DK152122B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152122B DK152122B DK284884A DK284884A DK152122B DK 152122 B DK152122 B DK 152122B DK 284884 A DK284884 A DK 284884A DK 284884 A DK284884 A DK 284884A DK 152122 B DK152122 B DK 152122B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- desoxynojirimycin
- formula
- compounds
- compound
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 101100204461 Caenorhabditis elegans svh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 152122 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxypiperidin med den nedenfor anførte formel (I).
De ved den angivne fremgangsmåde fremstillede forbindelser finder anvendelse som lægemidler, især som midler mod Diabetes, Hyperlipæmi og Adipositas.
De omhandlede, hidtil ukendte derivater kan gengives ved formel (I) og især ved formel (I’), der beskriver den foretrukne stereoisomere form.
ch2oh R1-
/ \ , Ca,OH
H° \ / R (I> —N\^r1 (11) 2
DK 152122 B
hvor R1 betyder H eller en eventuelt med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxyphenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphe-nyl med 1-6 alkylcarbonatomer, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercapto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med op til 6 carbonatomer, norbornenyl, biphenyl eller alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy eller alkoxycarbonylphenyl med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe substitueret alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-18 carbonatomer, eller betyder en cycloalkylgruppe med op til 6 carbonatomer eller desoxy-glucityl, og R2 betyder NR,R"-CH2-, -COOR', HO-CH2-, R'-CO-NRMCHj-, r'so2-nr"ch2-, R"R'N-CO-NHCH2-, R"R'N-CS-NHCH2-, R'“0-C0-NH-CH2-, -CN eller -CONR'R", hvor R* og R" har samme betydning som R"^ og endvidere kan betyde phenyl, som eventuelt kan være substitueret med nitro, sulfo, halogen, alkyl eller alkoxy med hver især 1-6 carbonatomer, amino eller acylamino med 2-6 carbonatomer.
2 I forbindelserne med formel (I) betyder R fortrinsvis -CH2NH2, -CH2NH- (C1_14-alkyl), -CH2NH-C- (C^^-alkyl),
S
-CH2-NH-S02-(C1_14-alkyl) eller -CH2-NH-S02-phenyl. R2 betyder ganske særlig foretrukket -CN.
Det har vist sig, at de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er potente inhibitorer for a-glucosi-daser, især for disaccharidaser. De hidtil ukendte forbindelser er derfor værdifulde midler til påvirkning af en mangfoldighed af stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelsektoren.
Den α-glucosidaseinhiberende virkning af forbindelserne med formel (I) er blevet påvist ved et rottefodringsforsøg, hvor belastningen i form af blodsukkerspejlet er blevet målt. Forsøget gennemføres som følger;
Ved belastningsforsøget med kogt stivelse· er hvert enkelt præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) i forskellige koncentrationer blevet sat til foderet, som består af kogt stivelse, og i hvert enkelt forsøg er en gruppe på 6 rotter blevet fodret dermed. 30 minutter efter fodringen måles stigningen i blodglucosespejlet på gængs måde.
Belastningen fremkommer ved sammenligning med en kontrolgruppe på 6 rotter, som fodres med kogt stivelse uden præparat, og kontrolgruppe på 6 rotter, som hverken får kogt stivel- se eller præparat.
Den på samme måde fremkomne absolutte værdi af belast ningsforsøget med kogt stivelse og forbindelsen med formlen 3
DK 152122 B
CH-OH
no-γ—Ι-" \ no
OH
(kendt fra FR-fremlæggelsesskrift nr. 23 36 941) tildeles relationsværdien 1.
Den efterfølgende tabel angiver, hvor mange gange forbindelserne med formlen (X) ch2oh ho -y—I R1 HO j--—^-8 (I) OH * er bedre end ovenstående sammenligningsforbindelse. En forskel i blodglucosespejl er nemlig samtidig et mål for den a-glucose-daseinhiberende virkning.
I tabellen forekommer tegnene < og >, som er anvendt i forbindelse med de præparater, hvor forsøgsrækken ikke er gennemført i fuld udstrækning, fordi dette ville kræve anvendelse af flere dyr, end der var til rådighed. For disse præparater er der kun bestemt en orienterende værdi, og tegnet < viser, at den angivne værdi, selv om den ikke direkte er målt, givetvis ville have kunnet opnås med en fuldstændig forsøgsrække, medens tegnet > betyder, at den angivne værdi er målt og ville have været større med en fuldstændig forsøgsrække.
4 DK 152122B
R1_R^______Faktor_ CH3 CN <"16,7 CH3 CH2-NH-COCH3 12,2 CH3 CH2-NH-CO-^) 8,9 CH3 CH2-NH-S02-<^^-CH3 13,3 CH3 CH2-NH-C0-^0^-0CH3 55,5 CH3 CH2-NH-CO-CH2-<Jo^) 16,7 CH3 CH2-NH-CO-/o> 16,7 H CH2-NH-C0-(^0^-N02 53,3 H ' CH2-NH-C0-^0^-Cl >16,7 Η 0Η2-ΝΗ-00-^0^0Η3 >36,7» H CH2“NH-SO'2-CH3 >16,7 H CH2-NH-CO-CH2 0 >16,7 H CH2-NH-S02-^0^ 138,9 h ch2-nh-co-(ch2)6-ch3 16»7 H CK2-m-S02-^y ^16,7 N02 H CH2-NH-S02-<2)-N02 16 ·7 5
DK 152122 B
1 2 _R__p_Faktor_ H CN 16,7 H CH2-NH2 <16/7 H CH2-NH-C0-<^0^ · 8,8 H CH2-NH-S02~^0yCH3 127/3 H CH2-NHCO-^~C^OCH3 16/7 CH3 H CH2-NH-C0-<^0^ >16,7 H CH2-NH-S02-(CH2)7-CH3 <16,7 H CH2-NHCONH-(CH2)5CH2NH2 104/4 H CH2-NH-CH(CH3)-(CH2) g-CH3 <16,7 H CH2-NH-S02- -NH2 , >16/7 H · CH2-NH-CO-CH2-CH2-COOH <16/7 h ch2-nh-so2-<^o^-nhcoch3 >1‘6 7 H CH2-NH-S02-/o\oCH3 >16,7 \o2 H CH2-NH-COOCH3 16,7 6
DK 152122 B
Den angivne analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man omsætter en forbindelse med formel II
CHo0H
< Θ HO -/ \-SO-P (II)
H
HO OH
med bariumhydroxid og blåsyre til en forbindelse med formlen (la) ch2oh \- ΝΗ HO-/ \-CN (la) ) \
HO OH
som om ønsket alkyleres ved nitrogenatomet med et R^-holdigt alkyleringsmiddel, eller som om ønsket hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formel Ib
ch2oh \_NH
HO-/ \—CH2-NH2 (Ib)
0H/ X0H
som om ønsket inden for rammerne af betydningen af alkyleres, acyleres, sulfonyleres eller omsættes med isocyanater eller isothiocyanater ved den primære aminogruppe og/eller om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel, eller om ønsket forbindelsen med formel la hydrolyseres til en forbindelse med formel Ic 7
DK 152122 B
ch2oh
\_NH
HO-/ \-COOH (IC) / \
HO OH
som derpå, om ønsket omdannes til en ester eller et amid inden for rammerne af betydningen af R' og/eller alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel eller om ønsket reduceres til en forbindelse med formel Id
CH^OH
'V
NH
HO-/ \-CH90H (Id)
H
HO OH
som om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel.
Udgangsforbindelserne med formel (II) kan fremstilles ved, at man i forbindelser med formlerne
, “ fH20H HOT OH
E -N-OH R1-N-CH
k. \ hvor R·1· er hydrogen ved forsigtig syrehydrolyse fjerner iso- propyliden- eller cyclohexylidenbeskyttelse'sgruppen, idet forbindelserne med formel (II) opfanges i form af additions- 2 produkter af svovlsyrling (R = SO3H).
8
DK 152122 B
Fraspaltningen af isopropylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelserne med formel (Ila) sker i moderat stærkt sur til svagt sur opløsning, fortrinsvis i et pH-værdiområde på mellem 1 og 4, i vandig opløsning eller i et med vand blandbart, vandholdigt, organisk opløsningsmiddel. Som syrer kan man anvende fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved atmosfæretryk og en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogetemperatur.
Til oparbejdning af reaktionsblandingen neutraliseres syren og fraskilles som salt eller ved hjælp af en basisk ionbytter.
En foretrukken udførelsesform for fraspaltningen af isopropylidenbeskyttelsesgruppen fra forbindelser med formel (Ila) består i, at man mætter den vandige eller vandholdige, alkoholiske opløsning af forbindelserne med formel (Ila) med SO2 og opbevarer den ved temperaturer på mellem 20 og 50°C i flere dage. Forbindelserne med formel (II) fremkommer dernæst som for de flestes vedkommende godt krystalliserende bisul- 2 fitadditionsprodukter, hvor R betyder -SO^H.
Hvis man som udgangsforbindelse anvender en forbindelse med formel (Ila) med = ethyl, kan reaktionsforløbet gengives på nedenstående måde: H0CH2 * H5C2-N-C—H H0H2Cx ? /C2H5 H l^X—O CH SVH2° / \ θ ό υ m/ oh
Forbindelserne med formel (Ila) er for en dels vedkommende kendte. Dette er tilfældet, når R^ = H. Andre forbindelser med formel (Ila) eller (Ilb) er hidtil ukendte. De kan imidlertid fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra forbindelser, der er kendte -fra litteraturen.
9
DK 152122 B
o
Ud fra forbindelserne med formel (la) med R = CN fås 2 forbindelser med formel (Ib) med R = CH2NH2 ved katalytisk hydrogenering af nitrilgruppen, som derpå eventuelt på kendt måde acyleres, alkyleres eller sulfonyleres i aminogruppen til forbindelser, hvor R2 = R'CONR"CH2-, NR,R"-CH2-, eller R'S02'nr"CH2-.
2
Forbindelser med formel (Ic), hvor R betyder -COOH, fremkommer, når man på kendt måde hydrolyserer forbindelser med formel (la) med R^ = -CN.
Ud fra de på denne måde fremkomne carboxylsyrer, kan der på kendt måde fremstilles forbindelser med formel (I) med R^= -COOR* ved omsætning med alkoholer (R*OH) og forbindelser med formel (I) 2 med R = -CONR'R" ved aminolyse af esterne med R'R"NH.
De omhandlede forbindelser er kraftige inhibitorer for α-glucosidaser og således egnede til følgende terapeutiske indikationer:
Præ-diabetes, Gastritis, Obstipation, Caries, infektioner i gastro-intestinal-området, Meteorismus, Flatulens, Hypertension, Atherosclerosis og især Adipositas, Diabetes og Hyperlipoprotæmi.
Til udvidelse af virkningsspektret kan det være anbefa-lelsesværdigt at kombinere inhibitorer for glycosidhydrolaser, som i deres virkning supplerer hinanden, hvad enten det drejer sig om kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med hinanden eller kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte.
Det kan således f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere saccha-rase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.
Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med kendte, orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/eller blodsukkervirksomme biguanider) samt med blodlipidsænkende aktive forbindelser, såsom clofibrat, nicotinsyre og cholestyramin.
Forbindelserne kan indgives uden fortynding, f.eks. som pulver eller i en gelatinekapsel eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.
“ DK 152122 B
Fremstillingseksempler
Eksempel 1 1-Cyano-l-desoxynojirimycin hoh9c
V-NH
HO- / ^ -CN
H() OH
Til 200 ml ϊ^Ο og 21,2 g BaiOH^ x 8 sættes 17,5 g nojirimycinbisulfitadditionsprodukt. Der omrøres ved stuetemperatur 1 1 time, og faststoffet frasuges. Til filtratet sættes 12 ml flydende blåsyre, og der omrøres i 1/2 time. Opløsningen filtreres på ny og inddampes til 20 ml på en rotationsfordamper. Der tilsættes først 20 ml MeOH, hvorved det ønskede produkt begynder at udkrystallisere, og krystallisationen fuldstændiggøres ved tilsætning af 100 ml ethanol. Bundfaldet frasuges. Udbytte: 12,0 g 1-cyano--1-desoxynojirimycin, smp.: 152-153°C. Efter omkrystallisation fra methanol og en ringe mængde vand smelter forbindelsen ved 155-156°C.
Eksempel 2 N-Methyl-1-cyano-l-desoxynojirimycin hoh9c \_N-CH,
HO- / \ —— CN
HOX OH
Forbindelsen fremstilles ved reduktiv methylering af 1_Cyano-1-desoxynojirimycin med 35%'s vandig formaldehydopløsning og NaCNBH3 i methanol. Der omrores dernæst yed stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H®-formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen vaskes med 2 liter af en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og 2%'s vandig NH^. De enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk, og de, der indeholder N-me-thyl-l-cyano-l-desoxynojirimycin, forenes og inddampes til tørhed.
11 DK 152122B
Massespektrum:
De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 171 (M-CI^OH), m/e = 157 og m/e = 144.
Eksempel 3 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyre
H0HoC
Vnh
HO- / \ -COOH
E0/ OH
10 g 1-cyano-l-desoxynojirimycin opvarmes med 5 g NaOH i 100 ml H20 under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen gøres dernæst svagt sur (pH-værdi = 4) med kone. HC1. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen ekstraheres med methanol i varmen, NaCl fraskilles, og den methanoliske opløsning bringes på ny til tørhed. Remanensen omkrystalliseres først fra en ringe mængde vand og dernæst fra en blanding af vand og methanol.
Udbytte: 10,5 g 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre med smp.: 268-270°C.
Eksempel 4 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester hoh9c
\_NH
HO-^ ^-COOC2H5 HO OH
7 g 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre opvarmes med 100 ml ethanolisk saltsyre under tilbagesvaling i 2 timer. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Til remanensen sættes ethanol samt ethanolisk ammoniak til frigørelse af basen. Der filtreres, og den ethanoliske opløsning inddampes. Udbytte af ikke-krystallinsk 1-desoxynojirimycin-1-carboxyIsvreethyl-ester: 8 g.
DK 152122 B
NMR-spektrum ved 100 mHz i CD^OD: triplet ved 6 = 1,3 ppm (3H, -COO-CH2-CH3),
H0HoC
Δ \ multiplet ved £ = 2,4-2,6 ppm (1 Η, H —C - NCT / multiplet ved S - 3,2-3,5 ppm (4H), multiplet ved £ = 3,6-3,9 ppm (2H, -CH2OH), kvartet ved £ = 4,25 ppm (2H, -COO-CH2-CH3).
Eksempel 5 N-Methyl-l-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester HOH-C- V-N-CH,
HO-/ \—=-COOC2H5 HOX 'OH
Ud fra 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester i analogi med eksempel 2.
Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 218 (M-CH2OH), m/e = 200, m/e = 176, m/e = 158 og m/e = 126.
Eksempel 6 1-Desoxynojirimycin-l-carboxvlsyreamid
HOH,C
y™
HO-/ \-CONH2 HOX OH
13 DK 152122B
6 g 1-Desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester opvarmes i 90 ml 25%'s vandig ammoniak under tilbagesvaling i 1 time. Der sættes ethanol til den afkølede opløsning, og et udfældet bundfald (1,2 g, ammoniumsalt af 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyre) fraskilles. Filtratet koncentreres, tages op i vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt basisk bytter i OH -formen ("Amber-lite IRC 400"). Der elueres med vand. De fraktioner,-, der indeholder carboxylsyreamidet, sammenfattes og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 3 g 1-desoxynojirimycin-l-carb-, oxylsyreamid med smp.: 175-176°C.
Eksempel- 7 1-Desoxynojiriitiycin-l-carboxylsyrebenzy lamid ho-h2c \-NH .
HO-/ \-C0-NH-CH2-// V).
Ηθ' OH
500 ml 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyreethylester opvarmes til kogning i 5 minutter i 1 ml benzylamin. Efter afkøling omrøres der flere gange med ether, og der dekanteres. Remanensen omkrystalliseres fra methanol. Udbytte: 400 mg 1-desoxynojirimycin--1-carboxylsyrebenzylamid med smp.: 221-222°C
Eksempel 8 N-Methy1-1-desoxvnojirimycin-l-carboxylsyrebenzylamid H0-HoC 2 \
Vn-ch, HO-/ \-co-nh-ch2-/' \y HO 'oh
Ud fra 1-desoxynojirimycin-l-carboxylsyrebenzylamid i analogi med eksempel 2.
Smp.: 229-230°C (fra methanol).
14 DK 152122B
Eksempel 9 1-Aminomethyl-l-desoxvnojirimycin
HOH-C
\-NH
h0-O"CH2“NH2
HO7 OH
5 g 1-cyano-l-desoxynojirimycin hydrogeneres i 100 ml vand med 10 g Raney-nikkel som katalysator i en pæreformet rystebeholder i 1 time ved et H2~tryk på 3,5 atm. Dernæst frasuges katalysatoren, og opløsningen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i en ringe mængde kogende methanol, og opløsningen filtreres og bringes på ny til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra ca. 15 ml methanol. Udbytte: 3,4 g 1-aminomethyl--1-desoxynojirimycin med smp.: 148-150°C. Efter fornyet krystallisation fra methanol stiger smeltepunktet til 154-155°C.
Eksempel 10 1-Acetamidomethyl-l-desoxynolirimycin
H0H9C
Y-NH
HO- / \ -CH2-NH-C-CH3 /\ °
HO OH
Til 3,8 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 40 ml af en blanding i forholdet 1:1 af MeOH og H20 sættes 3 ml eddikesyreanhydrid ved 0°C. Der omrøres ved 0°C i 15 minutter og ved stuetemperatur i 30 minutter. Der inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i ca. 60 ml vand, og der neutraliseres med basisk bytter (OH -form). Efter fjernelse af bytteren inddampes på ny til tørhed, og remanensen omkrystalliseres to gange fra ethanol. Udbytte af 1-acetamidomethyl-l-desoxynojirimycin: 3 g med smp.: 169-171°C.
Massespektrum:
De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 216, m/e = 203, m/e = 162 (basespids) og m/e = 144.
DK 152122B
Eksempel 11 N-Methyl-l-acetamidomethyl-l-desoxynojirimvcin hoh9c \—N-CH-.
H0- / ^ —^CH2-NH-CO-CH3
HO OH
Forbindelsen fremstilles ud fra 1-acetamidomethyl-l--desoxynojirimycin i analogi med eksempel 2.
Massespektrum:
De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 176 og m/e = 158. Mindre intensive spidser ved m/e = 230, m/e = 218 og 217.
Eksempel 12 l-Benzoylaminomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
V-NH
HO- ^ ^-CH2-NH-CO- V).
HO OH
Forbindelsen fremstilles ud fra 1-aminomethyl-l-desoxy-nojirimycin og benzoylchlorid ifølge foreskriften i eksempel 10. Smp.: 216°C (fra methanol).
Massespektrum:
De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 278, m/e = 265, m/e = 175, m/e = 162 og m/e = 105.
Eksempel 13 N-Methyl-l-benzoylaminomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c V-N-OHo HO- / \-- CH2-NH-CO- // Λ.
HO OH
Forbindelsen fremstilles ud fra 1-benzoylaminomethyl-l--desoxynojirimycin i analogi med eksempel 2.
Smp.: 135-136°C (fra butanol).
16 DK 152122 B
Analyse:
Beregnet: C = 58,1%, H = 7,1%, N = 9,0%.
Fundet: C = 57,2%, H = 7,3%, li = 9,0%.
Eksempel 14 1-Tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin
HOH,C
\_NH __ ho-/ \-ch2-nh-so2-AA-ch3
HO/ OH
960 mg 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 1 g tosylchlorid i 10 ml af en blanding i forholdet 1:1 af MeOH og H20. Dernæst fjernes opløsningsmidlet på en rotationsfordamper, og remanensen omrøres med acetone. Faststoffet frasuges, opløses i vand og neutraliseres med basisk ionbytter. Efter fjernelse af ionbytteren inddampes opløsningen til tørhed på en rotationsfordamper, og remanensen omkrystalliseres fra vand. Udbytte af l-tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin: 600 mg med smp.: 173-175°C.
NMR-spektrum:
Singlet ved S - 2,36 ppm ^3H, CH^-
/lH, hoh2c^ \ multiplet ved £ = 2,4-2,7 ppm ^ H——·C-nC1 J
( W \ AA'BB'-system mellem £ = 7,2 og 7,8 ppm I4H, Η30-/Γ'\- ] ' HH/
De øvrige otte C-H-protoner kan ikke indordnes enkeltvis og absorberer mellem £ = 2,9 og £= 3,9 ppm.
17 DK 152122B
Eksempel 15 N-Methyl--l-tosylamidomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c N-CH., ._.
HO- / \-i- CH2 -NH-S02- (/ \ -CH3
H(j OH
Forbindelsen fremstilles ud fra 1-tosylamidomethyl-l--desoxynojirimycin efter forskriften ifølge eksempel 2.
Smp.: 218-219°C (fra HjO).
Analyse:
Beregnet: C = 50,0%, H = 6,7%, N = 7,8%.
Fundet: C = 49,7%, H = 6,6%, N = 8,1%.
Eksempel 16 1-(N*-Phenylureidomethyl)-1-desoxynojirimycin hoh9c \_HH j— HO-/ \-CH2-NH-C-NH-// \\
HO OH
960 mg 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 10 ml af en blanding af methanol og vand i forholdet 1:1 omrøres med 0,8 ml phenylisocyanat ved -20°C i 1/4 time. Dernæst får temperaturen lov at stige gradvis til stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet påføres remanensen en med cellulose fyldt søjle.
Der elueres med butanol, der indeholder 10% vand. De fraktioner, der indeholder desoxynojirimycinderivatet, sammenfattes og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 400 mg 1-(Ν'-phenylureidomethyl)-1-desoxynojirimycin med smp.: 161-162°C. Massespektrum:
De vigtigste spidser i det øvre masseområde' befinder sig ved m/e = 218, m/e = 200 og m/e = 187. En yderligere, mindre spids befinder sig ved m/e = 293.
18
DK 152122B
Eksempel 17 N-n-Nonyl-l-acetamidomethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c \_N-(CH,)fi-CH_ HO- / \-—-^CH2-NH-CO-CH3
HO' '“OH
Forbindelsen fremstilles ud fra 1-acetamidomethyl-l-des-oxynojirimycin ved reduktiv alkylering med nonylaldehyd og NaCNBH^ i methanol i analogi med eksempel 2.
Mas sespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 329, m/e = 288 (basespids), m/e = 270 og m/e = 258.
Eksempel 18 1-n-Nonylaminomethyl-l-desoxynojirimvcin
HOH-C
2 V»H
HO-/ ^.-CH2-NH-(CH2)8-CH3 hc> oh
Til 1,9 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 40 ml methanol sættes 1,2 ml eddikesyre, 1,56 g nonylaldehyd og 0,7 g NaCNBH3 ved 0°C. Der omrøres ved 0°C i 1 time og dernæst ved stuetemperatur natten over. Dernæst inddampes reaktionsblandingen til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen tages op i vand og på- 0 føres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H -formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen elueres med en blanding i forholdet 1:1 af ethanol og vand, dernæst med 0,3%'s vandig ammoniak og endelig med en blanding i forholdet 1:1 af ethanol og 0,6%'s vandig ammoniak. De fraktioner, der indeholder 1-n-nonylaminomethyl-l--desoxynojirimycin efter tyndtlagschromatografisk undersøgelse, sammenfattes og koncentreres. Udbytte: 1 g.
Rf-Værdi: 0,52; 1-desoxynojirimycin: 0,3. Pladers Brugsfærdige silicagel 60-plader fra Merck,, løbemiddel: ethylace-tat/methanol/H20/25% ammoniak i forholdet 100:60:40:2.
Claims (1)
- 21 DK 152122 B som derpå om ønsket omdannes til en ester eller et amid inden O for rammerne af betydningen af R og/eller alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et-i^-holdigt alkyleringsmiddel eller om ønsket reduceres til en forbindelse med formel Id ch9oh K y— nh H0-/ \-CEL· OH (Id) H HO OH som om ønsket alkyleres ved det sekundære nitrogenatom med et R^-holdigt alkyleringsmiddel.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2738717 | 1977-08-27 | ||
| DE19772738717 DE2738717A1 (de) | 1977-08-27 | 1977-08-27 | N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE19772758025 DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1977-12-24 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE2758025 | 1977-12-24 | ||
| DK377678 | 1978-08-25 | ||
| DK377678A DK152753C (da) | 1977-08-27 | 1978-08-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK284884A DK284884A (da) | 1984-06-08 |
| DK284884D0 DK284884D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK152122B true DK152122B (da) | 1988-02-01 |
| DK152122C DK152122C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=27187293
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285084A DK152123C (da) | 1977-08-27 | 1984-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
| DK284884A DK152122C (da) | 1977-08-27 | 1984-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285084A DK152123C (da) | 1977-08-27 | 1984-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK152123C (da) |
-
1984
- 1984-06-08 DK DK285084A patent/DK152123C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 DK DK284884A patent/DK152122C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK285084D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK285084A (da) | 1984-06-08 |
| DK284884A (da) | 1984-06-08 |
| DK152122C (da) | 1988-06-20 |
| DK152123C (da) | 1988-06-20 |
| DK284884D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK152123B (da) | 1988-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU603012B2 (en) | N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| DE69418601T2 (de) | Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung | |
| US2455896A (en) | 1-aryl, 5-alkyl, biguanides | |
| EP0678514A1 (de) | 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one | |
| LATHAM JR et al. | Amino-and guanidino-phenylglucosides | |
| CH645100A5 (de) | Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CA1184183A (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| FI75807B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| DK152122B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
| US4183930A (en) | Amino derivatives of pyrazolo [1,5-a]s-triazine, and their therapeutic applications | |
| EP0179408B1 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
| US3655673A (en) | Process for the preparation of oxazolidinone derivatives | |
| DE69011901T2 (de) | 1-Arylsulfonyl-2-piperidinon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| EP0066799B1 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| US4429117A (en) | Process for the production of known and new 6-amino-6-desoxy-2,3-O-isopropylidene-α-L-sorbofuranose derivatives, and intermediate products of the process | |
| US2265212A (en) | Thioformamide compounds | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| CA1276151C (en) | Amides and esters of 2-¬-n-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl|-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy | |
| CA1159828A (en) | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives | |
| US2928834A (en) | 2-n-methylpiperazine-1-phenylethyl benzoates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |