DK152172B - Fremgangsmaade til fremstilling af en fast farmaceutisk enhedsdosisform - Google Patents

Description

DK 152172 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af faste farmaceutiske enhedsdosisformer, ' ved hvilken der på en terapeutisk inert, spiselig bane anbringes ét eller flere medikamenter, og banen tildannes i en geometrisk form af forudbestemt facon.

Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et kontinuerligt og ensartet lag af medikament anbringes på banen i en kontinuerlig arbejdsproces, flere af de resulterende baner tildannes til en lagdelt form, den lagdelte form opdeles i et flertal af enhedsdosisformer, og enhedsdosisformerne forsegles på en sådan måde, at medikamentet er fuldstændigt indelukket, idet der under fremstillingen udføres en ikke-destruktiv undersøgelse eller kvalitetskontrol af de i de enkelte fremgangsmådetrin vundne produkter. Med dosisformerne kan der opnås medikamentfrigørelse, der kan reguleres efter ønske, og fremgangsmåden kan udføres i et automatiseret udstyr med høj hastighed.

Oralt administrerede faste enhedsdosisformer, der tidligere har været kendt i den farmaceutiske industri, kan generelt inddeles i to basisformer, nemlig tabletter og kapsler. Inden for dette område kendes forskellige brede kategorier af både tabletter og kapsler, f.eks. sådanne, som er enterisk overtrukne for at frigøre medikamentet i intestinalkanalen, og sådanne, som ved forskellige mekanismer frigør medikamentet over et længere tidsrum eller er brusemidler. I det store og hele lider sådanne sædvanlige faste orale dosisformer af forskellige ulemper.

For det første er sædvanlige faste orale enhedsdosisformer ufordelagtige ved, at hver indeholder, i blanding med det aktive stof, flere forskellige stoffer, som betegnes "terapeutisk inerte eller ikke-toxiske, farmaceutiske tilsætningsstoffer". Sådanne materialer falder ind under de på området kendte kategorier af fortyndingsmidler, excipienser, bindemidler, smøremidler, desintegranter, stabiliserende midler, puffere og konserveringsmidler. Selv om disse stoffer betegnes som uundværlige inden for den farmaceutiske fabrikation, giver anvendelsen deraf ikke desto mindre problemer, som må løses under hensyntagen til omkostninger og enhedsdosisformens endelige størrelse og vægt. Endvidere må ethvert sådant tilsætningsstof før anvendelse undersøges med henblik på mulig uforenelighed med det pågældende medikament. Endvidere frembyder visse af disse stoffer, f.eks. smøremidler, problemer med hensyn til den aktive bestanddels biologiske tilgængelighed. Tilstedeværelse af sådanne stoffer må 2

DK 152172 B

også medinddrages i den analytiske teknik, der anvendes til at afprøve f.eks. styrken af den færdige dosisform.

For det andet har tidligere kendte faste orale enhedsdosisformer den primære ulempe, at de metoder, der kan anvendes til undersøgelse af enhedsdosisformerne, indebærer destruktion af dosisformen, hvorfor det kun er muligt at afprøve en ringe andel af de fremstillede former. Det er derfor kendt inden for området, at der kan være betydelige afvigelser inden for en given portion af sådanne dosisformer, da f.eks. gennemsnittet for dosis og størrelse af hver portions afvigelse bestemmes ved analyse af et relativt lille antal prøver.

Selve begrebet portion er i sig selv en ulempe i den kendte teknik til fremstilling af orale faste enhedsdosisformer alene på grund af de økonomiske aspekter ved portionsbetegnelse, -kontrol og -vurdering.

Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles faste enhedsdosisformer, primært til oral indtagelse, i stort antal med høj hastighed, og da de fremstilles ved den ovennævnte specielle fremgangsmåde, som er enestående inden for den farmaceutiske industri, har de ikke de ovenfor anførte ulemper, der er forbundet med tilgængelige faste orale dosisformer, f.eks. tabletter og kapsler. Fremgangsmåden er meget fordelagtig, idet den: eliminerer nødvendigheden af fremstilling af portioner, som de kendes almindeligvis; muliggør kontinuerlig on-line-analyse for styrke samt on-line-vurdering af mængden af aktivt materiale i dosisformerne, medens de fremstilles; i det væsentlige eliminerer behovet for blanding med sædvanlige farmaceutiske tilsætningsstoffer og medikamentet, med undtagelse af glittemidler, som kan være nødvendige for at lette pulverstrømmen, og/eller visse andre stoffer, som er fordelagtige for produktets fremstilling; og giver farmaceutisk elegante enhedsdosisformer, der kan tildannes således, at medikamentet frigøres med en hvilken som helst hastighed, og som kan have hurtigere frigørelseshastighed end sædvanlige tabletter og kapsler. Kortfattet kan det siges, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer sikrer, at en større andel af en mere nøjagtigt afmålt medikamentmængde vil være tilgængelig i et mere nøjagtigt fastsat tidsrum efter indtagelsen end i tilfælde af de hidtil anvendte kommercielle enhedsdoser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig i flere vigtige henseender, af hvilke den første er det faktum, at den i det væsentlige kan udføres ved

DK 152172B

3 t on-line-teknik ved høj hastighed, i det væsentlige ved automatiserede processer. Desuden er de fremstillede dosisformer også fordelagtige ved, at det deri værende medikament frigøres til absorption med exceptionel ensartethed i et stort antal dosisenheder. Endvidere kan dosisenhederne fremstilles sådan, at medikamentet frigøres på kortere tid efter indtagelsen end det er muligt med hidtil tilgængelige faste orale dosisformer såsom tabletter og kapsler. De fremstillede dosisenheder har overlegne egenskaber, både med hensyn til medikamentindhold og med hensyn til frigørelsen deraf til absorption.

Nedenstående publikationer, som omhandler faste dosisformer forskellige fra sædvanlige tabletter, skal omtales. I USA-patentskrift nr. 3.444.858 beskrives en bærer til bukkal administration af medikamenter omfattende en strimmel gelatinøst materiale indeholdende medikamentet, hvilken strimmel er opdelt i sektioner, som hver er forbundet til den næste ved let overrivelige strenge.

Ved brug skilles en sektion blot fra strimlen og anbringes i munden.

En anden publikation, som skal nævnes, er en artikel i New England Journal of Medicine, Vol. 289, No. 10, side 533-535 (1973). I denne artikel beskrives svangerskabsforebyggende midler, som er stillet til rådighed for kvinder i meget stor skala i Den Kinesiske Folkerepublik. Ved den der beskrevne metode behandles et ark farvet, vandopløseligt carboxymethylcellulosepapir med en opløsning af progestationelle og estrogene stoffer. Arket perforeres derefter og skæres i strimler. Medikamentet pakkes som en strimmel med 22 "firkanter", som rives af strimlen og indtages daglig. Denne metode indeslutter ikke medikamentet i den endelige dosisform, hvorved der kan optræde den ulempe, at medikamentet, når pakningen først er åbnet, muligvis forurenes og/eller inak-tiveres. Da de ikke er helt ensartede, kan sådanne perforerede strimler rives uensartet over i perforeringerne, hvilket eventuelt kan medføre uensartet dosering.

Endvidere skal nævnes USA-patentskrift nr. 3.625.214. I dette patentskrift beskrives farmaceutiske enhedsdosisformer med kontrolleret afgivelse af aktivt stof, hvorhos et væv af spiseligt materiale belægges med en matrix, der indeholder et lægemiddel, og dette belagte materiale oprulles derefter i en tynd rouladeagtig konfiguration. Der gives i patentskriftet ingen oplysning om, hvorledes lægemidlet kan indesluttes fuldstændigt, og hvorledes de færdige enhedsdosisformer ville kunne fremstilles ved hjælp af farmaceutisk produkti

: DK 152172B

4 onsapparatur med høj kapacitet. Dette gælder for det i spalte 2, linje 65-69 i patentskriftet beskrevne, da det af beskrivelsen fremgår, at de pågældende hætter udelukkende beskytter rullens ender, medens den tværgående kant på rullen ikke forsegles, hvorved en vis mængde af lægemidlet er udækket. Det fremgår tydeligt, at anvendelsen af sådanne hætter ikke har til formål at indelukke lægemidlet fuldstændigt, men tværtimod tjener til at forhindre, at afgivelsen foregår ukontrollerbart fra begge ender af rullen, hvis disse ikke er lukket af hætter.

I USA-patentskrift nr. 2.836.291 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af enhedsdosisformer, ved hvilken afmålte mængder af et flydende, halvfast eller pulverformigt lægemiddel indføres i "lommer", der er dannet mellem to baner af et spiseligt materiale, hvorefter banerne forsegles omkring hver af disse enkelte afmålte lægemiddelmængder, således at de enkelte portioner af lægemidlet er fuldstændigt indesluttet i den således dannede "lomme" (jfr. krav 5 i det nævnte USA-patentskrift). Den i dette patentskrift beskrevne fremgangsmåde adskiller sig i princippet ikke væsentligt fra den fremgangsmåde, der længe er blevet anvendt til opfyldning af bløde gelatinekapsler. Fremgangsmåden er således udelukkende rettet på en fremstillingsteknik, der er bedre tilpasset en automatiseret arbejdsproces.

I USA-patentskrift nr. 3.007.848 beskrives en videreudvikling af den i USA-patentskrift nr. 2.836.291 beskrevne metode. Der benyttes i det væsentlige det samme princip med undtagelse af den i fig. 1 og 2 viste udførelsesform, ved hvilken et termoplastisk materiale, i hvilket der er iblandet et lægemiddel, tildannes til en bane, som derefter opskæres til adskilte enhedsdosisformer.

Disse indføres i "lommer" dannet mellem to baner af et spiseligt materiale i det væsentlige på samme måde som beskrevet i USA-patentskrift nr. 2.836.291.

I modsætning hertil angår den foreliggende opfindelse et ganske andet fremstillingsprincip, idet der ifølge nærværende opfindelse kontinuerligt og i et ensartet lag anbringes et lægemiddel på et baneformet bærermateriale. Denne bane, på hvis overflade der er anbragt et lægemiddel, tildannes derefter til færdig brugsform, hvorved det aktive stof bliver fuldstændigt indelukket, dvs. at banen ved lagdeling og forsegling i sig selv danner en yderflade, hvorpå der i alt væsentligt ikke er anbragt noget lægemiddel. Den væsentligste fordel ved den nye fremstillingsmetode er, at den muliggør en enkel fastsæt 5

DK 152172 B

telse af doseringsmængden ved hjælp af en tilsvarende geometrisk opdeling af banen, og at den muliggør en ikke-destruktiv kvalitetskontrol on-line. Der er intetsteds i de ovennævnte USA-patentskrifter beskrevet en kontinuerlig anbringelse af et lægemiddel i et ensartet lag på et spiseligt bærermateriale.

De faste enhedsdosisformer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er fuldstændig ensartede, de kan underkastes ikke-destruktiv, on-line-analyse under den farmaceutiske fremstillingsoperation med høj kapacitet, er i det væsentlige fri for farmaceutiske tilsætningsstoffer, der kan indvirke på udseendet, har intet medikament udækket og har overlegen frigivelsesevne for medikamentet, hvilket forbedrer dette effektivitet.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles faste enhedsdosisformer, primært til oral administration, der omfatter en terapeutisk inert, spiselig bane af papir og/eller polymermaterialer, på hvilke der i et kontinuerligt og ensartet lag er anbragt ét eller flere medikamenter, til hvilke der i det væsentlige ikke er sat farmaceutisk tilsætningsstof, hvilken bane tildannes til en lagdelt form, der opdeles i et flertal af enhedsdosisformer, som forsegles således, at intet medikament er afdækket. Enhedsdosisformerne fremstilles ved en farmaceutisk fremstillingsteknik med høj kapacitet under anvendelse af apparatur, som kan omfatte visse komponenter, der er i og for sig kendte, fx fra papirindustrien, men som i sin helhed anses for at være hidtil ukendt. Fremstillingsprocessen omfatter midler til ikke-destruktiv afprøvning af dosisformerne on-line til bestemmelse af den mængde medikament, der er anbragt på banen før tildannelsen, hvorved styrken i den endelige dosisenhed bestemmes ved fysiske parametre.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede faste enhedsdosisformer, som primært er til oral indtagelse, er fordelagtige på flere måder i forhold til kendte faste orale dosisformer, f.eks. tabletter og kapsler. For det første er de fremstillede enhedsdosisformer i det væsentlige fri for sædvanlige farmaceutiske tilsætningsstoffer, hvorved der opnås en besparelse i råmaterialeudgifterne og fremstillingsprocesserne, ligesom en mulig uforenelighed forårsaget af sådanne materialer er elimineret. Der må her skelnes mellem banerne, der kan betragtes som tilsætningsstoffer, og materialer såsom fyldstoffer, bindemidler og lignende midler, som blandes med medikamentet i sædvanlige faste dosisformer.

DK 152172B

6 "

For det andet er behovet for batch-partifranstilling, scm den kendes i dag, elimineret, da de faste enhedsdosisformer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles kontinuerligt og underkastes on-line, ikke--destruktiv analyse, hvorved der opnås en betydelig økonomisk besparelse og et væsentligt forbedret kvalitetskontrolniveau for de færdige enhedsdoser. Det faktum, at fremstillingsoperationen ifølge opfindelsen omfatter midler til at føre informationer tilbage fra et testområde til den umiddelbart forudgående fremstillingsproces, medfører on-line--korrektioner og -justeringer. Sådanne midler letter fjernelse af kun et ringe antal enhedsdoser fra et hvilket som helst antal, som kan benævnes som et fremstillet parti, dvs. fra den positive aflæsning umiddelbart før en negativ aflæsning til den næstfølgende positive aflæsning.

Ved bestemmelse og fjernelse af sådanne små mængder dosisformer undgås "forgiftning af portionen", og der opnås både en stor økonomisk fordel i forhold til sædvanlige farmaceutiske fremstillingsteknikker og et forbedret kvalitetskontrolniveau, især med hensyn til indholdet af aktive bestanddele i de endelige dosisformer. Ved normal drift fremstilles dosisformerne ifølge opfindelsen ved en "tid-parti-teknik", dvs. et "parti" dosisformer udgør det antal, som er fremstillet mellem' to tidspunkter. Dette begreb antages at være enestående i den farmaceutiske industri. Det er imidlertid klart, at nogen destruktiv afprøvning er nødvendig i en hvilken som helst farmaceutisk fremstillingsteknik som en kontrol af mængden af aktivt materiale i det endelige produkt. En sådan afprøvning er imidlertid kun nødvendig i et betydeligt ringere omfang ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse end ved sædvanlige fremstillingsoperationer. Det er imidlertid mere betydningsfuldt, at sådanne destruktive metoder, dvs. vurdering af ydeevnen, udføres on-line med oplysningen ført tilbage, hvorved de ovenfor anførte fordele med hensyn til den ikke-destruktive teknik opnås.

For det tredje er de faste orale enhedsdosisformer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, enestående ved, at de afviger fra sædvanlige tabletter og kapsler med hensyn til udseende, facon og stofvirkning, hvorved de har den fordel, at de let identificeres. Den on-line, ikke-destruktive afprøvningsteknik og kontinuerlige fremstillingsmetode ifølge den foreliggende opfindelse letter endvidere indpakningen af de fremstillede enhedsdosisformer \

DK 152172 B

7 on-line i individuelle beholdere, f.eks. klare plaststrimler i blisterpakninger, hvorved der spares udgifter til håndtering og udstyr.

For det fjerde muliggør nøjagtigheden ved fremstillingen ifølge opfindelsen af en fast dosisform, dvs. den ensartede og kontinuerlige medikamentpåføring på banen og præcisionen i udformningen af de endelige enheder kombineret med de ønskede egenskaber i selve banen, at de endelige dosisformer let kan imødekomme strenge krav til størrelse, form og medikamentfrigørelse. De fremstillede dosisf ormer er også yderst stabile og muliggør inkorporering af medikamenter, som vides at påvirkes ugunstigt af fugtighed, da medikamentet, ved visse udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er· anbragt på banen ad elektrostatisk vej, hvorved der opnås et næsten totalt fravær af fugtighed, som kan medføre en ugunstig reaktion. I en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles dosisformerne ved, at der på mindst to af banelagene anbringes forskellige medikamenter, og at disse lag med forskellige medikamenter anbringes således, at mindst ét banelag anbringes imellem for at adskille sådanne forskellige medikamenter. Herved opnås, at medikamenter, der inden for den farmaceutiske teknik vides at være kemisk uforenelige, stabiliseres effektivt, uden at det er nødvendigt at anvende sådanne økonomisk uattraktive midler såsom overtrækning af ét eller flere af sådanne uforenelige stoffer med et isolerende materiale, tilblanding af stabiliseringsmidler til sådanne medikamenter, inkorporering af sådanne medikamenter i adskilte tabletlag, som derefter sammenpresses, og lignende. Da den ene af eller begge disse teknikker, dvs. anbringelse af et medikament på banen ad elektrostatisk vej som tørt pulver og anbringelse af potentielt uforenelige medikamenter skiftevis mellem banelag, er de fremstillede dosisformer fordelagtige ved administration af brusende præparater.

De fremstillede faste orale dosisformer er endvidere enestående ved, at det deri indeholdte medikament er fuldstændig indelukket i dosisformen, selv om der, i de fleste tilfælde, ikke påføres noget overtræksmiddel per se på de endelige dosisformer. Dette medfører en yderligere økonomisk fordel ved de fremstillede dosisformer i forhold til sædvanlige tabletter, som må overtrækkes for helt at opnå indelukkelse af medikamentet.

i

DK 152172 B

8

Medens de dosisformer, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, primært er beregnet til oral administration, kan der på lignende måde fremstilles dosisformer, der er egnet til rektal og/eller vaginal administration. Modifikationer i banestørrelsen samt i fremstillingsmetoderne, | som beskrives nedenfor, til fremstilling af dosisformer af den ønske- 1 de størrelse og facon, er indlysende for fagmanden. Visse modifikationer af banematerialet til opnåelse af den ønskede type og det ønskede frigørelsesmønster for medikamentet skal ligeledes udføres.

Forsøg har vist, at rektal og vaginal administration af faste dosis-former ifølge opfindelsen har fremkaldt i det væsentlige ingen lokal irritation.

Som anført ovenfor kan de hidtil ukendte enhedsdoser formuleres j eller "tildannes" til et hvilket som helst ønsket frigørelsesmønster, i herunder forlænget frigørelse. Bortset fra frigørelsesmønsteret, er de fremstillede enhedsdoser ejendommelige ved en exceptionel ensartethed med hensyn til frigørelse i et stort antal enhedsdoser, f.eks.

10.000 eller derover. Variation i frigørelseshastigheden kan fås ifølge opfindelsen ved ændring af et antal faktorer såsom banens tykkelse, banens sammensætning, forekomst af et overtræk eller en ydre forsegling på den fremstillede bane og dens sammensætning, hvor tæt banen er fremstillet og lignende. F.eks. vil et banemateriale med et højt indhold af natriumcarboxymethylcellulose normalt nedbrydes langsomt i mavevæsken. Dosisformer fremstillet ud fra sådanne baner ved plissering, som nedenfor beskrevet, vil åbnes eller foldes ud ved kontakt med mavevæsken, hvorved det medikament, der er anbragt på dens indre overflader, frigøres meget hurtigt, i realiteten hurtigere end sædvanlige tabletter og kapsler. Hvis sådanne plisserede dosisformer imidlertid skulle forsegles på de foldede kanter med et stof såsom ethylcellulose, celluloseacetat-phthalat eller zein, som vil forhindre, at den åbnes i mavevæsken, vil medikamentet blive tilgængeligt ved den gradvise nedbrydning af banen, hvorved der fås en konstant, forlænget medikamentfrigørelse. Da dosisformerne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan frigøre medikamentet med en hastighed, der er større end hidtil tilgængelige faste dosisformer, f.eks. tabletter og kapsler, udgør en sådan frigørelse en foretrukken udføreisesform af den foreliggende opfindelse.

DK 152172B

9

Figurerne kan beskrives på følgende måde;

Fig. 1 er et blokdiagram af den totale fremstillingsproces, hvor der vises de punkter, hvor der udføres On-line-inspektion.

Fig. 2 er en skematisk afbildning af et system, hvormed der kan udføres den i fig. 1 angivne proces.

Fig. 3 er en skematisk afbildning af et arrangement til udførelse af sammenrulningsteknikken til fremstilling af enhedsdoser.

Fig. 4, fig. 4 A og fig. 5 illustrerer rotationsformningen og lamineringsteknikken ved dosisformfremstillingen.

Fig. 6A - 6D illustrerer færdiggørelses- og forseglingsaspekterne af plisseringsteknikken i dosisformfremstillingen.

Fig. 7 og 8 er grafiske illustrationer af frigørelsesmønsteret for aktiv bestanddel fra dosisformerne ifølge opfindelsen i sammenligning med en sædvanlig fast dosisform, f.eks. en kapsel.

Banen.

De baner, hvorpå medikament kan anbringes ifølge den foreliggende opfindelse, må imødekomme et stort antal forskellige fysiske og kemiske krav. Disse krav kan kort sammenfattes på følgende måde:

Banen må være ikke-toxisk, spiselig og, især, ikke give nogen ubehagelig "følelse" i munden. Desuden må banen fortrinsvis selv nedbrydes eller være nedbrydelig i legemsvæsker og/eller af enzymer, som eventuelt er til stede i disse legemsvæsker. Banen kan imidlertid være af ikke-nedbrydeligt stof, som let elimineres af legemet.

Banen er fortrinsvis hydrofil og let nedbrydelig i vand. Disse egenskaber må ikke modvirkes af pH-værdien i mavevæsken og skal fortrinsvis forøges af denne.

DK 152172 B

ίο '

Banen må være fuldstændig inert i forhold til det derpå anbragte medikament, og må ikke ved opløsning i mavevæske frigøre noget stof, som kan forårsage en in situ-uforenelighed med medikamenterne.

Banen må være stabil i lang tid og ved forhøjet temperatur og relativ fugtighed og må almindeligvis være et dårligt medium for mikroorganismers vækst.

Banen må have acceptabel specifik modstand, så at pulveriseret medikament (sædvanligvis med dielektriske egenskaber) kan anbringes derpå ved elektrostatisk afsætning.

Banen må have acceptabel bearbejdelighed og mekaniske egenskaber, dvs. den må være tilstrækkelig elastisk til at kunne trækkes ud til eller støbes i et tyndt lag, dvs. mellem ca. 0,025 og ca. 0,25 mm's tykkelse, den må have god trækstyrke og rivestyrke, og den må have acceptabel foldesejhed, når dette er nødvendigt for at modstå visse fabrikationsmetoder som nedenfor beskrevet.

Banens overflade må lette de nedenfor beskrevne on-line-analysemeto-der, må kunne overtrækkes med og fastholde pulveriseret medikament, der er påført elektrostatisk eller på anden vis, ligesom der må kunne trykkes på banen.

Banen må let kunne forsegles ved hjælp af væske eller ved varmeforseg-lingsmetoder, som er kendte på området. Denne forsegling må imidlertid være effektiv ved fugtighedsniveauer og temperaturer, som ikke har nogen ugunstig indvirkning på medikamentet i dosisformen. Endvidere må banen have acceptable antændelsesegenskaber, så den kan tåle sådanne forseglingsmetoder.

I visse tilfælde må banen have "hukommelse", dvs. den må have tilstrækkelig elasticitet til, at den i kontakt med mavevæsker hurtigt vender fabrikationsprocessen om og "åbner" sig, hvorved medikamentet frigøres til absorption. Ved "åbning" menes, at hvis f.eks. dosisformen er tildannet ved plissering, da vil den åbne sig som en bælg, og hvis tildannelsen er udført ved oprulning i spiral, vil den rulles op.

DK 152172B

11

Banen må endelig have andre egenskaber som f.eks. acceptabel smag og lugt, hvilket er klart for fagmanden på baggrund af det ovenfor beskrevne.

Som anført ovenfor er de i nærværende opfindelse anvendte baner fortrinsvis vandopløselige eller i vand dispergerbare. Der er to grundmekanismer, ved hvilke banerne ifølge den foreliggende opfindelse er formuleret, så de autodestrueres ved kontakt med vand eller mavevæske. For det første kan banen indeholde partikler af stoffer såsom casein eller gelatine, som kvælder.op ved kontakt med vand, hvorved de sønderriver eller bryder banen. For det andet kan banematerialet indeholde både vandopløselige og -uopløselige bestanddele. Ved kontakt med vand vil de opløselige bestanddele i et sådant materiale være tilbøjelige til at opløses, og de uopløselige bestanddele vil udfældes, og banen sønderrives. Den sidste metode til nedbrydning af banen er ikke så hurtig som den første. Eksempler på egnede vandopløselige bestanddele omfatter methylcellulose. Eksempler på egnede vanduopløselige bestanddele omfatter ethylcellulose.

Den banesammensætning, der anvendes til fremstilling af de hidtil kendte dosisformer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er af to grundtyper, nemlig polymerer og papir.

Polymermaterialerne omfatter almindeligvis: a) ét eller flere organiske filmdannende midler, b) én eller flere blødgørere, c) modifikatorer, dvs. andre bestanddele, eventuelt sammen med visse materialer såsom desintegranter og fortyndingsmidler, og d) ét eller flere flygtige opløsningsmidler.

Papirmaterialerne omfatter almindeligvis: a) ét eller flere fibrøse materialer, b) ét eller flere ikke-fibrøse modifikatorer, dvs. andre materialer, eventuelt sammen med visse materialer såsom ét eller flere organiske filmdannende midler, desintegranter og fortyndingsmidler, og c) et flygtigt opløsningsmiddel.

DK 152172B | 12 s

Den filmdannende komponent i polymerbanerne omfatter én eller en blanding af kendte, ikke-toxiske, organiske filmdannere, f .eks. naturlige og kemisk modificerede stivelser og dextriner, proteiner såsom gelatine, cellulosederivater såsom natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose eller hydroxyethylcellulose, andre polysaccharider såsom pectin, acaciagummi, xanthingummi, guargummi eller algin eller syntetiske stoffer såsom polyvinylpyfrolidon eller polyvinylalkohol. Foretrukne filmdannende bestanddele er hydroxypropylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose. Selv om koncentrationen af den filmdannende bestanddel i polymerbanen ikke er særlig kritisk ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har det vist sig, at mellem ca. 5 vægtprocent og ca. 95 vægtprocent foretrækkes, især en koncentration på mellem ca. 40 vægtprocent og ca. 90 vægtprocent.

De ovenfor angivne filmdannende bestanddele er også eksempler på de filmdannende bestanddele i papirbanemater idlet, der anvendes ifølge opfindelsen, hvor sådanne forekommer. Foretrukne filmdannende bestanddele i papirbanematerialet, der anvendes ifølge opfindelsen, er også hydroxypropylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose. Koncentrationen af den filmdannende bestanddel i papirbanematerialet anses heller ikke i dette tilfælde for at være kritisk. Når en sådan bestanddel imidlertid forekommer for at virke som bindemiddel eller desintegrant i fibermaterialet, bør det ikke overstige ca. 40 vægtprocent, og ligger fortrinsvis mellem ca. 2 vægtprocent og ca. 20 vægtprocent og navnlig mellem ca. 4 vægtprocent og ca. 10 vægtprocent.

Den fibrøse bestanddel i papirbanematerialet kan være en hvilken som helst af de kommercielt tilgængelige naturlige eller kunstige fibre, som ved passende forsøg har vist sig at være ikke-toxiske.

Eksempler på sådanne fibre omfatter bomuld, hør, cellulose,' syntetisk modificeret cellulose, rayon, textureret vegetabilsk protein og kollagen.

For at sikre den nødvendige bearbejdelighed og de mekaniske egenskaber kan de polymerbaner, der anvendes ved udførelse af den foreliggende opfindelse, indeholde en tilstrækkelig mængde af en blødgører.

En sådan blødgører kan omfatte ét eller flere eksempler fra den gruppe blødgørere, som kendes inden for farmaceutisk praksis, f.eks. glyce-

DK 152172 B

13 rol, polysorbater såsom polysorbat 80 og polysorbat 60 samt visse blandinger af blandede mono-· og diglycerider af mættede fedtsyrer.

Det foretrækkes, at sådanne blødgørere forekommer i en mængde på mellem ca. 1 vægtprocent og ca. 60 vægtprocent, fortrinsvis mellem ca. 10 vægtprocent og ca. 50 vægtprocent, beregnet på banematerialet.

Både polymer- og papirbaner kan indeholde én eller flere desinte-granter, som er sædvanlige inden for éngangspapirmaterialer, f.eks. forskellige typer stivelse, casein og gelantine. Banerne kan indeholde fra ca. 0 til ca. 40 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 20 vægtprocent desintegrant, alt afhængigt af banematerialet.

Endvidere kan begge typer banematerialer indeholde ét eller flere fyldstoffer eller fortyndingsmidler, som er sædvanlige på området. .Sådanne bestanddele kan f.eks. være opaciferende fyldstoffer såsom titandioxid, kalk eller kaolin, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumcarbonat. Det er klart, at nogle af de her angivne bestanddele kan opfylde mere end ét formål og derfor falde inden for én eller flere af de ovenfor angivne kategorier. F.eks. kan calciumcarbonat fungere både som opaciferingsmiddel og dispergeringsmiddel, og visse stivelser kan fungere både som bindemidler og som desintegranter.

Desuden kan både polymer- og papirmaterialer indeholde én eller flere modifikatorerr som har indvirkning på de elektriske, mekaniske, optiske eller permeative egenskaber i de baner, der fremstilles deraf. Eksempler på sådanne bestanddele er en elektrolyt såsom natriumchlorid eller kaliumchlorid og overfladeaktive midler såsom dioctylnatrium-sulfosuccinat. Banerne kan eventuelt også indeholde bestanddele såsom farmaceutisk tolerable farvestoffer og konserveringsmidler.

Endvidere kan begge typer banematerialer i de fleste tilfælde indeholde et flygtigt opløsningsmiddel, f.eks. vand, visse organiske opløsningsmidler såsom ethylalkohol eller kombinationer af sådanne opløsningsmidler, dvs. en hydroalkoholisk blanding, som fjernes under formuleringen af banen.

DK 152172 B

14

Specifikke eksempler på filmmaterialer, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, er:

Polymerfilm, som autonedbrydes i vandige omgivelser på grund af tilstedeværelse af kvældningsmidler.

Bestanddel Vægtprocent I Hydroxypropylmethylcellulose 45,69

Acaciagummi 19,44

Gelatine, ekstra fin, solubiliseret 32,08 D iocty1-natrium-sulfosuccinat, 75%'s vandig opløsning 0,09

Titandioxid 1,94

Lecithin 0,75 100 II Raffineret stivelse 33,06

Carboxymethylcellulose 33,06

Propylenglycol 33,06

Natriumbenzoat 0,55

Sorbinsyre 0,28 100 III Hydroxypropylmethylcellulose 55,19

Celluloseacetat-phthalat 2,99

Majsstivelse 28,66

Propylenglycol 9,87

Titandioxid 1,52

Diocty1-natrium-sulfosuccinat 1,52

Lecithin 0,25 100

DK 152172B

15 IV Hydroxypropylmethylcellulose 64,00

Celluloseacetat-phthalat 3,10

Calciumcarbonat 21,74

Propylenglycol 9,06

Titandioxid 0,91

Dioctyl-natrium-sulfosuccinat 0,91

Lecithin 0,30 100

Alle sammensætningerne I - IV kan forsegles ved påvirkning med varme og tryk. Sammensætning IV er autonedbrydelig i vandige omgivelser på grund af fraværelsen af uopløselige polymere.

Foretrukne papirsammensætninger omfatter ca. 70 - ca. 99 vægtprocent, fortrinsvis ca. 90 - ca. 96 vægtprocent, fibermateriale, f.eks. fibre af hårdt træ eller fibre af blødt træ eller blandinger deraf, ca. 1 - ca. 30 vægtprocent, fortrinsvis ca.

4 - ca. 10 vægtprocent, af er. desintegrant, som kan være natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller guargummi, og ca. 0 ca. 5 vægtprocent, fortrins ca. 0 - ca. 2 vægtprocent, af et overfladeaktivt middel, f.eks. polysorbat 80, dioctyl-natrium-sulfosuccinat eller natrium-laurylsulfat, hvorhos de ovenfor nævnte midlers evne til at virke som desintegranter i papirmaterialer må anses for at være uventet, da stoffer af denne type anvendes i papirfremstillingen i forskellige mængder og dér har en anden funktion. Når f.eks. natriumcarboxymethyl-cellulose tidligere er blevet anvendt i papirfremstillingen, er det blevet anvendt i små mængder, dvs. 0,1 vægtprocent eller derunder, for at hjælpe ved dispergeringen af fibrene, medens papiret dannes.

I stærk kontrast hertil har det vist sig, at når natriumcarboxymethyl-cellulose eller de andre anførte stoffer tilsættes i stor mængde, dvs. op til 30 vægtprocent, efter at papirbanen er dannet, men medens den stadig er våd, kan de fungere som desintegranter, og tilsæt-ningstidspunktet for disse stoffer er kritisk for deres funktion som desintegranter. Desintegranterne tilsættes som en opløsning, fortrinsvis i det opløsningsmiddel, som anvendes til at fremstille papirbanen i.

_ DK 152172 B = - i 16

Det har vist sig, at de ovenfor anførte desintegranter overtrækker fibrene, når de sættes til banen som ovenfor beskrevet. Når den endelige dosisform bringes i kontakt med vand, kvælder desintegranter-ne op, hvorved de tvinger fibrene fra hinanden, så at banen brydes.

Når disse overfladeaktive midler forekommer, hjælper de ved at forøge vandets gennemtrængning til desintegranten, hvorved iturivningen frem mes. :

De baner, som anvendes ifølge opfindelsen, dannes ved processer, som er kendt på området, f.eks. i papirfremstillings- og filmfremstillingsindustrien. F.eks. kan polymerbaner støbes på et passende underlag, «\ f.eks. "Mylar" (polyethylen-terephthalat; jfr. Merck Index, 10. udgave, nr. 7442), rustfrit stål eller slip-papir.Banerne tørres derefter, f.eks. i en ovn med ventilation. Temperaturen i tørreluften og tørretidens længde afhænger af det anvendte opløsningsmiddels art på kendt måde. De fleste af de her beskrevne baner tørres imidlertid ved en temperatur mellem ca. 25 og 105°C, fortrinsvis mellem ca. 60 og 90°C.

En anden kendt metode til dannelse af polymerbaner er ekstrusion. Denne metode foretrækkes til baner, hvori den filmdannende bestanddel er en modificeret levnedsmiddelstivelse, hydroxypropylcellulose eller andre ekstruderbare polymere. De mekaniske parametre ved ekstrusionsprocessen, f.eks. det anvendte udstyr, ekstrusionskraften, faconen og temperaturen i mundingen, ligger inden for fagmandens område og kan varieres på kendt måde for at opnå de nedenfor beskrevne fysiske egenskaber i banerne.

Papirbanerne fremstilles under anvendelse af sædvanligt papirfremstillingsmaskineri, f.eks. Fourdrinier-papirfremstillingsmaskiner.

I alle tilfælde må banen imidlertid være ensartet, både med hensyn til tykkelse og bredde. Banerne er mellem ca. 0,03 og ca.

0,3 mm, fortrinsvis mellem 0,038 og ca. 0,123 mm tykke. En bekvem bredde for sådanne baner er 30 cm, selv om banernes bredde ikke er særlig kritisk ved udførelse af opfindelsen. Banerne kan fremstilles i en hvilken som helst længde. Da dosisformerne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er yderst velegnede til fremstilling véd høj hastighed, bør banerne fremstilles i store mængder, f.eks. 5000 m eller derover, som kan oplagres på f.eks. kerner eller spoler.

DK 152172 B

17 På fig. 1 vises i blokdiagramform det totale system til fremstilling af et stort antal af de forskellige dosisformer, som beskrives i nærværende ansøgning. Blok 10 i fig. 1 betegner baneproduktion ud fra materialer, der er beskrevet ovenfor. Når banen er fremstillet, eller kort derefter, passerer den et inspektionstrin (blok 11 i fig. 1), hvor forskellige undersøgelser, som kan være helt eller delvis automatiserede, udføres for at sikre banens fuldstændighed, hvilket beskrives nærmere nedenfor. Det skal imidlertid bemærkes, at undersøgelserne af banen kan foretages, medens banen dannes, eller på et hvilket som helst bekvemt tidspunkt derefter, enten ved hjælp af midler knyttet til det apparatur, på hvilket banen fremstilles, eller ved et hvilket som helst andet apparatur, og kan i realiteten udføres på et andet sted.

Den aktive bestanddel, som skal anbringes på banen, fremstilles og oplagres i beholdere, hvilket generelt er illustreret ved 22 på fig.

2, hvilken figur, hovedsagelig i skematisk form, illustrerer de forskellige apparaturer, der kan anvendes til udførelse af de trin, som er angivet på fig. 1. Den fremstillede aktive bestanddel sendes frem til en anordning, som generelt vises ved 23 på fig. 2, hvor partikelstørrelsesreduktionen af den aktive bestanddel og kontrollen dermed er vist ved trin 13 i fig. 1. Selv om dette trin behandles mere detaljeret nedenfor, søges det via dette trin 13 og det antydede apparatur 23 at fremkalde en ensartet strøm for at muliggøre nøjagtig og jævn anbringelse (blok 14 på fig. 1) af den aktive bestanddel på banen, hvilket er illustreret ved 24 i fig. 2. Det skal bemærkes, at det systemeksempel, der er angivet i fig. 2, kun angiver anbringelsen af tørt partikulært materiale på banen i tør tilstand. Det er imidlertid klart, at den foreliggende opfindelses omfang også omfatter våd anbringelse af den aktive bestanddel på banen. I fig. 2 illustreres også skematisk ved 20 den udførelsesform af opfindelsen, hvor banen oplagres til senere anvendelse, og ved 21, hvor inspektion af banen (trin 11 på fig. 1) udføres, f.eks. medens banen tages fra lagerrullen 20. Det er klart, at inspektionen kan udføres, før banen rulles op og oplagres, ligesom der også kan foretages inspektion efter, eller kun efter, oplagringen som angivet ved 21 på fig. 2. Enkelthederne ved inspektion af banen er beskrevet mere detaljeret nedenfor.

DK 152172B

18

Med hensyn til inspektionsmidler 21 kan inspektion af den ubelagte bane udføres på forskellig måde. Huller, fejl og fysisk ensartethed i banen kan vurderes og måles ved anvendelse af en scannende laserstråle og fotodetektor-kombination. Systemet anvendes i både transmissions- og reflektionsudformninger. Den kontinuerlige helium-neon-laserstråle styres hen over banen af et spejl på et galvanometer. Spejlstillingen styres elektronisk, så at positionen af en hvilken som helst defekt i banen kan bestemmes. Det reflekterede eller transmitterede lys defekter es af en lineær fotodiode, der er anbragt bag et interferensfilter for at udelukke rumlys (atmosfærisk lys). Det elektriske signal anvendes til at tælle antallet af defekter og bestemme deres størrelse og fordeling hen langs banens længderetning. Dette udføres ved at analysere detektor-udgangssignalet med en impuls-højde-bredde-analysator .

En anden metode, der kan anvendes til inspektion af banen ved betydeligt større banehastigheder, er en parallelopstilling af fotodioder, der er anbragt på tværs af banen. Hver fotodiode har sit eget tærskelde-tektorsystem og sin digitale logik, hvilket muliggør en stor opløsningsevne for små defektstørrelser og position-location-karakterisering. Udgangssignalet kan behandles således, at der gives besked om tilnærmelsesvis størrelsesfordeling og om lokalisering af fejlene i banen.

Den fysiske tykkelse af banen måles ved en parallel opstilling af baneryttere monteret i præcisionslejer. Disse ruller rører banen og er forbundet til transduktorer, som elektronisk afføler positionen med mindst 1/4000 cm's nøjagtighed. Et lignende system til måling af fysisk tykkelse kan laves med pneumatiske følere, som flyder over banen på en stationær luftfilm. Dette system har den fordel, at banen ikke berøres.

Massetykkelse (vægt/arealenhed) eller basisvasgt for banen bestemmes ved at anvende et ikke-berørende β-stråle eller røntgen-stråleudstyr. Disse systemer måler absorptionen af β-stråler eller røntgen-stråler ved gennemlysning af banen. Denne absorption sættes som en funktion af massetykkelsen. I et alternativt system måles den elektriske modstand mellem to berørende banerytterelektroder, der kan anvendes til at bestemme basisvægten i banen med kendt fugtighedsindhold.

DK 152172 B

19

On-line-analyse af fugtighedsindhold kan udføres ved én eller flere af de nedenfor anførte metoder. For det første muliggør vands høje dielektricitetskonstant fintfølende fugtighedsbestemmelser ved direkte mikrobølgeabsorption og ved radiofrekvens-dielektricitetskonstant-sensorer. Der kan også anvendes lavfrekvente ledningsevnemålinger til måling af fugtigheden i banen. IR-Spektrofotometrisk absorption er en totalt uafhængig fugtighedsmålingsmetode. Den optiske absorption ved bølgelængder i området 1-2 mikrometer kan yderligere give en specifik og præcis fugtighedsbestemmelse i et spektralt område, i hvilket den bane, som inspiceres, er relativt gennemskinnelig.

Efter at banen har passeret inspektionsudstyret 21, ledes den af et egnet valsearrangement vist på fig. 2, så at den passerer tæt forbi det apparatur 24, hvorved den aktive bestanddel anbringes på banen. Angringelsesapparaturet efterfølges umiddelbart af anordninger 25, skematisk angivet til on-line-analyse/inspektion f.eks. af ensartetheden i den overtrukne banes indhold af aktiv bestanddel, fortrinsvis som et enkelt lag, før den aktive bestanddel indelukkes .

En foretrukken metode til ikke-destruktiv on-line-analyse af den aktive bestanddel, anbragt på banen, er røntgen-absorption. Ved denne metode ledes lavenergi-røntgen-stråler, som er indstillet på en spidsværdi, der passer til absorptionskanten af de atomer, der er anbragt på banen, gennem den overtrukne bane. Røntgen-stråleabsorptionen er afhængig af absorptionen af aktiv bestanddel plus bane. Hvis den aktive bestanddel er anbragt på banen ved en våd-overtrækningsproces, kan denne analysemetode anvendes enten før eller efter tørringen.

Da den totale røntgen-stråleabsorption hidrører fra kombinationen af bane og aktive bestanddel indeholdende overtræk, er det nødvendigt at bestemme absorptionen af banen for sig. Dette udføres ved hjælp af en β-strålemåler eller et IR-spektrofotometer. Der opnås forøget følsomhed for røntgenstrålemålingen af anbragt aktiv bestanddel indeholdende atomer med stigende atomtal. Ved at variere accelerationsspændingen kan røntgen-strålekilden indstilles til at passe med absorptionskanten for mange atomer, der kan være af interesse.

DK 152172 B

20

Reflektions- eller transmissions-spektrofotometri kan også anvendes til on-line ikke-destruktiv analyse af den anbragte aktive bestanddel. Reflektions-spektrofotometri anvendes i det nære ultraviolette område til bestemmelse af mængde anbragt aktiv bestanddel. Denne teknik kan anvendes til en hvilken som helst fast aktiv bestanddel med optisk absorption i et egnet bølgelængdeområde.

Transmissions-spektrofotometri kan også anvendes til ikke-destruktiv on-line-analyse af aktiv bestanddel anbragt på baner. En egnet lyskilde, et monochromatiserende element, og en detektorkombination vælges til bølgelængdeområder, i hvilke den aktive bestanddel absorberer selektivt. Dette må ligge i et spektralt område, hvor banen selv ikke absorberer kraftigt. Sådanne områder for baner optræder i det nære infrarøde område, og i de infrarøde områder i spektret, hvor funktionelle grupper absorberer. Der anvendes et hurtigt bølgelængde-scanningsystem for at gennemgå et lille bølgelængdeområde, der kan have interesse. Der bestemmes tidsmiddelværdi af signalet fra detektoren ved flere scanninger for at reducere støjeffekten. Ud fra signaldataene regnes derefter den første differentialkvotient af transmissionen med hensyn til bølgelængde for stigende følsomhed. Dette gøres på lignende måde for andre bølgelængdeområder, som er følsomme for andre komponenter i systemet. Således kan vandindhold, banens basisvægt samt indholdet af aktiv bestanddel bestemmes simultant.

En anden metode til analyse af den pålagte aktive bestanddel er molekular-fluorescens. Impulsstråling i det ultraviolette eller synlige område af spektret fås ved en egnet filterkombination. Fluorescensen fra den aktive bestanddel bestemmes ved en bredbånds-filterdetektor--kombination svarende til fluorescensspidsen. Et blokerende filter anvendes for at fjerne impulsenergien. Detektoren til denne fremgangsmåde er fortrinsvis en fotontæller, som tæller individuelle fotosignaler, har høj sensitivitet og linearitet ved lave lysniveauer.

Ved denne analysemetode må det påses, at fotonedbrydningen af den aktive bestanddel af impulsstrålingen begrænses.

DK 152172 B

21

Den belagte bane kan oplagres i et tidsrum eller, fortrinsvis, føres direkte frem til bearbejdningen (trin 16 på fig. 1) og opdelingen (trin 17 på fig, 1) til dannelse af dosisformer; bearbejdningsorganerne er illustreret på fig. 2 som en serie knive 26 til opskæring af den belagte bane i flere endeløse strimler efterfulgt af opdelingsorganer 27 af lamineringstypen, dvs. de endeløse strimler stables oven på hinanden til dannelse af en endeløs stabel, som presses og endelig opdeles ifølge opfindelsen som nedenfor beskrevet.

De opdelte dosisformer færdiggøres og pakkes derefter i et passende apparatur (trin 18 på fig. 1), skematisk illustreret ved 28 og 29 i fig. 2, med henblik på påfølgende distribution. Passende inspektion (ved f.eks. 30 på fig. 2) udføres i forbindelse med dette trin. Formålet med den endelige inspektion af de individuelle enhedsdoser er at bekræfte størrelse, form, fuldkommenhed, identitet, trykkets forekomst og akkuratesse og indholdet af aktiv bestanddel. Alle disse inspektioner udføres ikke-destruktivt, undtagen for den aktive bestanddel. For at analysere for indhold af aktiv bestanddel og udseendemæssige egenskaber, fjernes en statistisk repræsentativ prøve af enhedsdoser fra produktionslinjen og analyseres destruktivt, både for styrke og for egenskaber, f.eks. opløsningsegenskaber, ved opløsningsspek-trofotometri, som behandles nedenfor.

Et optisk scanningsystem kan anvendes til inspektion af alle de producerede enheders størrelse, facon, fuldkommenhed og tilstedeværelsen og akkuratessen af tryk. Systemet omfatter en egnet lyskilde og en matrix af fotodetektorer eller et TV-kamera. Der anvendes en computer til at bearbejde signalerne fra det optiske system. Der anvendes egnede algoritmer til bestemmelse af, om dosisformerne er acceptable. Ved andre metoder anvendes en sammenligning af prøvebilledet med et standardbillede ved hjælp af en billed-maskeringsteknik.

Ved en anden metode til 100%'s inspektion laves en optisk overførsel af et billede af en enhedsdosis. Det fourier-transformerede spektrum, det potenstransformerede spektrum eller andre egnede transformationer sammenlignes med en lignende transformation af en standard ved hjælp af en computer .

DK 152172 B

22 Før det afsluttende trin udføres trin 19 (fig. 1) med on-line-analyse for opløsning og ensartethed i indhold med et egnet anbragt apparatur, som ikke illustreres for sig, hvilket apparatur kan omfatte og/eller være reguleret af en computer eller lignende centrale styrende eller logiske organer. En mekanisme til udtagning af tilfældige prøver fjerner med en hastighed på 25 - 120 enheder/minut, fortrinsvis 40 - 60 enheder/minut, enhedsdoser, én ad gangen, for enden af produktionslinjen. Hver enhed overføres for sig til et sædvanligt automatisk vejeudstyr,hvori den vejes på ikke-destruktiv måde, og informationen gemmes. De tilfældigt udtagne udvalgte enheder anbringes derefter hver for sig i et sædvanligt automatisk analysesystem.Enhedsdoseme omrøres i et egnet opløsningsmiddel for den aktive bestanddel med passende hastighed. Den mængde aktiv bestanddel, som opløses til tiden tj minus den mængde, d.er er opløst til tiden t^, divideret med tj-t^, er opløsningshastigheden. Det pågældende tidsinterval (tj-t^) er fastsat i forvejen og kan variere, alt afhængig af de forskellige medikamenter. Et egnet tidsinterval kan ligge mellem 5 sekunder og 2 minutter eller mere. Prøverne omrøres derefter kontinuerligt i så lang tid, at hele den aktive bestanddel opløses, hvorefter opløsningsmidlet analyseres for indhold af aktiv bestanddel. Mængden af aktiv bestanddel i denne analyse plus mængderne fra prøverne t^ og tj er den totale tilstedeværende mængde i dosisformen. Denne information optegnes og oplagres. Hvis vægten, tykkelsen, opløsningshastigheden og resultatet af analysen for medikamentindholdet falder inden for forud fastsatte grænser, bedømmes enhederne til at være acceptable. Hvis aflæsningerne ikke falder inden for disse grænser, tages de enheder, der er fremstillet imellem tidspunktet for den negative analyse og den første positive analyse, ud til yderligere undersøgelse.

Det skal til fig. 1 bemærkes, at der er taget yderligere foranstaltninger til måling af funktioner, som udføres ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket er beskrevet nedenfor. Med hensyn til bane-inspektionstrinnet forudses det, at f.eks. kontinuerlig overvågning af banen kan foretages på basis af banefarven, tykkelsen, kontinuiteten, smudspletter og fejl af praktisk taget alle arter. Disse funktioner kan udføres med elektroniske og/eller optiske instrumenter samt ved visuel observation.

DK 152172B

23

Inspektion af banen omfatter en aktuel placering af et "mærke" på banen, når en fejl eller en defekt er konstateret. Apparaturet må yderligere være således udstyret, at når en defekt er afsløret på banen, gives der et signal, enten automatisk eller under operationskontrol, som viser, at der er en fejl af en eller anden slags på banen en vis afstand derfra, hvilket signal kan omfatte identifikation af fejlens type, f.eks. hul, plet eller blære.

Organerne til fremkaldelse af signalet kan være det samme apparatur, som per se anvendes til mærkning af banen. Et sådant apparatur må anses for at være konventionelt ved tekstilfremstilling og -inspektion, f.eks. med den undtagelse, at håndteringen og inspektionen af banen i nærværende tilfælde kan udføres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis .

Med det samme eller med yderligere sædvanlige inspektionsapparaturer kan banens tykkelse endvidere måles. Dette kan foregå i form af et visuelt signal til en operatør, eller det kan være et måleapparatur, der er koblet til et logisk arrangement med øvre og nedre grænser for banetykkelse, idet der, hvis banens tykkelse overskrider en af grænserne, også vil blive fremkaldt et signal og anbragt et mærke på banen som ovenfor anført. En form for apparatur til måling af banens tykkelse kan være en røntgen-stråle-r eller β-strålemåler eller lignende udstyr til måling af banens massetykkelse.

I tilfælde af trin 13 på fig. 1 med hensyn til partikelstørrelsesreduktion og strømningskontrol forudses det, at målefunktionerne kan udføres som beskrevet nedenfor. Desuagtet, at den ubelagte bane selv er blevet undersøgt for fejl og tykkelse, kan lignende målinger ifølge opfindelsen forudses efter pålægning af aktive bestanddele på banen.

F.eks. kan der også her anvendes røntgen-stråleapparatur til at bestemme tykkelsen af den belagte bane, hvilken tykkelse, i sammenligning med den tidligere bestemte, ikke-belagte banetykkelse, ville gøre det muligt at udlede bestemmelser med hensyn til den mængde aktive bestanddel, som er anbragt på banen. Det ligger desuden inden for nærværende opfindelses omfang at anvende massemålingsorganer til be- 24

DK 15 217 2 B

stemmelse af den mængde aktiv bestanddel, som er anbragt på banen.

Det er klart, at inspektion af den belagte bane kan udføres ved at føre den belagte bane tilbage gennem det samme apparatur, med hvilket der ved trin 11 i fig. 1 udføres baneundersøgelse.

Systemet til påføring af den aktive bestanddel (14 i fig. 1) styres ved feed-back fra on-line-analysen af indholdet af aktiv bestanddel på banen. F.eks. anvendes elektriske signaler fra on-line--analysatoren (digital eller analog), der analyserer den påførte mængde aktive bestanddel (vægten af arealet af den pålagte bane med aktiv bestanddel) ved feed-back (reference 15 på fig. 1) til at regulere den mængde aktiv bestanddel, der påføres banen ved påførsels-processen. Dette feed-back-signal føres f.eks. til en minicomputer, som fremkalder et egnet korrektionssignal til påførselsprocessen. Kor-rektionssignalet forårsager enten en forøgelse eller en reduktion af den mængde aktive bestanddel, der påføres, så at påførslen holdes inden for et snævert område omkring målværdien. F.eks. ledes pulveret af aktiv stof i den tørre påføringsproces ind i påføringsapparaturet. Korrektionssignalet anvendes således til at styre fødehastigheden og således påførslen af aktivstof.

Ved den våde påførsel kan korrektionssignalet anvendes til f.eks. at variere den mængde overtrækspræparat (bestående af en opløsning eller suspension af findelt medikament), som påføres på banen. F.eks. varieres åbningen mellem målevalserne eller mellem målekniven og tilførselsvalsen for at ændre påførslen af aktivstof. Ved den omvendte valse-påførsel varieres påførselsvalsens rotationshastighed for at ændre påførslen af den aktive bestanddel. En anden styremetode ved den våde anbringelse er at variere koncentrationen af den aktive bestanddel i overtrækningsvæsken. To flydende præparater indeholdende forskellige koncentrationer aktivstof blandes i de nødvendige forhold for at opnå den korrekte koncentration. Forholdet mellem de to præparater kan derfor varieres for nøjagtigt at regulere påførslen af aktiv bestanddel.

DK 152172 B

25

Anbringelse af medikament på banen.

Metoderne til at "inkorporere" aktiv bestanddel i de dosisformer, der fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, frembyder en radikal forandring fra metoder til inkorporering af aktive bestanddele i sædvanlige faste dosisformer, f.eks. tabletter, kapsler, dragéer eller suppositorier. Medens de metoder og udstyr, som anvendes til de forskellige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan variere noget, er det overordnede mål kontinuerlig og ensartet anbringelse, dvs. anbringelse af aktiv bestanddel på den løbende baneoverflade på en kontinuerlig og yderst ensartet måde.

Den måde, hvorpå den aktive bestanddel inkorporeres ifølge den foreliggende opfindelse, er enestående og har flere fordele i forhold til de fremstillingsprocesser, som almindeligvis anvendes i den farmaceutiske industri.

Da den aktive bestanddel anbringes på overfladen af en spiselig bane, som derefter tildannes for helt at indeslutte medikamentet, er der intet behov for at blande den aktive bestanddel med almindelige farmaceutiske excipienser, fyldstoffer eller konserveringsmidler, hvorved en omkostning elimineres og, hvad der er mere væsentligt, en kilde til potentiel uforligelighed og kvalitetskontrolproblemer elimineres. Ifølge den foreliggende opfindelse anbringes et kontinuerligt og ensartet lag af aktiv bestanddel på banen, som derefter inddeles i individuelle dosisformer ved lineær eller geometrisk underinddeling, hvorved der opnås et ensartet styrkeniveau for den aktive bestanddel i et stort antal enhedsdoser, som er væsentligt overlegne i forhold til de batch-krav, der er accepteret i den farmaceutiske industri. I stærk kontrast dertil er det i sædvanlige farmaceutiske fremstillingsoperationer nødvendigt, at de aktive bestanddele og egnede terapeutisk inerte farmaceutiske tilsætningsstoffer fremstilles i stør mængde og underinddeles volumenmæssigt med henblik på påfyldning i kapsler eller til kompression til tabletter. Under anvendelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er det derfor muligt at reducere mængden af overskydende aktiv bestanddel til sikring af den angivne dosis fra det for tiden accepterede niveau på fra 5 til 10

DK 152172 B

26 vægtprocent til 1-5 vægtprocent, hvorved der opnås en væsentlig besparelse, især når der anvendes meget kostbare aktivstoffer, f.eks. visse hormoner og antibiotika. Endvidere muliggør metoden til påføring eller anbringelse af det aktive stof på banen ifølge den foreliggende opfindelse udførelse af kontinuerlig, on-line, ikke-destruktiv test af dosen ved fysiske parametre, hvorved det bliver lettere at fremstille et stort antal dosisformer med overlegen ensartethed i mængden af aktiv bestanddel.

Den aktive bestanddel kan påføres banen i enten våd eller tør form, af hvilke den tørre form foretrækkes. I hvert tilfælde påføres den aktive bestanddel i en form, som kan underkastes analyse som nedenfor beskrevet, dvs. i finfordelt form. Partikelstørrelsen ligger i sub-mikronområdet og kan altså ligge inden for et snævert størrelsesområde på fra 1 til 100 mikron. Partikler i det submikrone område har hidtil været anset for at være for fine til fremstilling af farmaceutiske tabletter uden først at blive underkastet teknikker såsom granulering, · som væsentligt forøger partikelstørrelsen, og som også tilfører fortyndingsmiddel til det aktive stof. Teknologien ifølge opfindelsen letter anvendelsen af sådanne ultrafine partikler uden at nødvendiggøre anvendelse af sådanne teknikker og/eller tilsætning af fortyndingsmidler. Den aktive bestanddel anbringes som et kontinuerligt og meget ensartet overtræk på banen, medens den føres frem i et automatisk fremstillingssystem.

Den foretrukne metode til anbringelse af aktiv bestanddel på banen, når den aktive bestanddel er i tør form, er som en pulversky, der elektrostatisk anbringes under anvendelse af teknikker, der generelt er kendt uden for farmaceutisk teknik. Almindeligvis er det ved denne metode nødvendigt at lede banen gennem et elektrostatisk felt i et egnet kammer. Fint partikulært aktivstof føres derefter ind i kammeret via f.eks. en luftstrøm og påføres banen, medens den ledes hen over en modsat 'ladet valse· Det er indlysende, at dette er en oversimplificering. Der kendes imidlertid apparatur, der kan medføre dette resultat, inden for visse ikke-farmaceutiske områder, f.eks. inden for produktionen af adhæsiver og adhæsivpapir. For at påføringen skal blive bedst mulig, er det klart, at banen må have en specifik modstand, der muliggør, at dielektriske partikler kan anbringes derpå. Additiver, som kan forekomme i banematerialet med henblik på at forøge de passende elektriske egenskaber, er diskuteret ovenfor. Det har vist sig, at

DK 152172B

27 det i nogle tilfælde er nødvendigt at overtrække banen med et stof, som forøger pulverets vedhæftningsevne, før den elektrostatiske påføring af pulveret med den aktive bestanddel. Eksempler på sådanne stoffer er carboxymethylcellulose og methylcellulose. Disse vedhæft-ningsevneforbedrende stoffer kan påføres banen på sædvanlig måde, f.eks. ved at tilføre en opløsning i et flygtigt opløsningsmiddel såsom vand og tørre med f.eks. opvarmet luft. Påførsel af et overtræk på banen for at sikre vedhæftning af de aktive stoffer efterfølges derefter øjeblikkelig on-line af overtrækning eller påførsel af det aktive stof på banen. Adhæsivet aktiveres derefter for at binde partiklerne af det aktive stof på banen. Dette udføres ved at påvirke den belagte bane med varme, tryk, fugtighed eller en passende kombination deraf.

Foruden metoden med den elektrostatiske påførsel af pulverskyen kan den aktive bestanddel i finfordelt form påføres banen i tør tilstand ved elektrogasdynamisk pulverpåførsel. Ved denne metode lades partiklerne af den aktive bestanddel elektrisk ved at blive udsat for koro-narudladning og blæses af en gasstrøm ind i et elektrisk isoleret kammer. Banen ledes gennem dette kammer på en metallisk overflade, som enten er jordforbundet eller ladet med en polaritet, der er modsat den for den ladede sky af aktivstofpartikler. Det elektriske felt mellem disse partikler og den metalliske overflade fører dem hen til banen og anbringer dem derpå.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan den aktive bestanddel påføres banen i form af en opløsning eller en suspension af findelt medikament, f.eks. en kolloidsuspension. Den til disse operationer anvendte væske kan være vand eller et organisk opløsningsmiddel såsom ethanol eller et hydroalkoholisk opløsningsmiddel. En foretrukken metode til påførsel af aktiv bestanddel i flydende form på en løbende bane er elektrostatisk dysepåsprøjtning. Ved denne fremgangsmåde afmåles opløsningen eller suspensionen indeholdende den aktive bestanddel i et apparatur, som udsprøjter mikrodråber, som koncentreres på et bestemt areal af banen ved anvendelse af et på et bestemt areal pålagt elektrostatisk felt. Denne metode har givet meget gode resultater, når der skal påføres meget små mængder aktiv bestanddel på banen, f.eks. hormoner eller enzymer. Ved små mængder menes aktivstoffer, som sædvanligvis doseres i mindre end 1 mg.

DK 152172 B

28

Foruden elektrostatisk dysepåsprøjtning kan forskellige andre påfør-selsteknikker, som kendes fra andre områder til påførsel af et stof med en væske, anvendes til påførsel af aktivstof på banen. F.eks. kan en papirbane ledes under en valse, som er neddyppet i et bad med væske, som mætter banen. Når banen passerer valsen, "viskes" overskydende væske fra banen af en anden valse, en luftstrøm, en gummivisker eller en omspolet stang, dvs. en Meyer-stang. I dette tilfælde trænger opløsningen noget ind i banen, især hvis det opløsningsmiddel, som anvendes til at solubilisere eller suspendere den aktive bestanddel, er det samme eller ligner dei;, som er anvendt til dannelse af papirbanen.

Det er klart, at medens det er genstand for opfindelsen at påføre den aktive bestanddel på banens overflade, kan der optræde nogen indtrængning i banen, enten som resultat af anvendelse af et flygtigt flydende bærestof for den aktive bestanddel eller ved at påføre varme og/eller tryk til banen for at forsegle denne. Enkle forsøg med disse faktorer, f.eks. flygtige væsker, kan den andel af det på banen anbragte aktive stof, som absorberes deri, bestemmes. Når denne parameter er bestemt, kan on-line-testapparaturet indstilles derefter. Hvis der absorberes en betydelig mængde aktivstof i banen, er det nødvendigt at have ikke-belagt bane, dvs. bane uden aktiv bestanddel, som ydre overflade i enhedsdosen, hvorved der undgås tab af aktiv bestanddel forårsaget af nedbrydende faktorer såsom luft og fugtighed. Dette resultatet kan opnås ved indlysende modifikationer af den tildannelsesproces, som beskrives nedenfor.

Son anført ovenfor er en af de indlysende fordele ved dosisformeme fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, at farmaceutisk aktivstof kan formuleres i en stabil dosisform uden at blive blandet med sædvanlige farmaceutiske excipienser, som normalt forekommer i sædvanlige faste dosisformer i mængder, som langt overstiger mængden af aktivstof.

Det er imidlertid klart, at små mængder inerte stoffer nødvendigvis må påføres banen med det aktive stof ifølge opfindelsen som beskrevet ovenfor. Når det aktive stof f.eks. påføres banen i tør form, kan en lille mængde glittemiddel, dvs. mellem ca. 0 og ca. 10 vægtprocent, fortrinsvis mellem ca. 0,25 og ca. 2 vægtprocent, beregnet på aktivstoffet, blandes homogent dermed. Glittemidlets formål er at lette

DK 152172 B

29 strømmen af det pulveriserede aktivstof gennem påføringsapparaturet.

Egnede glittemidler er f.eks. findelt kiselsyreholdige stoffer såsom kolloidt siliciumdioxid, som f.eks. markedsføres under varemærket "Cab-O-Sil"® af Cabot Corp., Boston, Massachussetts, talkum og findelt stivelsespræparater, f.eks. DryFl<P^ fra National Starch, Inc. Det er klart, at anvendelsen af et glittemiddel og mængden af dette afhænger af det aktive stofs krystallinske struktur og flow-egenskaber. I visse tilfælde kan der til det aktive stof sættes et konserveringsmiddel. Når det aktive stof påføres banen i tør form, er dette imidlertid sædvanligvis ikke nødvendigt. Det ligger inden for den foreliggende opfindelses omfang at blande de ovenfor anførte klæbende midler med aktivstoffet, når det påføres i våd form, og hvor både klæbemidlet og det aktive stof er forenelige med samme flydende bærestof. I de fleste tilfælde anvendes det klæbende middel som beskrevet ovenfor, hvor det aktive stof påføres banen i tør form, for at forbedre påklæbningen. I hvert tilfælde må klæbemidlet anvendes i en mængde på 0 - ca. 100 vægtprocent, fortrinsvis 0 - ca. 30 vægtprocent, baseret på medikamentvægten.

Den mængde aktivstof, som ifølge opfindelsen påføres på banen, vil variere alt afhængig af doseringen af dette stof, den overtrukne banes areal og belægningens tykkelse. Yderligere faktorer, som har indvirkning på den mængde medikament, som påføres på banen, er påføringsmetoden, parametre bestemt af fabrikationsprocessen, som nedenfor beskrevet, og typen og følsomheden i det anvendte on-line-testudstyr. I alle tilfælde er mængden af aktivstof, som påføres på banen, af en sådan størrelse, at hver resulterende enhed indeholder en terapeutisk virksom dosis, når banen er tildannet. Som et eksempel på det sidste kriterium, hvori analysen af ensartetheden i medikamentpåføringen udføres under anvendelse af spektrofotometri under anvendelse af fotontællingsteknik til måling af den ultraviolette absorption af den aktive bestanddel i banen, kan tykkelsen af laget med aktivstof ikke overstige 0,005 cm. I hvert tilfælde udtrykkes mængden af aktivstof anbragt på banen altid i milli- 2 gram eller mikrogram pr. cm bane. Dette bestemmes for den totale baneoverflade, selv om i de fleste tilfælde det er nødvendigt at efterlade en kant ikke-belagt bane, som anvendes til forsegling af dosisformen. Banernes evne til at modtage og indeslutte aktivstof ifølge den foreliggende opfindelse udtrykkes som banens konversionsfaktor (WCF) og beregnes ifølge nedenstående formel:

DK 152172 B

30

Baneareal pålagt medikament --3-=^-3—=-=—:— -- = Banekonversionsfaktor

Den endelige dosisforms maksimale areal

Hvis f.eks. en bane med målene 15,25 cm x 1,0 cm påføres medikament, og den tildannes til en enhedsform med målene 0,5 cm x 1,0 cm, er banekonversionsfaktoren 15,25 x 1,0 0,5 X 1,0 = 30'5,

Tildannelse.

Det næste trin i fremstillingen af dosisformerne er forme- eller tildannelsestrinnet. I nærværende ansøgning betegner udtrykket "tildannelse", at den allerede dannede bane overføres i en fast geometrisk form af forud bestemt facon, som er delelig i flere enhedsdosisformer. Dette trin kan foregå, ligesom de ovenfor beskrevne trin, i en kontinuerlig fabrikationsproces med høj hastighed.

I dette trin omdannes den belagte flade bane til en geometrisk form med bestemt facon, idet den aktive bestanddel derved indesluttes i et beskyttende baneovertræk. Den tildannede bane opdeles og færdiggøres til dannelse af farmaceutisk tiltrækkende enhedsdosisformer egnet til oral indgift. I en foretrukken udførelsesform foregår opdelingen samtidig med eller umiddelbart efter tildannelsen.

i

Der findes flere forskellige udførelsesformer til tildannelse, blandt hvilke kan nævnes ekstrusionstrækning, dannelse af flere ribber, dannelse af et omviklet reb eller trådtrækning. De fire principielle teknikker, sammenrulning, rotationsdannelse, plissering og laminering, diskuteres detaljeret nedenfor.

Før diskussionen af de forskellige fabrikationsteknikker ifølge opfindelsen skal gives et overblik over de forskellige kriterier for en acceptabel teknik. Tildannelses- eller formningsteknikken skal være egnet til fremstillingsoperationer med høj hastighed og frembringe en geometrisk fom, der nøjagtigt opfylder krav til ensartethed. Ved fremgangsmåden må det aktive stof indelukkes. Den endelige fabrikations- eller tildannelsesproces må ikke belaste banen, så den deformeres eller rives i stykker, og der må ikke løsnes en væsentlig mængde aktivstof fra banen. Hver af de nedenfor diskuterede tildannelsesprocesser opfylder disse kriterier.

DK 152172 B

31

Den første principielle teknik, der skal diskuteres, omhandler sammenrulning af en løbende bane. Det er måske hensigtsmæssigt at skelne mellem sammenrulning og spiralopvinding, som f.eks. kendes i papirbehandlingsindustrien. I spiralopvinding føres papiret til en spiralopvinding smaskine fra flere valser, hvor det sædvanligvis ligger i spiraler på 1/2 - 2 cm1s bredde. De kontinuerlige papirstrimler fra hver valse vikles op omkring en cylindrisk dorn, der er understøttet i den ene ende. Strimlerne snos på en sådan måde, at de overlapper hinanden. Et adhæsiv påføres hver papirstrimmel, og de overlappende strimler fra en kontinuerlig spiral vikles derefter rundt om dornen. Den således dannede rulle bringes til at rotere omkring dornen ved påvirkning af et kontinuerligt bælte, som også tvinger papirrullen fremad mod den ikke-understøttede ende af dornen. Ved dornens ende skæres det således dannede rør i ønskede længder ved intermitterende skæring med en kniv med høj hastighed. Papir, der Ær tildannet på denne måde, vil altid have et hul i midten på grund af den dorn, over hvilken det er dannet. I sammenrulningsprocessen er der ingen dorn, og det er derfor ikke nødvendigt eller ønskeligt at have et hul i midten af den fremstillede stav. Det er et af den foreliggende opfindelses formål helt at begrænse eller eliminere dette midterste hulrum.

I én udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter fabrikationsproceduren således overskæring på tværs af banen med medikament til dannelse af i det væsentlige ens -længder af banen, som hver er inddelelig i flere enhedsdosisformer, hver længde bane korrugeres til dannelse af en løst opvundet spiral, de løst opvundne spiraler sammenrulles til dannelse af en i det væsentlige fast stav, og denne stav skæres over på tværs til dannelse af flere enhedsdosisformer.

Der henvises til fig. 3, som illustrerer et eksempel på sammenrulning. I sammenrulningsprocessen i fig. 3 ledes den overtrukne eller belagte bane 61 fra en enkelt valse gennem et system,

DK 152172 B

32 der f.eks. omfatter ledetråde 62 og ledevalser 63 til et afskæringsarrangement 64, som overskærer banen på tværs i de ønskede længder, sædvanligvis mellem ca. 12 og 25 cm1s længde. Banesektionerne ledes derefter ind i et korrugerende valsearrangement 65, hvori en korruger ende valse danner et antal folder ved at presse banen mod en valse af blød gummi. Som resultat af korrugeringen formes eller oprulles de enkelte banesektioner til løst opvundne spiraler. De løst oprullede banestykker fra korrugeringsvalsearrangementet ledes derefter mellem en faststående overflade og en løbende overflade, hvorhos rummet mellem de to overflader gradvis indsnævres hen langs de sammenkrøllede banestykkers vej. De stationære og løbende overflader kan være i form af to koncentriske cylindre, af hvilke den ene er stationær, og den anden roterer i forhold til den stationære cylinder, eller, som vist på fig. 3, de kan være i form af en fastgjort plade 67 som den stationære overflade og et rullebånd 66 som den ikke-stationære overflade. Medens banesektionerne som løst opvundne ruller passerer mellem den løbende og den stationære overflade, oprulles de tættere, indtil der er dannet en fast stav. Ved passende indstilling af rummet mellem de to overflader kan staven oprulles så stramt, at der ikke bliver hul i midten. Det er naturligvis klart, at rummet også kan udformes således, at der bliver et hul af ønsket størrelse i midten af den dannede stav.

Staven kan forseglet på forskellig måde. Det har for det første vist sig, at sædvanlige fremstillingsprocesser, f.eks. til dannelse af stave, ikke kan anvendes ved udførelse af den foreliggende opfindelse. Ved sædvanlige metoder besprøjtes eller overtrækkes de løbende overflader, som kommer i kontakt med banen under dannelse af staven, med vand, som kommer i kontakt med en stor del af banen.

Den'mængde vand, der absorberes af banen, ca. 18 vægtprocent, er uacceptabel ved fremstillingen af enhedsdosisformerne på grund af den mulige nedbrydende effekt på vedhæftningen af medikamentet på banen samt på medikamentet selv. Endvidere har de stave, som fremstilles ved den sædvanlige teknik, vist sig for størstedelen at være for tæt sammenlukkede til at medføre god frigørelse af medikamentet i kroppen. Derfor anvendes ifølge opfindelsen en bane med en sammensætning, som kan forsegles med vand, og stavene forsegles ved at bringe spiralerne i kontakt med en tilstrækkelig mængde vand i form af en fin spray for at fugte dem og derefter tørre stavene.

DK 152172 B Ί 33

Dette giver de endelige dosisformer acceptabel ensartethed og fri-gørelse af medikamentet samt stabilitet med hensyn til den aktive bestanddel, bortset naturligvis fra de medikamenter, som inden for den farmaceutiske praksis vides at være meget følsomme for fugtighed.

For det andet kan stavene forsegles ved påførsel af et stykke varmeforseglelig spiselig polymer til den fremliggende kant af hvert banelag, eller den fremliggende kant af hvert lag overtrækkes med en varmeforseglelig, spiselig polymer, lige efter at afskæringen er foretaget fra den endeløse bane. Alternativt kan der over hele banesektionen påføres en varmeforseglelig polymer, enten som et enkelt lag eller som et ensartet overtræk. Egnede polymermaterialer omfatter f.eks. et vandopløseligt polyoxyethylen- eller celluloseetherderivat indeholdende et blødgøringsmiddel som ovenfor beskrevet. Efter at stavene er stramt sammenrullet, bringes de i et sådant tilfælde hen under en opvarmet plade, hvor der både pålægges varme og et tryk for effektivt at forsegle dem. F.eks. kan en del af den fastsiddende plade 67 indeholde en opvarmet sektion.

Alternativt kan stavene efter dannelsen deraf forsegles ved påføring af vand eller et klæbemiddel på det ydre lag (de ydre lag) eller bane.

Der anvendes fortrinsvis vand som forseglingsmiddel.

Denne metode nødvendiggør forekomsten af stoffer i eller på banematerialet, f.eks. stivelser eller stivelsesderivater, der kan danne en forsegling ved påfølgende tørring eller ved anvendelse af varme og tryk.

Den i fig. 3 illustrerede metode viser f.eks. en vandpåsprøjtning 68 i kontakt med den ydre overflade af det endeløse bånd 66 på dettes nedre returpart, så at den båndoverflade, som bringes i kontakt med de oprullede banesektioner, kun har tilstrækkeligt vand, dråber, til at bevirke en tilstrækkelig forsegling af stavene. Vandet kan også påføres de stramt oprullede stave, f.eks. ved at lede dem under en vandoverføringsvalse, en porøs plade,gennem hvilken en

DK 152172B

34 afmålt mængde vand påføres jævnt i hele stavens længde, eller en svamp, der er således anbragt, at den påfører vand på stavens ydre overflade. Stavene kan derefter bringes til at passere mellem en yderligere sektion løbende og stationære overflader, hvor tryk eller tryk og varme kan påføres for at medføre den færdige forsegling.

Denne almindelige metode til at udføre en vandforsegling anses for at være klart overlegen i forhold til kendte metoder til dannelse af f.eks. konfekturevarer som ovenfor beskrevet. Med den ovenfor beskrevne vandpåførselsmetode er den totale mængde tilført vand til hver stav mindre end den, som påføres ved de kendte metoder.

Som et resultat heraf er den mængde vand, som skal fjernes ved den påfølgende tørring af stavene, væsentligt mindre end den, det almindeligvis er nødvendig at fjerne i kendte metoder. Det har vist sig særlig fordelagtigt at begrænse påsprøjtningen af vand til det punkt af stavens overflade, hvor forsegling ønskes.

De således dannede stave er hver så lange som banens bredde på tilførselsvalsen. Denne bredde er typisk 20 - 40 cm. Efter forsegling af hver stav bringes den via båndet 66 i kontakt med f.eks. ultraskar-pe knive 69 (fig. 3), hvor de opdeles, dvs. staven skæres i ønskede længder. Metoder til tildannelse og færdiggørelse af disse stave til endelige dosisformer diskuteres mere detaljeret nedenfor.

En anden tildannelses- eller fremstillingsmetode, der skal omtales, kaldes generelt rotationsdannelse. Denne metode kan antage flere specifikke former. Generelt dannes der en stabel af banerne, af hvilke der på mindst en er anbragt medikament, og stabelen skæres ud i enhedsdosisformer, idet der samtidig påføres varme og tryk for at forsegle alene kanterne af disse enhedsdosisformer, hvorved medikamentet fuldstændig indelukkes. Stabelen kan fx dannes ved plissering eller laminering, hvilket diskuteres nedenfor. Denne stabel kan underkastes tryk for at komprimere og forme den til en kontinuerlig stav-lignende geometrisk form, der kan opdeles i flere enhedsdosisformer, som derefter forsegles for helt at indeslutte medikamentet. Ved en specifik rotationsdannelsesmetode som illustreret på fig. 4 ledes en kontinuerlig, relativt tyk lamineret banestrimmel 70 pålagt aktivstof mellem et par trykvalser 71. Den kontinuerlige, således dannede eller sammenpressede laminatstak 72

DK 152172B

35 ledes til næste station, dvs. en stavformende og komprimerende station, som f.eks. omfatter én eller flere fjederbelastede rustfri stålvalser 73 med periferikanter, der er tildannet til at omdanne strimlen til flere kontinuerlige stave 74, med stort set cirkulære eller tværsnit af anden form. Stavene 74, der således er tildannet i ønsket geometrisk form, ledes derefter gennem en tredje roterende station, hvor f.eks. ét eller flere par på passende måde anordnede valser opdeler stavene i individuelle doser. Dette kan efterfølges af andre egnede tryk- og færdiggørelsesoperationer, som nærmere beskrives nedenfor. Påtrykningsoperationen kan udføres i opdelingstrinnet under anvendelse af et tredje valsesæt 75.

Et andet eksempel på rotationsdannelse er vist på fig. 5, hvori den dannede endeløse stabel (strimmel eller stav) 81 kontinuerligt forsynes med kærv med regelmæssige mellemrum af frem- og tilbagegående pressehoveder 82 og/eller par af egnede opvarmede valser 83 til at fremkalde afrundede hjørner til sidst i de endelige enhedsdoser, så at udgangsproduktet fra den roterende dosisdannende station er en kontinuerlig kæde af endeforbundne dosisenheder 85. Som i alle de forskellige metoder til rotationsdannelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ledes de således omdannede stave gennem påtryknings- og opdelingsstationer eller underafdelinger, alt sammen ved høj hastighed.

Ved en anden nært beslægtet rotationsdannelsesteknik ledes den kontinuerlige stabel ind i en roterende forme- og komprimerende enhed, som ligesom ovenfor omfatter f.eks. ét eller flere par rustfri stålvalser c Banestablen, der kan være lavet af papirlag og polymerfilm, opvarmes og sammenpresses til en kontinuerlig stabel. ' Denne stabel kan dannes ved at laminere flere baner arrangeret således, at den øverste og nederste overflade er fri for medikament. Det foretrækkes, at de ydre lag i stablen er af papir, for f.eks. at modvirke, at stablen klæber til de opvarmede valser. Under komprimeringsoperationen bindes banelagene sammen til en enhed, hvilket reducerer forskydningen i lagene og opsplitning af kanterne under de påfølgende side- og ende-dannende operationer. Derefter tildannes enderne i enhedsdoserne ved at lede » DK 152172 36 den kontinuerlige rektangulære stabel, der er fremstillet i komprimeringstrinnet, ind til en næste station, hvori enderne af enhedsdoserne formes af et par opvarmede valserf der kan have tilskårne, på tværs siddende afskæringsmekanismer anbragt på rulleoverfladerne.

De afskårne ender af enhedsdoserne formes og forsegles af varmen fra disse valser. Udformningen af endeafskæreanordningen bestemmer enhedsdosernes endeform. Faconen i disse endeafskæringer fastlægges således, at der fås en blød overgang til afskæringerne af sidekanterne i enhedsdosen, hvilket udføres i næste trin.

Siderne i enhedsdosen dannes i den laminerede, endedannede, afskårne materialestabel med et tredje par opvarmede valser. Disse valser må have kantede fordybninger med ophævede skærekanter. Faconen på disse fordybninger i rulleoverfladerne danner tværsnittet i den ønskede enhedsdosis. Varme og tryk fra de ryglignende afskæringselementer på valserne forsegler siderne i enhedsdoserne til en glat overflade.

Rotationsdannelsesmetoden til fremstilling af enhedsdoser, der er illustreret på fig. 5, omfatter derfor tre primære stationer, nemlig en for-komprimeringsstation, en endedannende station og en sidedannende station. Hver af disse stationer består af et sæt valser, fortrinsvis opvarmede, hvorimellem den kontinuerlige bane ledes. Udformningen af den ydre overflade, nemlig overfladen af valserne, er forskellig på hver station, alt afhængig af den pågældende station og det resultat, der skal opnås. Forskellige yderligere operationer, f.eks. som yderligere afskæring, påtrykning eller færdiggørende trin, kan udføres mellem eller ved de beskrevne tre stationer. Disse operationer beskrives nærmere nedenfor.

Det ligger inden for opfindelsens omfang at udføre ét eller flere af de forskellige trin i rotationsdannelsen simultant, og i realiteten udføre alle de forskellige ovenfor anførte trin, dvs. stavdannelse, dosisdannelse, opdeling og endog påtrykning, på den endeløse laminatindgangsstrimmel via et enkelt par f.eks. fjederbelastede, opvarmede, samarbejdende valser.

37

DK 15 2172 B

Det ovenfor beskrevne tredje eksempel på rotationsdannelse . fører let til et eksempel på at kombinere to eller flere af de antydede trin til ét. Som illustreret i fig. 4A, hvor i det væsentlige lamineringspressen og det stavdannende trin i den ovenfor beskrevne rotationsdannelsesmetode og også den metode, der er illustreret på fig. 4, er kombineret, f.eks. ved anvendelse af et enkelt par opvarmede, sammenpressende og afskærende valser (ikke specielt vist), som simultant presser der tilførte laminat og endeafskærer det i en form, som ligner flere stabler småkager set fra siden. Disse endeafskårne sektioner ledes derefter straks til et opdelingsapparatur, som udfører de længdegående snit., hvorved der opnås individuelle doser. Påtrykningstrinnet kan f.eks. også udføres i denne sidste station. Det ligger også inden for opfindelsens omfang at pakke de dannede enhedsdoser direkte, når de kommer ud fra opdelingsoperationen, f.eks. ved at indsætte dem i blisterstrimler i apparaturer, som er kendt på området.

En tredje udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen til dannelse af dosisformer er plisseringsteknikken. Plisseringsteknikken kan også klassificeres som en form for laminering i den brede forstand. Ved denne fremgangsmåde tildannes en bane på op til f.eks. 30 cm's bredde først således, at det derpå anbragte aktive stof indelukkes. Dette kan udføres enten ved først at folde banen halvt over eller ved at laminere to overtrukne baner med de overtrukne overflader mod hinanden. Der kan anvendes en stabel på mere end ét par baner lamineret på denne måde, og banerne kan først tildannes til en større bredde, f.eks. op til 60 cm, hvorefter de lamineres, inddeles i to eller flere bredder, der skal anvendes til plisseringsoperationen, dvs. fra ca. 1 til ca. 15 cm.

Efter at den overtrukne bane først er foldet eller lamineret som ovenfor beskrevet, ledes den forbi kærvgivende valser, hvor der laves kærv som forberedelse til plisseringsoperationen. De kærvgivende valser kan eventuelt være pudrede. Banen føres principielt frem af trækvalser. Kærvdannelsen kan f.eks. udføres ved fjederbelastning af den ene af de to kærwalser. Da banen fortrinsvis foldes i retning af de kærve, som presses ind i banematerialet,

DK 152172 B

38 kan kærvene anbringes alternerende på den øvre og nedre valse i overensstemmelse med det ønskede plisseringsmønster. Den med kærv forsynede bane ledes derefter ind i en plisserende slidsk med foldeblade, som starter med blødt at bøje banen i kontaktpunktet og indsnævre både bredden og overlapningen, så at banen foldes passende tæt ved udgangsstedet. Ved enden af foldeslidsken er der et organ til at trække banen gennem det kærvdannende og foldende apparatur, f.eks. et par rustfrit stål, fjederbelastede drivvalser. Dette tjener en dobbeltfunktion, nemlig at trække banen gennem foldeapparaturet og presse den foldede bane i en kontinuerlig, fast geometrisk form.

Det ligger naturligvis inden for opfindelsens omfang at kombinere trækkeorganerne med organer til forsegling af banen. Imidlertid kan den plisserede bane forsegles på anden måde, hvilket beskrives nedenfor. Den forseglede bane kan opdeles i enheder på forskellig måde, f.eks. ved rotationsdannelsesmetoder som ovenfor beskrevet.

I fig. 6A - 6D er illustreret en plisserings-dosisformteknik, i hvilken den i starten plisserede bane 91 er anbragt i perforeringer 92A af sammenvirkende facon i en terapeutisk inert banestruktur, fortrinsvis af papir, mærket som midterstrimmel 92. Denne "berigede" midterstrimmel med den plisserede bane lægges derefter mellem ydre banestrimler 93 til dannelse af en sammensat laminatstruktur. Denne sammensatte endeløse laminerede strimmel ledes derefter ind i f.eks. en roterende dosisdannende enhed eller station, ikke ulig enhed 83 på fig. 5, hvori strimlen bringes til at antage det på fig. 6B viste udseende. Til slut eller samtidig med det trin, der udføres i relation til fig. 6B, udføres opdelingstrinnet, hvorved der fås individuelle doser, som vist på fig. 6C. Fig. 6D illustrerer i tværsnit den i fig. 6C viste dosisform. Fig. 6D viser, hvorledes den plisserede bane 91 helt er indesluttet, og at f.eks. midterstrimlen 92 af støbeteknikken er tvunget noget udad, så at noget af den ligger mellem kanterne af den ydre strimmel 93, som er forseglet dertil. De ydre strimler 93 og midterstrimlen 92 er fortrinsvis fri for aktivstof, hvorved det sikres, at intet af den aktive bestanddel forekommer på nogen ydre overflade af de individuelle dosisformer.

DK 152172B

39

Den fjerde principielle tildannelsesmetode omfattet af den foreliggende opfindelse er den lamineringsmetode, der er antydet ovenfor. Ved denne metode vikles mellem ca. 20 og 60 baneruller først simultant af fra en flerspoleafviklingsstand og ledes derefter ind til dannelse af en kontinuerlig stav. De 20 - 60 banelag kan alle være af papirlignende materiale med et passende overtræk for at lette forseglingen i et efterfølgende trin, eller de kan være et laminat af papirlignende bane og varmforseglelig, spiselig polymerbane, eller de kan bestå af én eller flere papirlignende baner, hvorimellem der ligger varmefor seglelige, spiselige polymerbaner. Egnede polymermaterialer er f.eks. et vandopløseligt polyoxyethylen- eller celluloseetherderivat indeholdende en blødgører. Et hvilket som helst antal af disse baner kan være pålagt aktivstof. Papirmaterialet pålægges fortrinsvis det aktive stof.

En anden metode til stabling af banerne, på hvilke den aktive bestanddel er påført, er at føre dem direkte fra påføringsapparaturet. Bredden af banen er sædvanligvis 12 - 25 cm. Banen, som er oplagret i ruller eller bliver ført direkte fra påføringsapparaturet, kan først være et multiplum af den endelige bredde, som opsplittes i den endelige ønskede bredde som en del af stablingsprocessen.

Når banen er stablet, ledes det resulterende sammenhængende bundt ind i en lamineringsstation. Apparatur, der er kendt inden for diverse områder til at bringe strimler af fleksible film sammen og danne et laminat derfra, anvendes generelt ved udførelse af en variant af opfindelsen. Som ovenfor anført vil det areal af banestrimlen eller arket, på hvilket det aktive stof er anbragt, variere alt afhængigt af den metode, der anvendes til forsegling af laminatet. Afskæringen og færdiggørelsen af laminatet kan ligeledes variere ifølge opfindelsen. F.eks. kan laminater behandles som beskrevet ovenfor for rotationsdannelsesprocessen. Lamineringsstationen kan imidlertid også omfatte et par frem- og tilbagegående presseplader, som former, forsegler og afskærer dosisformer af den kontinuerligt tilførte banestabel. En typisk presseplade har en overflade på ca. 25 cm x 25 cm.

DK 152172B

40 I en særlig udførelsesiorm omfatter stablen af baner mindst to banelag bestående af et varmeforsegleligt polymermateriale omfattende en organisk filmdannende bestanddel og et blødgøringsmiddel derfor og mindst ét lag papirmateriale omfattende ét eller flere fibrøse materialer og mindst ét ikke-fibrøst modificeringsmiddel derfor, hvorhos top- og bundlaget af denne stabel er polymert. Det har overraskende vist sig, at der kan fremstilles egnede dosisformer ud fra en stabel banelag, hvor op til seks lag af papirmaterialebaner er anbragt imellem banelag af et varmeforsegleligt polymermateriale ved at tilføre varme og tryk til stabelen ved afskæringsorganerne under opdelingen. Under afskæringsoperationen påføres banestablen tilstrækkelig varme og tryk til at deformere polymerbanerne og forsegle kanterne af de mellemliggende lag af papirmaterialebaner.

Det foretrækkes, at medikamentet i en papir-polymerbanestabel påføres papirlagene i banen. Det fremgår af det foregående, at et sådant laminat forseglet alene i yderkanten har en overlegen frigørelseshastighed for medikamentet i forhold til en lignende banestabel, som helt er lamineret.

En anden metode til dannelse af dosisformerne ud fra banestabélen er at lade stabelen passere mellem roterende cylindre, som har separate dobbeltafskæringsmekanismer på periferien. Enhedsdoserne dannes, forsegles og afskæres fra den kontinuerligt tilførte banestabel, medens den ledes mellem sådanne roterende cylindre.

Nogle fordele ved den farmaceutiske fremstillingsmetode fremgår af den her beskrevne lamineringsteknik. For det første opnås der ved lamineringsteknikken barrierer, som letter blandingen af to eller flere terapeutisk virksomme stoffer, som er uforenelige, uden det er nødvendigt at ty til tilsætning af stabiliserende stoffer eller en speciel fremstillingsteknik, f.eks. indkapsling af én eller flere bestanddele. Da der f.eks. kan anvendes op til 60 lag ved dannelse af laminatet, er denne udførelsesform ideel til farmaceutiske præparater indeholdende et stort antal aktive stoffer, hvor der er mange muligheder for uforligelighed, f.eks. ved multivitaminpræparater. Desuden gør lagenes isolerende virkning på laminatet og påføringen af det aktive stof på banen i tør form en sådan teknik ideel til afgivelse af brusende præparater. I sådanne præparater er det klart,

DK 152172B

41 at banematerialet må være et sådant, at det let opløses eller dis-pergeres i vand. Som ovenfor anført er påføringen af den aktive bestanddel på banen i tør tilstand fordelagtig, når det aktive stof bliver påvirket på ugunstig måde af fugtighed.

lied hensyn til lamineringsprocessen ligger det endvidere inden for omfanget af opfindelsen at variere sammensætningen i de forskellige lag i laminatet samt at regulere, om hvert lag er overtrukket med aktivt stof. Det er klart, at overfladen af top- og bundlagene i et laminat, der vil vende udad, ikke belægges, hvorved det aktive stof på effektiv måde indesluttes. F.eks. har det vist sig, at det at lægge ét eller flere lag af et stivelsebaseret materiale ind i et celluloselaminat gør laminatet meget mere blødt end det at forøge mængden af blødgører ved formuleringen af celluloselagene.

Med hensyn til den ovenfor beskrevne formningsmetode foretrækkes det ifølge opfindelsen at påføre eller belægge banen med aktivstof i våd form, idet formningen udføres ved sammenrulning eller plisseringc Rotationsdannelsen og lamineringsprocesserne er lige så gode til belægning med aktivstof i våd eller tør form, idet valget afhænger af egenskaberne ved den aktive bestanddel, som påføres, f.eks. opløseligheden i det pågældende opløsningsmiddel eller modstandsdygtigheden mod fugtighed.

Opdeling i enheder.

Opdelingen i enheder kan naturligvis ikke diskuteres uden også at diskutere forsegling og uden først at have diskuteret fabrikation, da opskæring eller opdeling i enheder af den dannede bane pr. definition kan blotlægge noget af den aktive bestanddel på én eller flere af de ydre overflader. Ved visse af de operationer der her er beskrevet, f.eks. plisseringsprocessen, kan de ydre kanter på banen eventuelt lades fri for aktivstof for at sikre, at det aktive stof indesluttes, og i visse tilfælde kun tilføres et baneoverskud, der kan anvendes til at forsegle de opdelte dosisformer med.

42

DK 152172 B

Opskæringen af den dannede bane må udføres på en sådan måde, at banen ikke deformeres. Opskæringsoperationen selv kan udføres ved stationære eller roterende knivblade, af enkelt- eller to-trinspresser eller på anden sædvanlig måde. For at sikre, at den tildannede bane ikke deformeres under afskæringsoperationen, kan der lægges flere snit fra forskellige vinkler. Som ovenfor anført i forbindelse med rotationsdannelse kan den dannede bane også først krympes let eller forsynes med kærv for at kompensere for den deformering, der optræder ved opdelingsoperationen med høj hastighed.

Den dannede, belagte bane kan opdeles i enheder ved individuel adskillelse, dvs. dannelse af en enhed ad gangen, f.eks. ved afskæring af nøjagtige længder af en stav eller, fortrinsvis, et antal enheder kan dannes simultant, f.eks. ved afskæring af en oprullet stav i et antal enhedsdoser under anvendelse af et antal med ens mellemrum anbragte snitværktøjer. En anden metode til dannelse af flere enhedsdoser simultant er anvendelse af tildannede presser, enten alene eller dobbelte og anbragt roterende eller anbragt frem- og tilbagegående på plader, der opskærer en lamineret bane eller en sammenrullet stavlignende struktur. Faconen af de endelige dosisformer skal fortrinsvis være tiltalende og sådan, at et antal enheder passer ind i en stempelplade med i det væsentlige intet spild undtagen ved periferien, f.eks. et rektangel, et kvadrat eller, fortrinsvis, en hexagon.

I tilfælde hvor tildannelsestrinnet har ført til dannelse af en kontinuerlig stavlignende geometrisk form, kan opdelingstrinnet omfatte ensartet kærvdannelse på tværs i den stavlignende geometriske form og efterfølgende afhugning af denne i kærvene til dannelse af enhedsdoser. Alternativt kan opdelingstrinnet omfatte opskæring af den .stavlignende geometriske form i længderetningen til dannelse af flere kontinuerlige geometriske former, som hver er inddelelig i flere enhedsdoser, og efterfølgende overskæring på tværs af hver af disse kontinuerlige geometriske former med ensartede mellemrum til dannelse af individuelle enhedsdoser. Endvidere kan opdelingstrinnet omfatte overskæring på tværs af den stavlignende første geometriske form med ensartede intervaller, hvorved der fås flere geometriske former, som hver kan inddeles i flere dosisenheder, og efterfølgende opskæring af disse former på langs til dannelse af individuelle dosisenheder.

DK 152172B

43

Faconen på de dosisformer, der fremstilles ud fra stave, kan også bestemmes af afskæringsorganernes facon. Afskæringsorganet kan f.eks. være af rektangulær facon med de parallelle lasngere sider gjort mode-rat konkave, så at enderne af dosisformerne, der afskæres hermed, vil være let afrundede. Andre variationer er nærliggende for fagmanden.

Det skal imidlertid erindres, at sådan lateral understøtning, som er nødvendig for at forhindre vridning og opblæring, må anvendes til de fremstillede dosisformer under opdelingsoperationen.

Det ligger inden for opfindelsens omfang at kombinere opdelingsopera-tionen og den endelige forseglingsoperation. Selv om der er forskellige måder, på hvilke dosisformerne kan forsegles, er de metoder, der mest kombineres med opdelingsoperationen, varme og/eller tryk. Foruden at medføre forsegling på de afskårne kanter af dosisformen ved opvarmning af afskæringsværktøjet, kan der påføres varme og tryk gennem formen for at binde laminatet. Der kan også anvendes fugtighed eller et flygtigt opløsningsmiddel til at forsegle de fremadliggende kanter i en oprullet tilstand ligesom ovenfor anført i forbindelse med afskæringsoperationen ved at påføre et sådant opløsningsmiddel til skærefladen. Varme og/eller tryk kan også anvendes på samme tid for at sikre god forsegling.

De metoder, ved hvilke de opdelte enhedsdosisformer, der er fremstil-let ifølge den foreliggende opfindelse, kan forsegles, er ikke usædvanlige inden for plast- of lamineringsteknikken. Disse omfatter, foruden anvendelsen af vand eller andre flygtige opløsningsmidler såsom ethanol, methanol eller chloroform, at der påføres tryk og varme, et særligt adhæsiv, infrarød opvarmning, ultralydsbinding, indkapsling eller kombinationer af to eller flere af disse metoder.

En mere foretrukken metode til at opnå et forseglingslag på de fremstillede opdelte enhedsdoser er indkapsling. Ved denne metode ledes de faste enhedsdoser mellem konvergerende lag af fleksibel film, f.eks. gelatine, som indeslutter dosisformen som illustreret på fig. 6A. Gelatinefilmen varmeforsegles og skæres i facon. Apparatur til indkapsling af væsker på denne måde er kendte inden for den farmaceutiske industri, og et sådant apparatur kan let tildannes til at overtrække de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer o

DK 152172 B

44

Kvalitetskontrol.

En af de store fordele, der opnås med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer, er, at de kan underkastes on-line, ikke-d.estruktiv kvalitetskontrol. I nærværende beskrivelse anvendes udtrykket "ikke-destruktiv" i sit brede, praktiske omfang i modsætning til den strengt begrænsede bogstavelige definition. Ved dette menes, at kvalitetskontrol på de hidtil ukendte dosisformer opnås under fremstillingsprocessen i høj hastighed med et aktuelt tab på væsentlige under 1% af dosisformerne. Da de hidtil ukendte dosisformer kan fremstilles med en lav standardafvigelse i dosis, hvorfor et fremstillingsmæssigt overskud på mindre end de standarder, der sædvanligvis er accepterede inden for den farmaceutiske industri, tabes en meget ringe procentdel af dosisformerne under afprøvningen, faktisk ingen, når der henses til tolerancerne inden for de for tiden anvendte fremgangsprocesser.

De fremstillede dosisformer har som slutprodukt en kvalitetsensartethed ved fremstillingsprocessen, hvilket er enestående inden for den farmaceutiske industri. On-line-testproceduren, der giver en sådan nøjagtighed, adskiller sig klart fra kendte farmaceutiske kvalitetskontrolprocedurer som kemisk og fysisk kontrol af bestanddele i dosisformen, før fremstillingen begynder, destruktiv testning af faste dosisformer efter endt fremstillingsprocedure, både for fysiske egenskaber, f.eks. opløsningshastighed og optræden af dækkefejl, og kemiske egenskaber såsom styrke og uforligelighed, samt fysisk kvalitetskontrol af de faste dosisformer såsom manuel inspektion af tofarvede kapsler for at sikre, at hver eneste har ender med forskellige farver. Sådanne tests, som er kendte og almindeligt anvendte i den farmaceutiske industri og beskrevet i officielle værker, har ingen relation til og er ikke foreslået til on-line-fremstillingskontrol, som er et kritisk træk ved fremstillingen af de faste dosisformer ifølge opfindelsen. Det er imidlertid klart, at visse sædvanlige teknikker, f.eks. streng kvalitetskontrol og testning af alle bestanddele før fremstillingsprocessen, udgør en del af fremstillingen af dosisformerne, hvilket også er tilfældet«red enhver god farmaceutisk fremstillingspraksis.

DK 152172 B

45

On-linekvalitetskontrollen med fremstillingsprocessen for dosis-formerne er baseret på det faktum, at alle sådanne former starter med en kontinuerlig spiselig bane, som kan underkastes ikke-destruktiv afprøvning. For det første undersøges selve baneproduktionen med henblik på fysiske egenskaber i banen for at sikre, at banen er ensartet og fri for fejl. F.eks. kan banen bringes til at passere en hulrumsresonator, hvor en mikrobølge, som løber gennem banen kontinuerligt overvåger banetykkelsen, dvs. når resonansfrekvensen er etableret, viser ændringer deri ændringer i banetykkelsen. Andre metoder til overvågning af banetykkelsen omfatter laserstrålediffraktion, fluid-sensormåling og fysiske kontaktsensorer. Det er også muligt ifølge opfindelsen at måle banens vægt pr. arealenhed og defekter.

Den foretrukne metode til at bestemme banens vægt pr. arealenhed er blød røntgenstråleabsorption, f.eks. ved bølgelængder på ca. 4 Å. Beta-stråleabsorption under anvendelse af en PM 147-kilde kan også anvendes. Banefejl såsom hulrum, huller og siirer kan afsløres med laserstrålescanning. Huller i banen kan afsløres med en elektrisk udladningsmetode under anvendelse af udstyr, der er kommercielt tilgængeligt.

De ovenfor anførte metoder kan ligeledes anvendes i de tilfælde, hvor der på banen pålægges et yderligere overtræk, enten i form af en eller flere yderligere baner, eller der påføres et beskyttende overtræk på en belagt bane. Laserscanning er særlig fordelagtig i on-linekvalitetskontrollen af sådanne overtræk.

Et andet stort område af kvalitetskontrol on-line i overensstemmelse med opfindelsen er overvågning af den mængde aktive stof, der påføres banen samt overtræksoperationens ensartethed. Det skal indledningsvis erindres, at en betydelig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved hvilken dosisformerne fremstilles, er, at det aktive stof påføres banen i en form, som kan underkastes afprøvningsteknik, som nedenfor beskrevet, f.eks. i findelt form eller i form af en fin film.

DK 152172 B i 46

Der kan tænkes flere metoder til undersøgelse af ensartetheden i påføringen af det aktive stof. F.eks. kan der anvendes en fotontæller til måling af den ultraviolette absorption af det stærkt dæmpende aktiv-stof-banesystem. Måling af blød røntgenstråleabsorption under anvendelse af en bølgelængde på ca. 4 Å og beta-stråleabsorption kan også anvendes. Lysspredningsapparaturer foretrækkes, da de er ideelt egnede til overvågning af partikelstørrelse og koncentration i pulverskyen eller på banen. Apparater, der kan anvendes til sådanne operationer, er kommercielt tilgængelige.

Fabrikationen, opdelingen i enheder og de afsluttende trin beskrevet ovenfor kan ligeledes underkastes on-line-testprocedurer som beskrevet ovenfor i forbindelse med banen. Sådanne tests vil naturligvis omfatte fysiske parametre af banen efter fabrikationen såsom dimension, tykkelse og ensartethed. Lignende tests udføres også på de opdelte dosisformer med hensyn til facon og ensartethed.

Diskussionen om dette punkt har centreret sig om organer, med hvilke de fremstillede enhedsdoser afprøves ikke-destruktivt on-line under fremstillingen. Der forudses to yderligere tests ifølge opfindelsen uden at afvige fra ånden i udtrykket "ikke-destruktiv afprøvning".

Ved den første af sådanne operationer fjernes en ubetydelig del af banen med mellemrum on-line ved afskæring med knive, pressehoveder, væskestråler eller en laserstråle. Det forudsættes, at den mængde bane, der fjernes, ikke ødelægger banens helhed eller har ugunstig indvirkning på nogen af fremstillingsoperationerne. Baneprøven kan fjernes før eller efter belægningen med det aktive stof eller, i nogle tilfælde, under et tidligt fabrikationsstadium, f.eks. når der er stablet få baner i en indledende laminerings- eller foldningsoperation.

Den således fjernede prøve analyseres kemisk både for banesammensætning og for aktivstof. Denne analyse udføres også på kvantitativ basis, især med hensyn til aktivstof.

Al

... DK 152172 B

Foruden denne enkeltanalyse prøves de færdige dosisformer og under-kastes funktionskontrol on-line. Medens en sådan afprøvning er en procedure, der normalt er nødvendig med de fleste faste dosisformer, der markedsføres i U.S.A., udføres den ikke on-line under fremstillingsprocessen, som det er tilfældet med den foreliggende. Det må for det første erindres, at de hidtil ukendte dosisformer ikke er omfattet af batch-restriktioner på grund af den proces, hvorved de fremstilles.

En "batch" kan ifølge opfindelsen derfor være det antal dosisenhederf der falder mellem to prøver, som opfylder funktionskravene, forudsat at dette antal ikke overstiger prøvekravene i the Federal Food and Drug Administration. Da de prøveteknikker, der forudses ifølge opfindelsen, i det væsentlige ligger over sådanne krav, kan en "batch" af de fremstillede enhedsdoser være et hvilket som helst bekvemt tal, f.eks. det antal enheder, der kan fremstilles ud fra en given mængde produceret aktivstof.

Et andet enestående aspekt ved afprøvningen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer er, at resultaterne af sådanne tests, samt af alle de andre on-line-tests, der omtales i nærværende beskrivelse, kan lehandles elektronisk og anvendes til at indstille parametrene i fremstillingsprocessen. På denne måde mærker en negativ aflæsning af et hvilket som helst af testene begyndelsen af en portion enhedsdoser, som må isoleres, og det næstfølgende positive reshltat eftér korrektionerne slutter automatisk udtagningen. De fremstillede enhedsdoser mellem disse to tests må derefter afprøves yderligere for at bestemme, hvor mange der opfylder specifikationerne. Når der udføres test on-line på banen, f.eks. på mængden af pålagt aktivstof, kan en negativ aflæsning automatiseres til simultant at fremkalde to virkninger. Foldet første kan banen markeres med et mærke af et ikke-toksisk farvestof, hvorved det bliver muligt at standse produktionsproceduren temporært, og en banesektion kan fjernes manuelt. For det andet kan aflæsningen, gennem en computer, påvirke en justering af den mængde aktivstof, der påføres.banen, til enten at forøges eller formindskes for at komme i overensstemmelse med specifikationerne. Når den bane, som passerer testenheden, igen svarer til specifikationerne, kan et yderligere mærke sættes automatisk på banen, hvorved den banelængde, som ikke opfylder specifikationerne, er markeret. Lignende operationer kan etableres ved hver af de øvrige on-lineteststeder.

48

DK 152172 B

Med hensyn til .funktionsanalyseoperationen fjernes ved tilfældig prøve-tagning udtagne prøver af færdige enhedsdoser, og de anbringes automatisk i alikvoter af testopløsning og afprøves for opløsningshastighed. Det særlige kriterium, der anvendes til afprøvning af enhedsdosisformernes opløsning, vil variere med det aktive stof eller de aktive stoffer, der forekommer deri. F.eks. kan en prøve med en enhedsdosis sættes til et egnet opløsningsmiddel, hvorved der dannes en opløsning af den aktive bestanddel. Den resulterende testopløsning kan undersøges fotometrisk for at bestemme koncentrationen af aktiv bestanddel som en funktion af tiden efter anbringelsen af testenheden. Andre mulige indikatorer, som kan måles i testopløsningen, er ændringer i pH-værdi, farve, varme og kemisk reaktion. Organer, hvormed hver af disse ændringer kan bestemmes automatisk som en funktion af tid, ligger inden for den kendte teknik. Når opløsningsinformationen er målt, kan den anvendes af et system, f.eks. en computer, til at foretage indstillinger i de dannelses-, opdelings-, færdiggørelses- og forseglingsoperationer, der er nødvendige for at korrigere eller forbedre aflæsningerne.

De on-linetestprocedurer, som beskrives i nærværende beskrivelse, kan i alle forhold anvendes til testning af hele banen, f.eks. et apparatur, som undersøger banetykkelsen. Det er imidlertid i visse tilfælde ikke tillokkende ud fra et økonomisk synspunkt at undersøge hele banen. Det er f.eks. muligt at undersøge et lille baneareal under anvendelse af en lysspredningsføler og yderligere muligt at montere to eller flere føleanordninger tæt ved hinanden for at undersøge et tilsvarende antal smalle stykker af den bane, der passerer. Prisen for det udstyr, der er nødvendigt for at få hele banen undersøgt, kan imidlertid være prohibitiv. Når derfor kun begrænsede banearealer kan undersøges, kan afprøvningsudstyret monteres på organer, som gør det lettere at oscillere hen over banens bredde. Den andel af banen og således de endelige enhedsdoser, der afprøves på denne måde, overstiger langt enhver ikke-destruktiv testprocedure, der for tiden anvendes i den farmaceutiske industri.

DK 152172 B

49 Færdiggørelse og påtrykning.

Som anført forskellige steder i nærværende beskrivelse kan færdiggø-reises operationerne på de fremstillede dosisformer udføres uafhængigt af eller, fortrinsvis, i kombination med andre operationer, f.eks. opdeling i enheder. Færdiggørelse i henseende til de hidtil tikendte dosisformer kan opdeles i to forskellige områder, nemlig dosisformens overfladejævnhed og overfladens finish eller udseende.

Overfladejævnhed i dosisformerne kan muligvis være et problem, der afhænger af den teknik, der er anvendt til at fremstille dosisformerne ud fra en kontinuerlig stabel, og om der er anvendt en forseglingsoperation. F.eks. hår en lamineret banestabel skæres ud i en bestemt facon som beskrevet ovenfor, kan der forekomme en lille "flashing", hvor afskæringsorganerne mødes. Der kan også være nogen ende- eller side-"flashing" fra den operation, hvor den opdeles i enhedsdosisformer ved andre foretrukne fremstillingsmetoder. Fremstillingsteknikken ifølge den foreliggende opfindelse minimerer imidlertid generelt forekomsten af sådan "flashing".

"Flashing" som beskrevet ovenfor kan almindeligvis fjernes ved mild slibning, f.eks. ved at underkaste enhedsdoserne mild tumbling med eller uden forekomst af et mildt slibemiddel såsom saltkrystaller,.

Det er klart, at en sådan operation må foretages før påtrykning.

Overfladeudseendet, dvs. dosisformens glans, kan variere fra lidt mat udseende til ret glansfuldt, alt afhængigt af den teknik, der anvendes, og den ønskede finish. Hvor forseglingsteknik, f.eks. indkapslingsmetoder som beskrevet ovenfor, er anvendt, kan den endelige overflades glans indstilles på ønsket måde blot ved udvælgning af det materiale, der anvendes til forseglingen. Det samme er tilfældet, når der anvendes et overtræk til at forsegle dosisformerne.

Når sådanne forseglingsoperationer anvendes, er det sædvanligvis ikke nødvendigt helt at fjerne "flashings", da overtrækket helt sikrer ensartethed .

DK 152172 B ! 50 Påtrykningsoperationen er på lignende måde afhængig af den anvendte fabrikations- og forseglingsteknik. Påtrykning kan udføres på selve banen på et hvilket som helst punkt i hele fremstillingsprocessen. F.eks. kan det ydre lag i en lamineret dosisform påtrykkes før fabrikationsoperationen, som en del af opskæringsoperationen eller efter at opdelingen er færdig. Dosisformer, der f.eks. er fremstillet ved oprulning, kan påtrykkes, medens de stadig foreligger som en kontinuerlig stav eller stabel. Når de·fremstillede dosisformer er forseglede ved pålægning af et overtrade, udføres påtrykningen fortrinsvis efter pålægningen af overtrækket, selv om det ifølge opfindelsen er muligt at trykke på dosisformen og derefter pålægge et klart overtræk. Påtrykningen på de faste enhedsdosisformer før den færdige tildannelse anses for at være enestående inden for den farmaceutiske industri .

Valg af trykningsmetode afhænger af forskellige faktorer, af hvilke den mest vigtige er den fysiske natur af det stof, på hvilket der skal trykkes. Udvælgelsen af en egnet metode afhænger ligeledes, i en vis udstrækning, af det sted i den totale fremstillingsoperation, hvor trykningen udføres, dvs. om banen kan trykkes før fabrikationen, om den færdiggjorte dosisform kan trykkes, eller om påtrykningen kan udføres på et mellemliggende trin, måske i kombination med andre operationer såsom opdeling i enheder. Trykkemetoden og -apparaturet, der kan anvendes hertil, kan vælges blandt følgende: offset og direkte trykt tekst, offset-gravure, litografi, elektrostatisk pulvergrafi, elektrostatisk sigteskabelontryk eller blækstråle. Af disse er offset-gravure den foretrukne, omend der kan anvendes andre metoder i særlige tilfælde, og nye trykmetoder, der fremkommer og kan anvendes i den her beskrevne teknologi, ligger inden for nærværende opfindelses omfang.

Det fremgår klart af det ovenfor anførte med hensyn til færdiggørelses-og påtrykningsoperationer, at der er flere forskellige måder, på hvilke farven på de hidtil ukendte dosisformer kan varieres, både i farvetone og intensitet. For det første kan banematerialet selv indeholde en farve, som kan opbygges i intensitet, når flere banelag er forbundet under de forskellige fabrikationsoperationer. Der kan også medde-

DK 152172 B

51 les farve ved et overtræks- eller forseglingslag. Når der anvendes indkapslingsmetoder, kan der anvendes to eller flere kontrastfarver ved den indlysende udnyttelse af forskellige farver i de forskellige sektioner. De dosisformer, der fremstilles ved laminering, kan også gives forskellig farve, simpelt hen ved at variere farven i de baner, som føres ind i lamineringsapparaturet.

Andre variationer af disse teknikker er indlysende for fagmanden.

Aktiv bestanddel.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer har praktisk talt ingen restriktioner med hensyn til den type aktivstof, til hvilken de kan an~ vendes, udtrykket "aktivstof", "aktiv bestanddel" og "medikament" anses for at være synonymer i forbindelse med den foreliggende opfindelse, og de anvendes skiftevis i nærværende beskrivelse og krav og kan defineres som et hvilket som helst stof, der kan fremkalde en farmakologisk virkning i legemet. Sådanne stoffer omfatter, men er på ingen måde begrænset til, de nedenfor anførte:

Benzodiazepiner såsom chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam, oxazepam og chlorzepat. Yderligere forbindelser under begrebet "benzodiazepinercr er beskrevet i "The Benzodiazepines" Garattine, Mussini og Randal,

Raven Press 1973, og oplysningerne heri skal ikke begrænse udtrykkets

Andre beroligende midler såsom reserpin-, thiopropazat- og phenothia-zinforbindelser såsom perphenazin og chlorpromazin.

Sedativer og hypnotika såsom phenobarbitaler, methylprylon-, glutethimiåf ethchlorvynol og methaqualon.

Psykiske stimulanter såsom amitriptylin, imipramin og methylphenimidat.

Narkotiske og ikke-narkotiske analgetika såsom codein, levorphanol, morphin, propoxyphen og pentazocin.

Analgesi-antipyretika såsom aspirin, phenacetin og salicylamid.

DK 152172 B

52 *

Anti-inflammatoriske midler såsom hydrocortison, dexamethazon, pred-nisolon, indomethacin og phenylbutazon.

Antispasmotika/anticholinergika såsom atropin, papaverin, propanthe-lin, dicyclomin og clindinium.

Antihistamin/antiallergika såsom diphenhydramin, chlorpheniramin, tri-pelennamin og brompheniramin.

Decongestanter såsom phenylephrin og pseudoephedrin.

Diuretika såsom chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, triam-teren og spironolacton.

Tilsætningsstoffer såsom vitaminer og essentielle aminosyrer.

Anti-Parkinson-midler såsom L-DOPA alene og i kombination med po.ten- 1 2 tiatorer såsom N -DL-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)hydrazin.

Androgene steroider såsom methyltestosteron og fluoxymesteron.

Progestationale midler såsom progesteron, ethisteron, norethynodrel, norethindron og medroxyprogesteron.

Estrogener såsom estron, ethinylestradiol og diethylstilbestrol. Hormonprodukter såsom prostaglandiner og ACTH.

Antibiotika/anti-infektiva såsom penicilliner, cephalcsporiner, tetra-cyclin, chlortetracyclin, streptomycin, erythromycin, sulfonamider såsom sulfisoxazol, sulfadimethoxin og sulfamethoxazol og andre midler såsom nitrofurazon og metronidazol.

Cardiovasculare midler såsom nitroglycerol, pentaerythritol-tetra-nitrat, isosorbid-dinitrat og digitalispræparater såsom digoxin.

Antacida/antiflatulentia såsom aluminiumhydroxid, magnesiumcarbonat og simethicon.

DK 152172 B

53

Andre terapeutiske midler og/eller kombinationer af midler, som inden for medicinen vides at være terapeutisk værdifulde.

De aktive stoffer, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, kan være i fri form eller i en hvilken som helst ikke-toxisk farmaceutisk tolerabel form, i hvilken den terapeutiske aktivitet er bibeholdt. F.eks. kan sure stoffer forekomme som estere eller som salte med farmaceutisk tolerable uorganiske baser, f.eks. som natriumsaltet eller kaliumsaltet, eller organiske baser, f.eks. som aminer eller kvaternære former. Basiske stoffer kan forekomme som salte med organiske syrer, f.eks. acetatet eller tartratet. Visse stoffer såsom ampicillin kan forekomme i hydratiseret form. Almindeligvis kan en hvil-ken som helst farmaceutisk ækvivalent form af et givet aktivstof, som er kendt inden for den farmaceutiske fremstilling til det stof, anvendes i de dosisformer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, naturligvis under forudsætning af den" begrænsning, der ligger i forligeligheden med banematerialet. I de få tilfælde, hvor en sådan uforligelighed optræder, konstateres det let ved enkle forsøg.

Den mængde aktivstof eller kombination af stoffer, som kan inkorporeres i disse dosisformer, er sædvanligvis den mængde, som vides at være en effektiv terapeutisk dosis for det pågældende medikament.

I almindelighed bør mængden af aktiv bestanddel i en enkelt dosisform ikke overstige ca. 500 mg med en praktisk øvre grænse på ca„ 750 mg.

Opløsning.

Som ovenfor anført har dosisformerne en ekstremt konstant frigørelseshastighed, som også kan reguleres for at opfylde bestemte specifikationer. Hvilket frigørelsesmønster der end forudses, har de omhandlede dosisformer en frigørelseshastighed, der er konstant inden for sådanne rammer, som er overlegne i forhold til det, der opnås med sædvanlige faste dosisformer, f.eks. tabletter og kapsler.

DK 15217 2 B .

54 I fig. 7 illustreres grafisk de fremstillede dosisformers frigørelseshastighed i sammenligning med en sædvanlig fast oral dosisform, f.eks. kommercielt tilgængelige kapsler. I det på fig. 7 illustrerede forsøg blev seks tilfældigt udtagne sædvanlige kapsler, henholdsvis dosisformer fremstillet ifølge opfindelsen* hver indeholdende en lige stor mængde af samme aktive bestanddel, anbragt i 100 ml kunstig mavevæske U.S.P. (United States Pharmacopoeia) (uden enzym). Denne væske blev holdt ved 37°C under omrøring. Væsken i hver reaktionskolbe blev konstant filtreret og cirkuleret" gennem flowceller i et egnet spektrofotometer.

Væskernes absorbans blev aflæst med et minuts mellemrum, og procenten af opløst aktiv bestanddel blev beregnet for hver aflæsning. I fig. 7 er vist den hurtigst og langsomst opløsende prøve i hver gruppe, og det skraverede areal derimellem dem dækker de resterende fire prøver. Ud fra fig. 7 kan drages to konklusioner. For det første opløses dosisformerne meget hurtigere end "de afprøvede sædvanlige kapsler. For det andet var variationen inden for de seks prøver af de omhandlede enhedsdoser bemærkelsesværdig mindre end for de afprøvede sædvanlige kapsler. Disse resultater viser klart den overlegne frigørelsesevne, der er karakteristisk for dosisformerne, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

De blodniveaukurver, der er afbildet på fig. 8, sammenligner også dosisformerne med kommercielt tilgængelige kapsler indeholdende den samme mængde af den samme aktive bestanddel. Blodniveaukurverne er tegnet teoretisk baseret på to indgangshastigheder i en et-kammerfarmakokinetisk model. Blodniveaukurverne er baseret på en teoretisk 100%*s absorption af den mængde aktive bestanddel, der frigøres fra dosisformen på et tidspunkt og er således proportional med opløsningshastigheden. Forskellen i blodniveaukurverne er derfor en funktion af opløsningshastighederne.

Det fremgår klart af de data, der er illustreret i fig. 8, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede dosisformer ifølge opfindelsen ikke kun når de effektive blodniveauer

Claims (12)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af faste farmaceutiske enhedsdosisformer, ved hvilken der på en terapeutisk inert, spiselig bane anbringes ét eller flere medikamenter, og banen tildannes i en geometrisk form af forudbestemt facon, kendetegnet ved, at et kontinuerligt og ensartet lag af medikament anbringes på banen i en kontinuerlig arbejdsproces, flere af de resulterende baner tildannes til en lagdelt form, den lagdelte form opdeles i et flertal af enhedsdosisformer, og enhedsdosisformerne forsegles på en sådan måde, at medikamentet er fuldstændigt indelukket, idet der under fremstillingen udføres en ikke-destruktiv undersøgelse eller kvalitetskontrol af de i de enkelte fremgangsmådetrin vundne produkter.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der på mindst to af banelagene anbringes forskellige medikamenter, og at disse lag med forskellige medikamenter anbringes således, at mindst ét banelag anbringes imellem for at adskille sådanne forskellige medikamenter.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fabrikationsproceduren omfatter overskæring på tværs af banen med medikament til dannelse af i det væsentlige ens længder af banen, som hver er inddelelig i flere enhedsdosisformer, hver længde bane korrugeres til dannelse af en løst opvundet spiral, de løst opvundne spiraler sammenrulles til dannelse af en i det væsentlige fast stav, og denne stav skæres over på tværs til dannelse af flere enhedsdosisformer.

56 DK 152172 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at der anvendes en bane med en sammensætning, som kan forsegles med vand, og at stavene forsegles ved at bringe spiralerne i kontakt med en tilstrækkelig mængde vand i form af en fin spray for at fugte dem og derefter tørre stavene.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3 eller 4, kendetegnet ved, at påføringen af vand begrænses til det punkt af stavens overflade, hvor forsegling ønskes.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der dannes en stabel af banerne, af hvilke der på mindst én er anbragt medikament, at denne stabel skæres ud i enhedsdosisformer, og der samtidig med afskæringen påføres varme og tryk for at forsegle alene kanterne af disse enhedsdosisformer, hvorved medikamentet fuldstændig indelukkes.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at stablen af baner omfatter mindst to banelag bestående af et varmeforsegleligt polymermateriale omfattende en organisk filmdannende bestanddel og et blødgøringsmiddel derfor og mindst ét lag papirmateriale omfattende ét eller flere fibrøse materialer og mindst ét ikke-fibrøst modificeringsmiddel derfor, hvorhos top- og bundlaget af denne stabel er polymere, med det forbehold, at der ikke er mere end seks lag papirmateriale anbragt mellem hvert par polymermaterialebaner i denne stabel, og at den varme og det tryk, der påføres banestablen under afskæringsoperationen, er tilstrækkelig til at deformere polymerbanerne og forsegler kanterne af de mellemliggende lag af papirmaterialebaner.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der dannes en kontinuerlig stabel af flere banelag, og at denne stabel underkastes tryk for at komprimere og forme den til en kontinuerlig stav-lignende første geometrisk form, at denne geometriske form opdeles i flere enhedsdosisformer, og disse enhedsdosisformer forsegles for helt at indeslutte medikamentet. DK 152172B

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, ke ndetegnet ved, at opdelingstri.net omfatter ensartet kærvdannelse på tværs i den stav-lignende første geometriske form og efterfølgende afhugning af den geometriske form i kærvene til dannelse af enhedsdoser.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegn et ved, at opdelingstrinet omfatter opskæring af den stav-lignende første geometriske form i længderetningen til dannelse af flere kontinuerlige geometriske former, som hver er inddelelig i flere enhedsdoser, og efterfølgende overskæring på tværs af hver af disse kontinuerlige geometriske former med ensartede mellemrum til dannelse af individuelle enhedsdoser.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at opdelingstrinet omfatter overskæring på tværs af den stav-lignende første geometriske form med ensartede intervaller, hvorved der fås flere geometriske former, som hver kan inddeles i flere dosisenheder, og efterfølgende opskæring af disse former på langs til dannelse af individuelle dosisenheder.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den kontinuerlige stabel af flers banelag dannes ved at laminere flere baner arrangeret således, at den øverste og den nederste overflade er fri for medikament.