.
W X = ^N- 6,7,8,9,10,15-hexa= ql hydro-5H-dibenzo- \ (b,j) (l,6)diaza= ' ig cykloundecin.
10 Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er de forbindelser af formlen I, hvori (det .være sig i katibination eller ej) X betegner oxygen, n har værdien 1, R betegner alkyl (1-4 C) og fortrinsvis methyl, 15 og enten begge phenylgrupper er usubstituerede eller en eller begge phenylgrupper er monosubstituerede.
EKSEMPEL 1.
A:
Fremstilling af 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibenz(b,i)(l,6)oxazecin a) Under nitrogen blev en opløsning af 12 g 2,2'-oxybisbenzen= 20 eddikesyre i 300 ml tør tetrahydrofuran (THF) under om røring sat til en suspension af 12 g LiAlH^ i 750 ml tør ether. Efter denne tilsætning blev blandingen tilbage-svalet i ca. 1 time, hvorpå der blev tildryppet 48 ml vand under afkøling af blandingen med is.
25 Uet dannede hvide uorganiske bundfald blev derpå fjernet og vasket med THF.
Filtratet blev inddampet til tørhed, hvilket gav en olieagtig rest.
Udbytte: 10,7 g.
30 Rf i toluen/ethylacetat (1:1) = 0,45 på Si02· 6 151332 b) En blanding af 5,5 g 2,2 ’-oxybisbenzenethanol fra a) og 100 ml 48% hydrogenbromid bley ander kraftig omrøring i.4 timer opvarmet til 130°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev den hældt i 500 ml vand, og den re-5 suiterende blanding blev ekstraheret med ether. Ether- ekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet unoder vakuum. Resten blev derpå renset over en silicagel^ søjle.
Udbytte: 5,7 g (olie).
10 Rf i hexan/toluen (8:2) = 0,50 på SiC^· c) En blanding af 9,7 g l,l’-oxybis(2-(β-bromethyl)benzen) fra b) og 13 ml benzylamin opløst i 970 ral tør xylen blev tilbagesvalet i 16 timer. Efter afkøling af blandingen blev der tilsat IN NaOH, hvorpå det organiske lag blev 15 skilt fra og derpå inddampet til tørhed. Resten blev ren set over en silicagelsøjle.
Udbytte: 6,25 g (olie).
Rf i methanol/acetone (9:1) = 0,75 på SiC^.
B: 20 Fremstilling af 6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibenz (b,i) (.1,6 )oxazecin 6,5 g 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibenz(b,i)(1,6)oxazecin blev opløst i 450 ml iseddikesyre. 1 g Pd/C (10%) blev sat til denne opløsning, hvorefter hydrogen blev ledet til reaktionsblandingen i 2 timer. Katalysatoren blev derpå fjernet 25 og filtratet inddampet i vakuum. Resten blev opløst i fortyndet ammoniak og blandingen ekstraheret med ether. Ether-ekstrakten blev vasket, tørret og inddampet.
Udbytte 4,3 g (olie), smeltepunkt, HCl-salt, 246°C.
Rf i methanol/acetone (9:1) = 0,10 på SiC^.
7 151332 EKSEMPEL 2.
a) 6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-dibenz (b,i) (1,6) oxazecin.
1 g 6,7,8,9~tetrahydro-5H-dibenz(b,i)(1,6)oxazecin blev blandet med 4 ml myresyre og 3,8 ml 37% formalin. Denne blanding blev opvarmet i 1 time til 100°C. Efter afkø-5 ling blev der tilsat 0,5 ml koncentreret saltsyre, og reaktionsblandingen blev inddampet. Resten blev derpå opløst i fortyndet NaOH og blandingen ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket, tørret og inddampet til tørhed.
10 Udbytte: 1,05 g (olie).
Rf i methanol/acetone (9:1) = 0,25 på SiC^.
b) 6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H^dibenz(b,i)(1,6)oxazecin-(Z)-2-butendioat (1:1).
1,05 g 6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-dibenz(b,i)(1,6)-15 oxazecin blev opløst i 6 ml ethanol. En opløsning af 0,6 g maleinsyre og 3 ml ethanol blev sat til denne opløsning.
De dannede krystaller blev fjernet og derpå vasket med ether.
Udbytte: 1,3 g, smeltepunkt 158°C.
20 EKSEMPEL 3.
På tilsvarende måde som beskrevet i eksemplerne 1 og 2 blev der fremstillet følgende forbindelser: 3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibenz(b,i)(1,6)oxazecin,HC1, smeltepunkt 156°C, 1 3-chlor"-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl~5H-dibenz (b,i) (1,6)oxazecin, smeltepunkt af maleatsalt 145°C, 8 151332 6/7,8/9-tetrahydro-3,7-dimethyl"5H-dibenz (b,i) (1,6)oxazecin, smeltepunkt af maleatsalt 165°C, 6,7,8/9^-tetrahydro-7-methyl-l, 2’-dimethoxy-5H-dibenz (b,i) (1,6)-oxazecin, 5 5,6,7,8,9,14-hexahydro-7-benzyl-14-methyldibenzo(b,i)(1,6)- diazecin, Rf i toluen/ethanol (8:2) = 0,38 på SiC^, 6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-dibenzo(b,i)(1,6)thiazecin, smeltepunkt af maleatsalt 176°C, 5.6.7.8.9.10- hexahydro-7-methyldibenzo(b,j)(1,6)oxaazacyklo® 10 undecin, HC1, smeltepunkt 216°C, 5.6.7.8.9.10- hexahydrodibenzo(b,j)(1,6)oxaazacykloundecin, HC1, smeltepunkt 249°C, 3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-7-cyklopropylmethyl-5H-dibenz(b,i) - (1,6)oxazecin, HC1, smeltepunkt 225 - 226°C, 3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-dibenzo(b,i)(1,6)thi= azecin, smeltepunkt af maleatsalt 182°C, 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-dibenz(b,i)(1,6)oxa= zecin, Rf i toluen/ethanol (8:2) = 0,34 på SiC^, 9 151332 5,6,7,8’-tetrahydro-6-methyldibenzo(b,h)(1,5)thiazonin, HC1, smeltepunkt 245°C, 5 5,6,7,8^tetrahydro-6~methyl--dibenz(b,h)(1,5)oxazonin, HC1, smeltepunkt 235°C, 6,7,8,9-tetrahydro-7rmethyl-2H-dibenz(b,i)(1,6)oxazecin- 2-ol. HC1, smp. 218°C.
EKSEMPEL 4.
10 5,6,7,8-tetrahydro-6-methyldibenz(b,h)(1,5)oxazonin.
a) En blanding af 8,5 g 2-(2'“hydroxymethylphenoxy)benzen= ethanol og 40 ml 48% hydrogenbromid blev opvarmet til kogepunktet i 6 timer, idet der blev omrørt kraftigt.
Efter afkøling af blandingen blev den fortyndet med 15 200 ml vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over Na2SO^ og inddampet i vakuum. Resten blev renset over en silicagelsøjle.
Udbytte: 4,0 g (olie).
Rf i toluen = 0,85 på silicagel.
20 b) En opløsning af 100 ml 22% methylamin i ethanol blev dryppet til en opløsning af 4 g l-(2'-brommethylphenoxy)- 2-(3“brornethyl)benzen (fra a) ovenfor) i 30 ml dimethyl= sulfoxid og 100 ml ethanol, 96%, medens der blev omrørt kraftigt. 1
Blandingen blev derpå hældt i 500 ml vand og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev tørret og inddampet i vakuum til 20°C.
10 151332
Udbytte: 2,5 g (olie).
Rf i methanol/acetone (9:1) = Q,3 på silicagel.
c) 2,5 g 2"- (2' - (β-bromethyl) phenoxy) -N-methylbenzenmethan= amin opnået fra b) blev opløst i en blanding af 50 ml 5 THF og 100 ml ether og tilbagesvalet i 2 x 24 timer.
Efter afkøling blev der inddarapét, og den resulterende rest blev renset over en silicagelsøjle.
Udbytte: 0,2 g (olie), smeltepunkt af HCl-salt 233 - 235°C.
10 Rf i methanol/acetone (9:1) = 0,6 på SiC^.
EKSEMPEL 5.
5,6,7,8,9,10-hexahydro-7-methyldibenz(b,j)(1,6)oxaazacyklo= undecin.
1,34 g (3,3 mmol) 1-(2(β-bromethyl)phenoxy)-2-(γ-brompropyl)-15 benzen i 20 ml EtOH og 20 ml tør DMSO blev indført i en ampul. 1 ml triethylamin og 0,64 g 16,3 vægt% methylamin i DMSO blev derpå tilsat. Ampullen blev lukket og derpå opvarmet i et oliebad til 80°C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev 20 derpå vasket med fortyndet HC1. Derefter blev det vandige lag gjort alkalisk og igen ekstraheret med ether, hvorpå de opsåm-lede etherlag blev vasket med vand, tørret og inddampet.
Udbytte: 410 mg (olie).
Rf i methanol/acetone (9:1) = 0,25 på Si02-25 Smeltepunkt af HCl-salt 215-216°C.
151332 ___ Η /\ <Ί Η <£$Λ.» iΡ~- ο (oVf7 Λ is <2K<2he 4 (^ίΐ <9#° __—*—-—/* (py-^ 77^1¾. ·§ν
^ <ο>ΐ* (c^1 t^i.J
B f CQ i—1 ca S3 <=>
° II
H "
§ -. @* M* <& S~J
<°>- φϊ·ί φίϋ· <oVV
I—I
rH H O
II II M-t II
a ti £ ψ v ψ- 77^= (°7vs 7>7y <gR <59' “ <oM> 12 151332
Tekst til reaktionsskemaet: a. Reaktion med salicylsyre.
b. Reaktion med Q-hydroxyphenyleddikesyre.
5 c. Reaktion med O-jodphenylacetonitril.
d. Reduktion med LiAlH^.
e. Reaktion med HBr, efterfulgt af reaktion af bromidet med KCN, hvorefter nitrilet hydrolyseres.
f. Reaktion med HBr, efterfulgt af reaktion af bromidet med 10 1 ækvivalent RNE^· g. Reduktion med hydrogen og Pd/C, efterfulgt af ringslutning.
h. Reaktion med O-hydroxyphenylacetonitril.
i. Reduktion med diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH).
15
Den antipsykotiske virkning af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er blandt andet blevet målt in vivo under anvendelse af den velkendte apormorphin-klatretest.
20 Apomorphin-klatretest.
Hanmus vejes og anbringes i bur. De har fri adgang til standard-foderpiller og drikkevand. De forskellige behandlinger fordeles tilfældigt på musene. Hvert forsøg består af 1 + n 25 behandlingsgrupper, 1 kontrolgruppe af 20 mus, som får apomorphin og bærer, n (sædvandiigvis 4) forbindelsesgrupper på 10 mus, der får apomorphin og testforbindelse.
30
Musene mærkes, hvorefter testforbindelse og bærer gives subkutant .
Efter 30 minutters forløb gives 1,0 mg/kg apomorphin HC1 subkutant, og musene anbringes enkeltvis i en ståltrådcylinder 35 (diameter 12 cm, højde 14 cm). 10 min. efter behandlingen med apomorphin observeres klatreadfærden for hver mus, og observationen udtrykkes som et tal i overensstemmelse med følgende ska 1 a: 13 151332
Observation Tal 4 poter på jorden 0 1 eller 2 poter holder fast i væggen 1 c 3 eller 4 poter holder fast i væggen 2
O
20 minutter efter behandlingen med apomorphin observeres klatreadfærden, og observationen udtrykkes igen ved tal.
Sædvanligvis undersøges en testforbindelse subkutant ved 4 10 dosisstørrelser i et forsøg: 2,2, 4,6, 10 og 22 mg/kg.
For hver mus beregnes gennemsnitstallet for observationerne ved 10 og 20 minutter efter behandling med apomorphin.
For hver behandlingsgruppe bestemmes gennemsnitstallet per 15 mus. Tallet for kontrolgruppen skal være mindst 1,0. Hvis dette ikke er ti 1 fældet,skal forsøget udgå.
Testforbindelserne, som signifikant hæmmer klatreadfærden, der fremkaldes ved behandling med apomorphin (i doser, som ikke n påvirker spontan motorisk aktivitet og/eller motorisk koord i -nation) betragtes som havende dopaminantagonistaktivitet (jvf. anti-psykoti ske egenskaber).
Forbindelser med en ED5o~værdi på under 15 mg/kg betragtes som 25 havende relevant anti-psykoti sk virkning. Forbindelser med en ED50 på under 1 mg/kg er meget kraftigt virkende forbindelser.
14 151332
Testresultater s 4'Yi/C r^i ^ I Resultater af apo- 1 (cH.) .μ J I morphin-klatretest | ^i^ i_i R . , 10 I ED50 ing/kg subkutant!
_I_I
1 Nr. X R n_A B C I_1
I 1 I
I 1 0 CH3 1 Η Η Η I 0,4 | 15 [ 2 0 H 1 Η Η H ( 13 ( I 3 0 CH3 1 Cl Η Η I 0,014 | I 4 0 H 1 Cl Η Η I 7,5 | j 5 0 CH3 1 CH3 H H I 0,009 | 1 6 S CH3 1 Η Η Η I 0,3 | 20 ! 7 S CH3 1 Cl Η H [ 0,07 | I 8 0 CH3 1 H 0CH3 Η I 0,3 1 I 9 0 CH3 IH OH Η I 0,16 j
I 10 0 CH3 0 H H H I 9 I
1_I_I
25 _1 Snip. 1
1 III
1 11 0 C2H5 1 Η Η Η I 2,0 | 206* | 30 1-1-1-1
I III
I 12 0 C3H7 1 Η Η Η I 8,0 | 228* |
I__I_I_I
I i i ** 1 35 I 13 0 CH3 o Η H CH3 I 9,0 | 93-94 |
I_I_I_I
* HCl-salt ** Fri base

Claims (2)

151332 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dibenz-oxazonin-, d i - c benz-oxazecin- eller dibenz-oxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater med den almene formel R-i R-. \
1. K2-- —-H, R eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori X betegner oxygen, svovl eller gruppen NCH3, Ri, R2, r3, R4 hver betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl(1-4C) eller alkoxy(l-4C), R betegner hydrogen, cyklopropylmethyl 20 eller alkyl(l-4C) og n betegner tallet 0, 1 eller 2, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II: Ri R3 . . iX^i R R2-- --r4 (XI) 30 (CH?KY2Y1/ hvori X, Ri, R2, r3' r4 og n har de oven for anførte betydninger, og Yi og Y2 begge betegner en "afgående" gruppe, ringsluttes med en forbindelse med formlen H2NR6, hvor Rg har den 35 samme betydning, som er angivet oven for for R, eller betegner en benzylgruppe, eller b) en forbindelse med formlen Ila 151332 R, R, (}¾ * (IIa) hvori X, Rj, R2, Rg, og n har de oven for angivne betydninger, og enten Y3 eller Y4 betegner en afgående gruppe, og det andet betegner gruppen -NHRg, hvori Rg har den oven for angiv- 10 ne betydning, ringsluttes, hvorefter en således ved metode a) eller b) fremstillet forbindelse, hvori R er H, om ønsket alkyleres eller, hvori Rg er benzyl, reduceres til den tilsvarende forbindelse, hvori R er I5 hydrogen, og/eller om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
DK272482A 1980-12-22 1982-06-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK151332C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8006955 1980-12-22
NL8006955A NL8006955A (nl) 1980-12-22 1980-12-22 Tricyclische verbindingen.
PCT/EP1981/000195 WO1982002199A1 (en) 1980-12-22 1981-12-12 Tricyclic compounds
EP8100195 1981-12-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK272482A DK272482A (da) 1982-07-08
DK151332B true DK151332B (da) 1987-11-23
DK151332C DK151332C (da) 1988-06-06

Family

ID=19836358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK272482A DK151332C (da) 1980-12-22 1982-06-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4374133A (da)
EP (1) EP0057777B1 (da)
AT (1) ATE9798T1 (da)
AU (1) AU547599B2 (da)
CA (1) CA1174236A (da)
DE (1) DE3166645D1 (da)
DK (1) DK151332C (da)
ES (1) ES8304098A1 (da)
FI (1) FI74957C (da)
GR (1) GR76976B (da)
HU (1) HU185195B (da)
IE (1) IE51952B1 (da)
NL (1) NL8006955A (da)
PT (1) PT74169B (da)
WO (1) WO1982002199A1 (da)
ZA (1) ZA818782B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4818416A (en) * 1987-07-20 1989-04-04 Eberhardt Thomas E Method and apparatus for treating bodies of water
ES2058761T3 (es) * 1989-10-20 1994-11-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de derivados de dibenzodioxazecina y dibenzodioxaazacicloundecina.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452046A (en) * 1966-04-29 1969-06-24 Squibb & Sons Inc Dibenzoazathiacycloalkane carboxamides and related oxa compounds
US3497499A (en) * 1967-03-15 1970-02-24 Sandoz Ag Dibenzo(b,h)(1,5)diazecines
US3803143A (en) * 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
FR2128097A1 (en) * 1971-03-04 1972-10-20 Squibb & Sons Inc Guanidinoalkyl-dibenzo-heterocyclics - useful as ataractics sedatives and hypotensives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE9798T1 (de) 1984-10-15
DK151332C (da) 1988-06-06
FI821944A0 (fi) 1982-06-01
GR76976B (da) 1984-09-04
PT74169A (en) 1982-01-01
ES508218A0 (es) 1983-02-16
IE812957L (en) 1982-06-22
DK272482A (da) 1982-07-08
HU185195B (en) 1984-12-28
IE51952B1 (en) 1987-04-29
EP0057777A1 (en) 1982-08-18
PT74169B (en) 1983-05-17
FI74957B (fi) 1987-12-31
NL8006955A (nl) 1982-07-16
ES8304098A1 (es) 1983-02-16
AU7934182A (en) 1982-07-20
US4374133A (en) 1983-02-15
CA1174236A (en) 1984-09-11
AU547599B2 (en) 1985-10-24
FI74957C (fi) 1988-04-11
EP0057777B1 (en) 1984-10-10
WO1982002199A1 (en) 1982-07-08
ZA818782B (en) 1982-11-24
DE3166645D1 (en) 1984-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101547892B (zh) 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体
DK163304B (da) Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel
DE60127434T2 (de) Benzoxazinonderivative, deren herstellung und verwendung
CS273193B2 (en) Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production
FI67545C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat
CZ323794A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use
NZ506560A (en) Piperazine compounds containing a pyrollopyridine, a thieopyridine or a furopyridine group
EP0028381B1 (en) Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0154142B1 (en) Substituted hexahydro arylquinolizines
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
EP0259930B1 (en) Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties
EP0175525B1 (en) 7-[2-(Dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
DK151332B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP1923387B1 (en) Acylguanidine derivative or salt thereof
NZ234847A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
Michaelides et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands
BG64871B1 (bg) Трициклични делта 3-пиперидини, като лекарства
NO177264B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
EA003606B1 (ru) 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
Sepulveda et al. Potential psychotomimetics. New bromoalkoxyamphetamines
US3766170A (en) 3-benzazepines and salts thereof
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed