DK152119B - Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- DK152119B DK152119B DK337274AA DK337274A DK152119B DK 152119 B DK152119 B DK 152119B DK 337274A A DK337274A A DK 337274AA DK 337274 A DK337274 A DK 337274A DK 152119 B DK152119 B DK 152119B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- water
- doxycycline
- ethanol
- complexes
- complex
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940045916 polymetaphosphate Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title claims description 8
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 9
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 5
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229950011479 hyclate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical class [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045919 sodium polymetaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ætanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af a-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyklin, en forbindelse der også betegnes doxycyklin, med den i indledningen til krav 1 angivne almene formel, hvor Me, x, y og z har de sammesteds angivne betydninger, hvilke komplekser har høj stabilitet og en vandopløselighed ved 20°C > 4,5 mg/ml.
I DK-patentansøgning nr. 5166/71 er beskrevet fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af doxycyklin. I henhold til den foreliggende opfindelse fremstiller man forbedrede produkter - de nævnte ætanol-vand-solvater - ved at gå frem som angivet i patentkravets kendetegnende del.
Til fremstilling af polymetafosfatkomplekser af doxycyklin anvendes fortrinsvis doxycyklin-base, der i et inaktivt organisk opløsningsmiddel som fx metanol, ætanol, ætylacetat, dimetylformamid, diklormetan, kloroform eller blandinger deraf, fortrinsvis en blanding af metanol og kloroform, omsættes med metafos for syre, hvorpå natrium- eller kaliumhydroxydet tilsættes som en metanolisk opløsning. Når dannelsen af komplekset er tilendebragt udfældes ætanol-vand-solvatet af komplekset med et ikke-opløsningsmiddel i form af 95%s ætanol, evt. i blanding med isopropanol eller fortrinsvis ætylæter, isopropylæter og/eller hexan, hvorpå der filtreres.
Det således dannede ætano1-vand-soIvat bevarer sin biologiske aktivitet, der er belyst i omstående forsøg nr. 3, i over 3 år uden påviselig nedgang ved opbevaring ved stuetemperatur, mens det kendte doxycyklin-alkalimetafosforsyre-kompleks undergår nedbrydning i en grad på 3-3,5% på 3 år ved stuetemperatur. Det omhandlede solvat har således den fordel at være mere stabilt end det tilsvarende ikke-solvaterede kompleks og er tillige vel krystalliseret.
Den polymere karakter af metafosforsyre (HPOg)n er kendt, idet metafosforsyrens polymerisationsgrad er variabel. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse giver den fordel i forhold til den i DK-patentansøgning 5166/71 beskrevne, at poly- merisationsgraden af det fremstillede kompleks ikke varierer, således at der fremstilles et i alt væsentligt ensartet, homogent kompleks, hvilket muliggør præcis dosering.
Til fremstilling af komplekset omsætter man som anført i kravet 6 mol metafosforsyre (svarende til 1 mol (HP03)n, hvor n=6) pr. 1-5 mol doxycyklin, neutraliserer i ønsket grad med metanOlisk NaOH eller KOH og fælder solvatet med 95%s ætanol, evt. i blanding med et andet ikke-opløsningsmiddel.
Metafosforsyren fremstilles fortrinsvis umiddelbart før den anvendes. Den kan med fordel fremstilles ved dehydra-tisering af ortofosforsyre, eller ved at omsætte fosforpentoxyd med en ækvimolær mængde vand i et inaktivt organisk medium såsom de ovenfor nævnte.
Den i patentkravet viste empiriske formel for komplekset frit for solvateringsmiddel, der er bekræftet ved analyse, er, når Me er Na, y og z = 5 og x = 1, identisk med formlen for det hexametafosfatnatriumkompleks af doxycyklin der fremstilles ved metoden ifølge US-patentskrift nr. 2.791.609. Imidlertid er de to komplekser forskellige forbindelser, idet det her omhandlede polyfosfatkompleks er mange gange mere opløseligt i vand end det kendte hexametafosfatnatriumkompleks. Desuden viser de infrarøde absorptionskurver for de to kompleksgrupper forskelle i områderne 7,9-8,1 y og 9,2-9,6 y, hvilket viser at kompleksdannelsen foregår ad forskellige veje.
Forskellene mellem de to grupper af komplekser med hensyn til opløseligheden og de infrarøde kurver viser at den intramolekylære struktur er væsentlig forskellig og det fremgår heraf at kompleksdannelsesmekanismen såvel som de grupper hos doxycyklinet der er involveret ved denne kompleksdannelse ikke er identiske for de to slags komplekser.
Til sammenligning og differentiering fremstilledes såvel metafosforsyrekomplekserne som syreadditionssaltene af doxycyklin i forskellige molforhold i overensstemmelse med US-patentskrift nr. 3.053.892 og nr. 3.200.149. Til differentiering franstilledes desuden på den i omstående forsøg 1 beskrevne måde dobbeltsaltene med metafosforsyre som kation med såvel doxycyklin som natrium som anioner. Alle disse komplekser og syre- additionssalte har betydeligt lavere opløselighed i vand end de omhhndlede solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser-ne, og de blodkoncentrationer der opnåedes efter indgift var kvantitativt og med hensyn til varigheden ringere end dem der opnåedes med de omhandlede solvater. .Alle de forsøg der blev gjort på at omdanne metafosforsyreadditionssaltene af doxy-cyklin til alkalimetalpolymetafosfatkomplekserne ved behandling med vandigt natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd gav negativt resultat.
De blodkoncentrationer der vandtes efter oral indgift af simple blandinger af doxycyklinhyklat og natrium-hexametafosfat samt af doxycyklinbase-monohydrat og natrium-hexametafosfat var signifikant lavere end dem der vandtes efter indgift af de her omhandlede doxycyklinhyklater. således forbedrer hexametafosfat-natriumsaltet ikke absorptionen af doxycyklin når de indgives samtidigt.
Ætanol-vand-solvaterne af natrium- eller kaliumpoly-metafosfatkomplekserne af doxycyklin som beskrevet i nærværende beskrivelse har en gunstig akut og en kronisk toxicitet, der tåler sammenligning med doxycyklins, og de er farmaceutisk acceptable. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse repræsenterer et betydeligt trin til forbedring af aktiviteten og den kliniske nytte af doxycyklin ved forøgelse af blodkoncentrationen når doxycyklinet indgives i form af de om- · handlede ætanol-vand-solvater of alkalimetalpolymetafosfat-komplekser. Den vigtigste terapeutiske fordel ved de omhandlede solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekserne af doxycyklin er at de funktionelle grupper i doxycyklin, der tager del i chelateringen af Ca og Mg ioner, er blokerede i solva-terne, hvilket fremgår af omstående forsøg nr. 2. De velkendte farmakologiske ulemper, der knytter sig til chelatering af tetracykliner, er derfor betydeligt nedsat når doxycyklin indgives i form af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede ætanol-vand-solvater af doxycyklin-alkalimetal-polymetafosfatkomplekser.
De ved fremgangsmåden fremstillede solvater kan kombineres med andre lægemidler som de ikke er uforligelige med.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler. Efter disse er der nogle forsøg der dels som nævnt foran belyser fremstilling af visse dobbeltsalte og det forhold at solvaterne ikke chelaterer med kalcium- og magniumioner, og dels belyser serumkoncentrationerne af doxycyklin efter indgift af solvaterne, i sammenligning med de serumkoncentrationer der opnås ved indgift af doxycyklinhyklat.
Eksempel 1 65 ml metanol sattes til 26 ml kloroform indeholdende 2,07 g friskt fremstillet metafosforsyre og der omrørtes i 30 minutter. Derefter sattes portionsvis 10 g doxycyklinba-se-monohydrat til den homogene opløsning af metafosforsyren. Omrøringen fortsattes indtil der var vundet en klar opløsning hvorefter der tilsattes 172 mg natriumhydroxyd opløst i 4,7 ml metanol hvilket startede udfældningen af komplekset. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes 175 ml 95%s ætanol. Den ringe mængde bundfald der var dannet genopløstes og blandingen afkøledes langsomt i et is-vandbad. Efter 3 timer var der dannet en krystallinsk suspension som derpå filtreredes og tørredes ved 40°C, hvorved der vandtes 8,3 g af polyfosfat-mono-natriumkomplekset af doxycyklin med formlen (C22 H24N2°8)5' NaPO^, (HPO-.),- som et solvat med ætanol-vand. Smp. 185-195°C.
1 g opløses i 3 ml vand. E^°cm = 302 ved 268 mu. Optisk drejning: [a]D = -85° (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). Vandindhold (Karl Fisher) 4%.
Eksempel 2 250 ml metanol sattes til 250 ml kloroform indeholdende 20 g metafosforsyre under omrøring ved stuetemperatur, efterfulgt af tilsætning af 74,14 g vandfri doxycyklin-base (998,8 mcg/mg), 375 ml metanol og 3,32 g natriumhydroxyd opløst i 45 ml metanol. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes 1600 ml 95%s ætanol til fuldendelse af udfældningen. Derpå filtreredes bundfaldet, vaskedes med ætanol og tørredes ved 40°C, hvorved der vandtes 68,7 g af polyfosfatdinatrium-komplekset af doxycyklin med formlen (C22H24N2°8^ 4' (HPO^)^ som ætanol-vand-solvat. E^* = 302 ved 268 my og 242 ved 349 my.
Eksempel 3
Til 4,74 g frisk fremstillet metafosforsyre i 100 ml kloroform sattes der under omrøring 100 ml metanol og omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter. Derefter tilsattes der 50 ml metanol efterfulgt af portionsvis tilsætning af 22,2 g doxycyklinbase (992 mcg/g). Den dannede klare opløsning holdtes på en temperatur på ikke over 35°C. Efter omrøring i en time tilsattes der 0,56 g kaliumhydroxyd opløst i 6 ml metanol og derefter omrørtes i yderligere 15 minutter. Produktet blev derefter udkrystalliseret ved tilsætning af 400 ml 95%s ætanol, og efter 10 minutter tilsattes der 100 ml ætylæter.. Efter en time filtreredes og tørredes produktet, og udbyttet androg 19,1 g polymetafosfat-monokaliumkompleks af doxycyklin med formlen (C22H24N2°8^ 5' KP037 ^ ^oria clets ætanol- vand-solvat. Smp. 191-194°C under sønderdeling. 1 g deraf 1 ej.
opløses i 2,8 ml vand eller i 1,9 ml 0,6%s saltsyre. = 294 ved 268 my og 231 ved 349 my (i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre).
Forsøg 1
Til differentieringsformål fremstilledes dobbeltsaltet af metafosforsyre som kation med såvel doxycyklin som natrium som anioner. Der udførtes følgende forsøg: 1,84 g fosforpentoxyd blev afvejet i 25,9 ml kloroform for at undgå forlænget kontakt med luften i et tørt rum, og der tilsattes 0,25 ml vand og blandingen omrørtes natten over. Kloroformen fjernedes ved destillation under vakuum og den således fremstillede metafosforsyre opløstes i 30 ml vand hvortil der under omrøring sattes 10 g doxycyklinbase-mono-hydrat suspenderet i 40 ml vand. Efter et minut opløstes produktet til en klar opløsning od der tilsattes under omrøring 172 mg natriumhydroxyd opløst i 5 ml vand. Den vundne klare opløsning blev straks frosset i en blanding af acetone og tøris og frysetørredes. Smeltepunkt 199-202°Cj αβ = -95° (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre); 1%
Elcm = ve<^ ^68 miJ °9 ^40 ve<^ ^49 my ^ metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre.
100 mg af det ovenfor vundne produkt opløstes i 3 ml vand hvorfra der langsomt begyndte at udfælde sig en forbindelse der ikke var identisk med hverken hexametafosfatet af doxycyklin eller polyfosfatmononatriumkomplekset af doxycyk-lin.
Forsøg 2
For at demonstrere at ætanol-vand-solvatet af poly-fosfatmononatriumkomplekset af doxycyklin bindes til kalciumfosfat i mindre grad end doxycyklin udførtes følgende forsøg: Til 20 ml af en 1/100 molær vandig opløsning af doxycyklinhyklat sattes 6 ml N/5 natriumbikarbonat og 6 ml vand idet pH var 7,1. Efter fire timer var opløsningen stadig klar, hvorpå der til 29 ml af den beskrevne opløsning sattes 0,5 g kalciumfosfat og opløsningen omrørtes i en time. pH-Værdien var ved slutningen af denne periode 8,1. Derefter filtreredes blandingen og doxycyklinindholdet af filtratet bestemtes ved ultraviolet absorption ved 350 my.
På tilsvarende måde gennemførtes det samme forsøg med 20 ml vandig opløsning af ætanol-vand-solvatet af poly-fosfatmononatriumkomplekset af doxycyklin vundet ifølge eksempel 1 og med en koncentration på 6,3 g/1. Begyndelses-pH-værdien var 7,2 og slut-pH-værdien var 7,95. Resultaterne var følgende:
Doxycyklinindhold af filtratet mcg/ml
Doxycyklinhyklat 271,2
Doxycyklin-polyfosfatmono- natriumkompleks, ætanol-vand-solvat 1184
Det fremgår heraf at bindingen af ætanol-vand-sol-vatet af polyfosfatmonoatriumkomplekset af doxycyklin med kalciumfosfat er mindre end 1/4 i forhold til doxycyklin omkring neutral pH.
Forsøg 3
Der fremstilledes gelatinekapsler indeholdende ætanol-vand-solvatet af polyfosfatmononatriumkomplekset af doxycyklin (DMSC-ÆVS) fremstillet i overensstemmelse med eksempel 1, ækvivalent med 100 mg doxycyklin, og der fremstilledes kapsler indeholdende doxycyklin-hyklat (DCH) svarende til 100 mg doxycyklin.
En dosis på 2 kapsler blev indgivet til 11 sunde forsøgspersoner i et kontrolleret forsøg til bestemmelse af serumkoncentrationerne af ætanol-vand-solvatet af komplekset sammenlignet med doxycyklinhyklat. Det blev udtaget blodprøver på 0, 2, 5 og 24 timer efter indgiften af 2 x 100 mg-kapsler. Serumkoncentrationerne bestemtes tredobbelt ad mikrobiologisk vej.
De vundne resultater fremgår af tabel 1. Indgiften af ætanol-vand-solvatet af polyfosfatmononatriumkomplekset af doxycyklin gav en gennem snitlig samlet forøgelse på næsten 50% af serumkoncentrationerne sammenlignet med dem der vandtes efter indgift af docycyklinhyklat.
TABEL 1
a) kastede op efter 1 time og fik ikke DCH
b) kastede op 1 time efter indtagelse af begge stoffer c) med ferrosulfat, 100 mg x 2 i begge tilfælde
d) kastede op efter DCH
Claims (1)
- Fremgangsmåde til fremstilling af alkalimetalpoly-metafosfatkomplekser af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin med den almene formel iC22H24N2°8^ zf ^MeP03^x' (HP03^y' hvor ^ er natriuttl eller kalium, x, y og z er hele tal 1 til 5, x + y < 6 og z < y, i form af ætanol-vand-solvater med høj stabilitet og en opløselighed i vand ved 20°C på over 4,5 mg/ml, kendetegnet ved at man omsætter 6 molækvivalenter metafos-forsyre i et reaktionsinaktivt organisk opløsningsmiddel med 1-5 molækvivalenter a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin og derpå neutraliserer tilbageværende uomsatte, frie syregrupper af metafosforsyre helt eller delvis med en metanolisk opløsning af natrium- eller kaliumhydroxyd i en til den ønskede neutralisationsgrad støkiometrisk svarende mængde, hvorpå man udfælder ætanol-vand-komple.kset af det således dannede kompleks ved tilsætning af 95%s ætanol eller et reaktionsinaktivt ikke-opløsningsmiddel indeholdende 95% ætanol..
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT5470870 | 1970-10-30 | ||
| PT5470870 | 1970-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK337274A DK337274A (da) | 1975-02-24 |
| DK152119B true DK152119B (da) | 1988-02-01 |
| DK152119C DK152119C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=20081722
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516671A DK152118C (da) | 1970-10-30 | 1971-10-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
| DK337274A DK152119C (da) | 1970-10-30 | 1974-06-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516671A DK152118C (da) | 1970-10-30 | 1971-10-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5510576B1 (da) |
| AT (2) | AT312166B (da) |
| AU (2) | AU473909B2 (da) |
| BE (2) | BE774717A (da) |
| CA (2) | CA988081A (da) |
| CH (2) | CH593239A5 (da) |
| DE (2) | DE2152476A1 (da) |
| DK (2) | DK152118C (da) |
| ES (2) | ES396132A1 (da) |
| FI (2) | FI54799C (da) |
| FR (2) | FR2111952B1 (da) |
| GB (1) | GB1463726A (da) |
| HK (1) | HK79079A (da) |
| IL (2) | IL38014A (da) |
| NL (2) | NL152248B (da) |
| NO (1) | NO140718C (da) |
| SE (2) | SE380518B (da) |
| ZA (2) | ZA717214B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES396132A1 (es) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Proceso de preparacion de los complejos del acido metafos- forico de la alfa-6-deoxi-5-hidroxitetraciclina y las sales alcali-metalicas de los mismos. |
| GB1350196A (en) * | 1972-10-26 | 1974-04-18 | Pfizer | Doxycyline parenteral composition |
| PT72107B (fr) * | 1980-11-25 | 1981-10-28 | Joao Emerico Villax | Procede de preparation d'un complexe hydrosoluble de alpha-6-dioxi-5-hydroxitetracycline et de tetrametaphosphate desodium |
| CN114276271A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-04-05 | 新乡医学院三全学院 | 一种制备不同颗粒度盐酸多西环素固体粉末的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1068701B (de) * | 1959-11-12 | Bristol Laboratories Inc., East Syracuse, N. Y. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat | |
| US3068264A (en) * | 1961-06-06 | 1962-12-11 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic-aluminumphosphoric acid complexes |
| ES396132A1 (es) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Proceso de preparacion de los complejos del acido metafos- forico de la alfa-6-deoxi-5-hidroxitetraciclina y las sales alcali-metalicas de los mismos. |
-
1971
- 1971-10-19 ES ES396132A patent/ES396132A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 DE DE19712152476 patent/DE2152476A1/de active Pending
- 1971-10-25 DK DK516671A patent/DK152118C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-10-26 CH CH1558071A patent/CH593239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-26 IL IL38014A patent/IL38014A/xx unknown
- 1971-10-26 SE SE7113551A patent/SE380518B/xx unknown
- 1971-10-26 NL NL717114749A patent/NL152248B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-27 NO NO3985/71A patent/NO140718C/no unknown
- 1971-10-27 CA CA126,250A patent/CA988081A/en not_active Expired
- 1971-10-27 FI FI3060/71A patent/FI54799C/fi active
- 1971-10-28 FR FR7138787A patent/FR2111952B1/fr not_active Expired
- 1971-10-28 ZA ZA717214A patent/ZA717214B/xx unknown
- 1971-10-29 BE BE774717A patent/BE774717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-30 JP JP8671171A patent/JPS5510576B1/ja active Pending
- 1971-11-01 AU AU35209/71A patent/AU473909B2/en not_active Expired
- 1971-11-02 AT AT09439/71A patent/AT312166B/de not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-06-24 DK DK337274A patent/DK152119C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-24 FI FI1919/74A patent/FI59789C/fi active
- 1974-06-26 AU AU70520/74A patent/AU497158B2/en not_active Expired
- 1974-06-26 DE DE2430550A patent/DE2430550C2/de not_active Expired
- 1974-06-27 ES ES427715A patent/ES427715A2/es not_active Expired
- 1974-06-28 ZA ZA00744181A patent/ZA744181B/xx unknown
- 1974-06-28 AT AT540074A patent/AT332970B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 CA CA203,732A patent/CA1014552A/en not_active Expired
- 1974-06-28 CH CH895274A patent/CH611875A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 GB GB2877374A patent/GB1463726A/en not_active Expired
- 1974-06-28 BE BE146061A patent/BE817063R/xx active
- 1974-06-28 FR FR7422640A patent/FR2282865A2/fr active Granted
- 1974-06-28 IL IL45146A patent/IL45146A/en unknown
- 1974-07-01 NL NL7408875A patent/NL7408875A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-01 JP JP49075255A patent/JPS5745215B2/ja not_active Expired
- 1974-07-01 SE SE7408685A patent/SE389333B/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-15 HK HK790/79A patent/HK79079A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925357A (en) | ' -sulfobenzylpenicillin salt | |
| DK162840B (da) | Zink(ii)-komplekser af substituerede 3-hydroxypyroner eller 3-hydroxypyridoner, anvendelse af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CA3164224A1 (en) | Synthesis of compounds to promote hair growth | |
| JPH09505581A (ja) | イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用 | |
| US3830824A (en) | Physiological organic acid silver allantoinates | |
| DK152119B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin | |
| JPS6317836B2 (da) | ||
| IE902656A1 (en) | Salts of n5,n10-methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| US3076830A (en) | Vanadium compounds | |
| CN101775032A (zh) | 氯硝柳胺磷酸酯、其药学上可接受的盐及其应用 | |
| US3035052A (en) | Arsenic-containing derivatives of dimercapto-succinic acid | |
| PL246762B1 (pl) | Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze | |
| US3422086A (en) | Rutin alkyl sulphonates | |
| US4001231A (en) | Process for making a methenamine salt of an optically active acid | |
| US3888990A (en) | Medicaments containing epicatechin-2-sulfonic acids and salts thereof | |
| US4670440A (en) | Medicinal norfloxacin salts | |
| ES2743702T3 (es) | Derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina | |
| US2516831A (en) | Arsine derivatives | |
| US2668852A (en) | Neutral calcium 4-aminosalicylate hemihydrate and preparation of the same | |
| KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
| PL104763B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej postaci krystalicznej soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloamino-3-acetoksymetylocefem-3-karboksylowego-4 | |
| US3352751A (en) | Hexachlorophene derivatives for treating fascioliasis | |
| US3213102A (en) | 6-imidopenicillanic acids | |
| GB2200353A (en) | Rifamycin derivative salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |