DK152284B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykliske aminer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykliske aminer Download PDF

Info

Publication number
DK152284B
DK152284B DK452681AA DK452681A DK152284B DK 152284 B DK152284 B DK 152284B DK 452681A A DK452681A A DK 452681AA DK 452681 A DK452681 A DK 452681A DK 152284 B DK152284 B DK 152284B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hcl
compound
hexahydro
acid
phenalen
Prior art date
Application number
DK452681AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK452681A (da
DK152284C (da
Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
Frans Abraham Van Der Vlugt
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK452681A publication Critical patent/DK452681A/da
Publication of DK152284B publication Critical patent/DK152284B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152284C publication Critical patent/DK152284C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 DK 152284B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte CNS og kardioyaskulært aktive tricykliske aminer med den almene formel
(SO
5 Y d
Hi r2 eller syreadditionssalte deraf, hvor substituenten -NR1R0 10 findes i en af stillingerne vist med a, b eller c, X og Y er hydrogen, alkyl (1-6C), alkoxy (1-6C), halogen, hydroxy eller acyloxy afledt af en lavere alkansyre (1-6C), eller phenylal-kansyre (1-4C), RI og R2 er hydrogen eller alkyl (1-6C), eller j,. Rj + R2 sammen med nitrogenatomet er en heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, der eventuelt kan indeholde et andet nitrogenatom eller et oxygenatom.
Fra EP 0.000.896 kendes forbindelser med den almene formel (οφ L X*3 VXSsi,ch2^ch2=ch^ 25 Alkyl hvor R3 = H eller alkyl, og Rg = aromatisk ring. Disse forbindelser har imidlertid antimykotisk virkning.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel
X
V\A
35 >) xZsKy <xi> * M.
o 2
DK 152284B
hvor oxogruppen findes i en af stillingerne a, b eller c, og X og Y har de ovennævnte betydninger, bringes til at reagere med formamid, alkylformamid, dialkylformamid eller en amin med 5 formlen ΗΪΓ (I.I'J ) ^R2 10 hvor og R2 har den ovennævnte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eller b) en forbindelse med formlen
15 X
(IV)
' U
O« nn-oh 20 hvor oximgruppen findes i en af stillingerne a, b eller c, og X og Y har den ovennævnte betydning, reduceres, eller 25 c) en forbindelse med formlen to Y I ^ 30 j
N
R'l R,2 35 hvor X og Y har den ovennævnte betydning, og Rji og R2' har samme betydning som Rj og R2 defineret ovenfor eller repræsenterer en N-beskyttende gruppe, reduceres, om nødvendig efter-
DK 152284 B
3 fulgt af fraspaltning af den beskyttende gruppe, hvorefter forbindelsen fremkommet ved en af varianterne a) - c), eventuelt i) alkyleres ved nitrogenatomet, hvis Rj eller R2 er hydro- 5 _an gen.
ii) acyleres, hvis X og/eller Y er hydroxy iii) hydrolyseres, hvis X og/eller Y er alkoxy eller acyloxy iv) adskilles i stereoisomere eller enantiomere, og/eller v) omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditions-10 salt.
Reduktionsmidlet til fremgangsmåde a) kan f.eks. være myresyre, et metalhydrid, såsom LiAlH4, NaBH4 eller Na(CN)BH3 eller 15 hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom platin eller palladium på kulstof.
Reduktionen af oximen (IV) ved fremgangsmåde b) kan f.eks. udføres med lithiumaluminiumhydrid, med natrium eller med na-20 triumamaigam i alkohol, eller ved hjælp af katalytisk hydrogenering .
Reduktionen af forbindelsen med formlen (V) kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af Wolff-Kishner eller Clemmensen reduktion 25 eller ved hydrogenolyse af den tilsvarende dialkylthioacetal, om nødvendigt efterfulgt af fraspaltning af den beskyttende gruppe.
For fuldstændigheds skyld er fremstillingen af udgangsketoner-30 ne af formlen II vist skematisk på principdiagrammet på side 24.
Aminer af den almene formel III, der kan anvendes i ovennævnte fremgangsmåder til fremstillingen er f.eks.: Ammo= niak, methylamin, dimethylamin, ethylamin, diethylamin, isopropylamin, propylamin, dipropylamin, butylamin, dibutyl= 35
DK 152284B
4 amin, tertiær butylamin, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pipe= ridin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazolidin, piperazin, morfolin, N-alkylpiperaziner og N-phenylpiperazin.
Forbindelserne af formlen I indeholder 2 kirale carbonatomer 5 (stilling d og det sted, hvor aminogruppen er bun det til ringen), således at to racemater (et cis-racemat og et trans-racemat) og fire optisk aktive forbindelser I er mulige. Disse forskellige stereoisomere og enantiomere kan alle fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Cis- og 10 trans-forbindelserne I kan adskilles på den sædvanlige måde ved fraktioneret krystallisation, søjlekromatografi, præparativ tyndtlagskromatografi eller delingskromatografi. Et racemat I kan opspaltes på sædvanlig måde til de optiske antipoder, f.eks. ved hjælp af en optisk aktiv syre.
15 Syreadditionssaltene af forbindelserne fremstilles på sædvanlig måde · ved reaktion af den frie base X med en syre, såsom HC1, HBr eller HI, phosphorsyre, vin= syre, citronsyre, ascorbinsyre eller salicylsyre.
Det er naturligvis muligt at omdanne en forbindelse med 20 formlen I til en'anden forbindelse méd formlen I.
Den ikke-substituerede eller mono-substituerede (ved nitro= genatomet) amin af formlen I (R^ og/eller R2 =H) kan f.eks. alkyleres på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med et alkylhalogenid. Til dette formål er det dog mere alminde-25 ligt at acylere det pågældende nitrogenatom og derefter reducere den fremkomne N-acylforbindelse. Til indføring af methylgrupper på nitrogenatomet foretrækkes fremgangsmåden ifølge Eschweiler-Clarke (reaktion med formaldehyd og myresyre) eller reaktionen med formaldehyd og natriumcyano= 30 borhydrid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril.
Endvidere er det muligt at hydrolysere en alkoxysubstituent
DK 152284B
5 og fortrinsvis en methoxysubstituent på phenylringen til den tilsvarende hydroxygruppe på almen kendt måde, f.eks. med en syre, såsom BBr^ eller HBr.
Denne hydroxygruppe kan igen derpå omdannes til en acyloxy= 5 oxygruppe på sædvanlig måde, idet den bringes til at reagere med den ønskede carboxylsyre eller syreanhydrid, halo= genid eller reaktionsdygtig ester deraf.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser CNS og- k-ardiovaskulære. egenskaber.
10 I kraft af deres aktivitet i nogle CNS-prøver, kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes f.eks. til behandling af depression.
Forbindelserne udviser endvidere virkninger på hjerterytmen, hvilket indicerer potentiel antiarrhythmisk aktivitet.
15 Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og især forbindelserne med en dihydroxy- eller dialkoxysubstitution i stillingerne 4,5 eller 5,6 (se nedenfor med hensyn til nummerering) i grundskelettet, udviser endvidere en stimulerende virkning på dopaminreceptorerne, således at de blandt andet er egnede 20 til profylaktisk behandling af hjerteinfarkt^til reduktion af blodtryk, og især til behandling af patienter, der lider af Parkinsons sygdom. Endvidere inducerer de undertrykkelse af prolactinsekretioner.
De biologiske virkninger af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen illustreres i følgende tabel I og II
DK 152284 B
6 <M bo (ΰ ·η
rH
CO 3 0) (Dg > · o s a ω tj o *
h Φ ft P
P O 03 CO 0 P ·*· so ρ ω
Ρ P O JcJ
I-IX3 O \ •'i O O 00 ri C- O
•H C bQ Ρ Ρ P P ri Ρ X3 g C -ri w
03 0) O
(0 > P O
—i s o in
o o s Q
x o. s ω s
PC IC
<w a> c p a.* i <u e
O r-i Ρ P S
Ή i l C 1 03 > C C Si I ri Μ λ o a> o as i
f—( p i—i r-1 .C ri ! C
S - 03 (C KJ Οι I I—I o <p 03 P C C I ρ O p
•Η ^ P 03 03 S3 P C
S > J3 J3 P J3 Ό Si P ti P ft ft I Ρ ! 43
S) ft p I I ri O <0 XJ
-i ii) λ μ μ >> ε - a >—i—·f p kJ ρ p jo ρ io i •HP I I P Ό I S3
r-i P O > C Ρ P 03 I C P
® eo t* ρ ·η t>> >> g z ·η i
ja g 03 SJ3J3I * g P
S 43 03 03 KJ Ρ Ρ Z Z KJ > Η C Ό 43 IØ 43 I I I J3
ih ή ti pg S >> S» p P
O ft I ! I X V, I 03
ti ·Η II CZZOOCE
03 ti XJ 03 I I J3 Λ 03 I
p 3 P P S>» >> Ρ Ρ Ρ Z
KJ S P « X « 03 43 KJ I
> C COOESCC
•H 03 KJ 03 J3 J3 p ·Η 43 O
tiP .C Ρ Ρ Ό TJ .C P
03*0 03 ft 03 03 I i ftJ3
X3C CO I S S CO CD I O
fi 03 P Ml I - - Μ !
03 .M 03 P CO tO U0 lO P CO
p P X3 I I I I I I I
S 03 C O O O O O O O
C > P ti ti ti ti Si ti ti 03 JO Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό J3C O >>>>>> >5 >>> >> ft 43 O J3 X3 J3 J3 J3 J3 J3
Ό b R3 kJ (d KJ ίβ KJ S
<w X t< ϊ< X ϊ< >4 t< (β Ρ 03 03 03 03 43 03 43 J3 J3 J3 J3 J3 Λ J3
C 03 I l I I I l I
03 C KJ KJ Cd KJ KJ S <d
Pti 0303 03 03 03 C 03 03 0)03 - - - - - P - PM 0303 03 03 03 S 03 03
•H C
>p eo oo co eo co i oo co •ri C - · ·· - - P - Ρϋ t-t- t- t- C- I C> P t> J* O i. - - -Cr«r cd p co eo co co cooicooeo
> ~ - c - -c - P - N
03 CVJ <M P CM CMP CMSWCW
S IIEICIEICI03I
o eocoeeopcoscoflieojaeo p pl ρ E Pi p jC p p p
43 OP OKI OP Oft OXJ O
7
DK 152284 B
•H
s a Φ fcfi M C Ή »—1 *rt φ s o x w> s u x •Η *H \
Ιμΐ > (JO O τί lO COrH CO O CO
a e CO’^iOCOCMtHIO·’#
o φ .—·. I I I I I I I I
Ό d? O
φ fi *h ω · ® ·η__________________ „ ιΗ QJ +J ^ “ *--·*-· a -p -p <H -P 8j Φ •hk! w -p a X T3 -p ·
•P Φ (S H
Φ -h c A! ΓΗ A!
pH -P >> M
•Η Φ P Ji O NC- lH 05 <ΰ
+J X +J\ rHOJCMiH iH tH
k X Π bi i il i' i i i S >> o s φ p Ή
P -P « »H
tp Ό ' -----' o e P pH ·Η φ Xi 6 i +J Φ i i Ή (β eB i i c ή S* ^ ft | pH τΗ φ I «c!
IH ·Η S3 I Ή ti +J I
Μρω iHpC c to φ ecu s ajc i +> φ es ή ·η ε φ ιΗ Ό *P γΗΦήΦΛΕΙρΗ OJCC >,6Κ3·ββΛ2(β x v x X i β a φ i i c (β rH P -P 25 Φ I X CVJ >> Φ gn ίΟ ·η O I 33 Λ 1 X ·β tf > g >» q. rH I G O Q· tu I X I I Β! α> X i XV) ΗΟΚήτΗγΗ-ΡΚ
ft O I X tH I id Φ pH
fcl P I Qi pH o g I
(μ,Φ ΧΦρΗΟ>>Φ·ΗΟ t8 Ό x ·η x a -p ai ό +JT3 +J -β P O Φ I <0 >> tu φ φ I o to ·ηι 35 * *fi 4J> gtOS’HOtHlOKi •h I - I I i I I x >+j ίΟΙΟΖΖΖΟΟΦ •pi a i i i i i p p .p u a) οοοοοόό i x φ V) PPPPP>)>>K! tep ιΗ ΌΌΌΌ'βΧίΧΐσ) jj φ >> >> 2> >> >> Λ te <U to Ό XX<3> U ti S t6 KJ « Kt K) Φ Φ
KpH ih X X K K ΧΛΛ0Ο
Η H pQ φ Φ φ Φ Φ II
s ·η p x x a x x x s te ¢3 c- X O I I -pH i I I 05 05 ·Η
V) fe K! S E (β KJ Λ * * E CO
te 05 C 05 Ki 05 05 05 0) 0) S
^ p ·Η p I p p * pfclC*3
o 05 E 05 pH 05 05 05 CO CO ιΗ I
•Η « fO * I * * * * * I C
Ό coieoCeoco eo t- c- s -h p - H p Φ p ρρφ£
te C- 1 t- ι-H t- t- C- CO CO rH KJ
χ -C - Ki p - ·· ίβ Ή >H
CO Φ CO C CO 00 CO N N C >> O
g -,-1-0- -C* ΙΙΦΧ3-Η aj Ηβ NJ3 N ΜΗ n CO » XS P Ό o iciaiiEicccaoi to φ to i to tote co-h te te i E«o •Η X -H 35 Ή ·Η| Ή E P t! 33 I *
ua O H O OiH Ote P P tH lHIO
8
DK 152284B
Forbindelserne I kan administreres enten enteralt eller parenteralt.
Blandet med egnede bærere kan de bringes i en form egnet 5 til oral administration, såsom piller, tabletter og kapsler.
Til injektionsformål opløses forbindelserne, emulgeres eller suspenderes i en væske, der er egnet til injektion. Forbindelserne kan endvidere administreres i form af et suppositorium eller en sprøjtevæske.
10
Forbindelserne I administreres fortrinsvis i en dosis på 0,01 mg op til 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Til brug til mennesker anbefales en dosis mellem 1 og 500 mg pr. dag.
1 R
Følgende nomenklatur og nummerering er anvendt i eksemplerne: 6 7 (^) 2,3,7,8,9,9 a-hexahy dr o- 1H- 20 4 k. .✓k. J9 phenalen J9a 2
Eksempel 1.
25 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-methy1-lH-phenalen-1-amin,HCl.
a) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-lH-phenalen-l-on.
30
En tetrahydrofuran (THF) opløsning af 1,34 g lithiumdiiso= propylamin blev sat dråbevis under omrøring til en THF-opløsning af 1,23 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-lH-phenalen-l-carboxylsyre. Efter omrøring i 3 timer blev op-35 løsningen afkølet til -78°C og sat dråbevis til en ether- opløsning, hvortil der blev sat oxygen. Optagelsen af oxy= gen var kvantitativ. Reaktionsblandingen blev dekanteret, inddampet i vakuum til ca. 5 ml, fortyndet med ether og hældt i 4 n HC1.
9
DK 152284 B
Ekstraktion med ether efterfulgt af tørring over magnium= sulfat og afdampning af opløsningsmidlet gav en remanens (a-hydroperoxysyre), som blev opløst i methylenchlorid. En opløsning af fire ækvivalenter Ν,Ν-dimethylformamid dimethyl= ® acetal i methylenchlorid blev sat dråbevis til denne opløs ning ved -78°C under Nj. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur, indtil prøven med jod-stivelse for peroxider var negativ. Methylenchlorid blev derefter afdam-pet, og remanensen blev renset ved hjælp af søjlekromatogra-10 fi. Udbytte: 0,64 g (60%) olie.
b) cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-methyl-lH-phenalen- l-amin,HCl.
15 1,55 g me thy 1 amin, HC1 og 2,3 g molekylsigte 4A blev sat til 4,97 g af 1-ketoforbindelsen fremkommet i (A), opløst i 45 ml methanol. Blandingen blev derefter omrørt i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter der blev tilsat 1,45 g natrium= cyanoborhydrid. Derefter blev der foretaget omrøring i mere 20 end 24 timer ved stuetemperatur, og derefter blev i række følge reaktionsblandingen koncentreret, remanensen omrørt med 25 ml 4n NaOH og ekstraheret med 3 x 25 ml methylensul= fat, og de organiske ekstrakter tørret og koncentreret, og derefter blev remanensen opløst i 5 ml ethanol. Derefter 2® blev 5,5 ml 4,38 n HC1 i ethanol og 50 ml tør ether sat til denne opløsning. Det fremkomne bundfald blev filtreret fra og omkrystalliserét af ethanol-ether. Udbytte 4,6 g (75%). Smeltepunkt: 221-225°C, Rf i methanol: Eddikesyre (98:2) = 0,4 på SiC>2· Den fremkomne forbindelse viste sig at have 30 cis-konfiguration.
Kromatografisk adskillelse af modervæsken gav også en lille mængde trans-forbindelse.
35 Eksempel 2.
På analog måde som beskrevet i eksempel lb) blev fremstillet følgende forbindelser:
DK 152284B
f* 10 cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N-methyl-lH-phenalen-l-amin,HC1, smeltepunkt 195-200°Cj cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-N-methyl-lH-phena= len-l-amin,HCl, smeltepunkt 182-189°C, og den tilsvarende S o transisomer, smeltepunkt 189-190 C; cis-2,3,7,8,9,9 a-hexahydro-5-methoxy-N-methyl-lH-phenalen- l-amin,HCl, smeltepunkt 219°C; cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-chlor-N-methyl-lH-phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 219-220°C.
10
Ved at erstatte methylamin,HCl som anvendt i eksempel lb) med andre aminer blev fremstillet følgende forbindelser: cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N-isopropyl-lH-phenalen-l- 15 o amin,tartrat, smeltepunkt 154-156 C$ cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-diechyl-lH-phenalen-1- amin,HCl, smeltepunkt 188-191°Cj cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-isopropyl-lH- phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 228-232°C; 90 cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-dipropyl-lH-phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 162-163°C; cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N,N-dimethyl-lH-phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 258-260°Cj cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-N,N-dipropy1-1H-
25 O
phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 196 Cj cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-4,5-dimethoxy-N,N-dimethyl-lH-phenalen-l-amin,HC1; cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-N-propyl-lH- phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 205-215°C.
30
Eksempel 3.
Fremstilling af 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-yl)-lH-imidazol, 35 1,14 g lithiumaluminiumhydrid blev suspenderet i 30 ml tør ether, hvorefter en opløsning af 5,58 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-on i 10 ml ether blev tilsat. Den fremkomne uorganiske aflejring blev frafiltreret, og filtra-
. . t i i · , —. in o i _# _.i_ n r\ T
11
DK 152284 B
benzen, og 2,5 ml thionylchlorid blev sat til denne opløsning, og reaktionenblandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur og derpå koncentreret.
Remanensen blev opløst i 5 ml tør THF og derefter sat dråbe-5 vis til en suspension, der var fremstillet som følger. Til en suspension af 1,22 g natriumhydrid (60% dispersion i olie) i 5 ml tør THF blev der sat en opløsning af 2,0 g imidazol i 10 ml THF, hvorefter blandingen blev kogt i 4 timer under tilbagesvaling. Den samlede reaktionsblanding 10 blev tilbagesvalet i yderligere 6 timer og derpå koncentreret.
Den olieagtige remanens blev blandet med ether og derpå vasket med vand, tørret på magniumsulfat og koncentreret igen. Udbytte 1,7 g (25%) olie. Nogle krystaller kunne opsamles efter en tid, smeltepunkt 173-174°C (cis-forbindelse).
15 På analog måde blev fremstillet følgende forbindelse: 1- (2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-yl)-lH-imidazol, smeltepunkt 112-113°C (trans-forbindelse).
Eksempel 4,
Fremstilling af 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-20 amin,HCl.
a) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-on oxim.
9,86 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-on blev opløst i 15 ml pyridin. En opløsning af 3,8 g hydroxylamin,HCl i 12 ml ethanol/^O (1:1) blev sat til denne opløsning, og 25 blandingen blev omrørt i 1 time. Den fremkomne aflejring blev frafiltreret, vasket med H20 og tørret. Udbytte 9,0 g.
b) 9,0 g af oximen fremstillet i a) blev opløst i 400 ml ethanol. Efter tilsætning af en ækvivalent mængde HC1/ 12
DK 152284B
ethanol og 1,5 g 5% palladium på kulstof, blev den hydro= generet i et Parr-apparat i 1 1/2 time, hvorefter katalysatoren blev frafiltreret og filtratet koncentreret. Remanen-5 sen blev krystalliseret af ethanol. Udbytte.7,2 g (72%), smeltepunkt 308-311°C.
Eksempel 5.
10
Cis-N,N-dipropy 1-2,3,7',8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-amin,HCl.
3,78 g natriumborhydrid blev sat til en omrørt opløsning af 24,2 ml propionsyre i 420 ml tør benzen. Efter at der ikke 15 undveg mere hydrogen (efter ca. 2 timer), blev opløsningen sat til en opløsning af 3,9 g cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-amin i 5 ml benzen. Blandingen blev kogt i 3 timer under tilbagesvaling og derefter afkølet til stuetemperatur. Derefter blev 180 ml 2 n NaOH sat til blandingen, 20 hvorpå de fremkomne lag blev adskilt. Det organiske lag blev tørret på magniumsulfat, derefter filtreret, hvorefter en ækvivalent mængde HCl/ethanol blev sat til filtratet. Den fremkomne aflejring blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol/ether (1:1). Udbytte 4,8 g, smeltepunkt 162-25 163°C.
Eksempel .6.
30 Cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phehaleh-'5,6-diol ,HC1.
8,81 g cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-lH-phenalen-l-amin,HCl blev suspenderet i 133 ml 48% HBr, hvorefter blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under 35 N2 og udelukkelse af lys. Efter afkøling blev det aflejrede stof frafiltreret og tørret, hvilket resulterede i 8,1 g af det ønskede produkt som IIBr-salt.
13 DK 152284 B
En søjle fyldt med Dowex 50W-X8 (50-100 mesh) blev vasket med ca. 500 ml CH^OH/E^O (1:1). 6,0 g af HBr-saltet,fremstillet tidligere, blev opløst i 25 ml CH-jOH/H^O (1:1).
Denne opløsning blev anbragt på en søjle og elueret med g CH^QH/^O (1:1)., indtil eluatet igen var fri for Br. Der efter blev eluering. udført med koncentreret HCl/H20/methanol (2:1:3), eluatet blev koncentreret og remanensen krystalliseret af methanol/ether. Udbytte 4,4 g (86%), smeltepunkt 261—262°C. Rf i n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1) = 0,62 på 10 Sio2.
Eksempel 7.
Følgende forbindelser fremstilles på tilsvarende måde som 15 beskrevet i eksempel 12:
Cis-l-dimethylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen- 5,6-diol,HCl, smeltepunkt 292-295°Cj cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-6-ol,HC1, smeltepunkt 257-260°C; 20 l-dipropylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-5,6- diol,HCl, smeltepunkt 228-235°C; l-methylamino-2,3,7,89,9a-hexahydro-lH-phenalen-5,6-diol,HB'r, smeltepunkt 300-305°C; cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-5-ol,HC1, 25 smeltepunkt 270-280°C.
Eksempel 8.
Cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-5,6-diol 30 dibenzoat,HC1.
4,8 g af diolen fremkommet i eksempel 12 blev opløst i 50 ml vandfri trifluoreddikesyre. Efter tilsætning af 14 ml benzoyl= bromid blev blandingen omrørt i 48 timer. Derefter blev der 35 tilsat 250 ml ether, det aflejrede stof blev frafiltreret og omdannet til acetatsaltet ved hjælp af søjlekromatografi under anvendelse som eluent af chloroform-methanol-eddikesyre-vand (80:20:1:1). Acetatet blev derefter omdannet til hydro=
14 DK 152284B
chloridet ved hjælp af en ækvivalent mængde HC1 i ethanol.
Den fremkomne aflejring blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol-ether. Udbytte 1,2 g, smeltepunkt 219-220°C.
Rf i chloroform-methanol-eddikesyre-vand (80:20:1:1) = 0,58 5 på SiC^.
Eksempel 9.
Trans-2', 3,7,8,9 ,9a-hexahydro-lH-phenalen-2^amin,HC1.
10 f? - f? NOH b.
20 11,7 g kalium tertiær butylat blev opløst i 210 ml tertiær butanol, og derefter blev under N2 og linder omrøring en opløsning af 15,4 g (a) i 100 ml tør ether tilsat dråbevis. Derefter blev en opløsning af 11,0 ml isoamylnitrit i 50 ml 25 t-BuOH tilsat, hvorefter reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer.
Efter at blandingen var afkølet,blev den koncentreret og remanensen blandet med 400 ml I^O og 250 ml ether.
30
Lagene blev adskilt, hvorefter vandlaget blev vasket én gang til med ether og derefter syrnet med 4 n HC1. Derefter blev det sure lag ekstraheret under anvendelse af 3 x 200 ml ether, hvorpå etherlagene blev tørret på MgSO^ og koncen-35 treret. Udbytte (b): 12,0 g (67%), smeltepunkt 137-139°C.
Rf i toluen-ethanol (8:2) = 0,5 på SiC^.
1S DK 152284 i '** , /¾ .
B.
NOH b. NH2 C‘ 10 1,0 g 10% palladium på kulstof blev sat til 12,0 g (b) opløst i 250 ml iseddike. Efter at den teoretiske mængde hydrogen var optaget, blev katalysatoren frafiltreret, filtratet blev koncentreret, og remanensen blev omdannet til hydrochloridet ved hjælp af et askvi valent HCl/ethanol.
1 u
Efter tilsætning af 500 ml tør ether blev det fremkomne bundfald frafiltreret og tørret. Udbytte 7,1 g (53%), smeltepunkt 197-200°C. Rf i methylenchlorid-methanol (9:1) = 0,36 på SiC^.
20 @p' — @0 c· NH-, HC1 HNS-CH3 d·
O
30 7 g (c) blev sat til en blanding af 42 ml pyridin og 21 ml eddikesyreanhydrid. Efter 1,5 timers omrøring blev reaktionsblandingen hældt i vand, og den fremkomne aflejring blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Udbytte (d) 35 5,7 g (67,5%), smeltepunkt 159-162°C. Rf i methylenchlorid- methanol (97,5:2,5) = på SiC>2.
DK 152284B
16 ° θο ^ æ
5 Y
a. HNC-CH- HNC-CEL· e.
11 3 „3 0 0 2,7 g 10% Pd/C blev sat til 5,5 g (d) opløst i 360 ml jq iseddike, hvorefter blandingen blev hydrolyseret. Efter at den teoretiske mængde var optaget (20 timer), blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev koncentreret. Remanensen blev krystalliseret af toluen-petroleumsether. Udbytte (e) 4,7 g (91%), smeltepunkt 168-170°C.
- ~ e. HNg-CH3 NH2» HC1 f.
26 4,4 g (e) suspenderet i 100 ml 2 n HC1 blev kogt i 48 timer under tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen blev koncentreret og remanensen udkrystalliseret af ethanol-ether. Udbytte (f) 3,3 g (77%), smeltepunkt 308-311°C.
30 Eksempel 10·
Cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro~5,6-dimethoxy-N ,N-dimethyl-lH-phenalen-l-amin,HC1.
35 2,75 g natriumborhydrid blev sat til opløsning af 6,8 g cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-lH-phenalen-l-amin (se eksempel 5), og 11,0 ml 37% formaldehydopløsning
” DK 152284B
i 85 ml acetonitril. Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur, derpå neutraliseret med iseddike og omrørt i yderligere 45 minutter. Reaktionsblandingen blev koncentreret, hvorefter der blev tilsat 110 ml 2 n KOH. Blandingen blev så ekstraheret med 2 x 100 ml ether, 5 hvorefter etherekstrakterne blev tørret over MgSO^. Efter tilsætning af en ækvivalent mængde HC1 i ethanol blev det fremkomne bundfald frafiltreret og krystalliseret af ethanol. Udbytte 5,25 g (60%) , smeltepunkt 255-257°C. Rf i methanol-^ eddikesyre (98:2) = 0,1 på SiC^· Følgende forbindelse blev fremstillet på analog måde: cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N,N-dimethyl-lH- phenalen-l-amin,HCl, smeltepunkt 258-260°C.
15 ( 20 25 30 35
18 DK 152284B
Principdiagram.
A.
Vx u
^ COOH
Ann. 576, 182 (1952) B.
æBr2 ^ I NaCN v
^ DMSO
O°
Bull.Soc.Chim.Fr. Br 1976, nr. 9-10, side 1599-1606 ΛΓΊ NaOH/HoQ I ^ -► vAX -^ TI -
CN C00H
H2/Pd/C I analogt med j CH-jCOOEf*- eks. 1 ^ V v ' o
COOH

Claims (2)

19 DK 152284 B Patehtkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tricykliske aminer med den almene formel 10. racemisk eller· optisk aktiv form eller syreadditionssalte deraf, hvor sub- stituenten. -NR^iC, findes i en af stillingerne vist med a, b eller c, X og Y er hydrogen, alkyl (1-6C), alkoxy (1-6C), halogen, hydroxy eller acyloxy afledt af en lavere alkansyre (1—6C), eller phenylal-kansyre (1-4C), RI og R2 er hydrogen eller alkyl (1-6C), eller jg Ri + R2 sammen med nitrogenatomet er en heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, der eventuelt kan indeholde et andet nitrogenatom eller et oxygenatom, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel ten K/vJ (II) Y I I o v 25 hvor oxogruppen findes i en af stillingerne a, b eller c, og X og Y har de ovennævnte betydninger, bringes til at reagere med formamid, alkylformamid, dialkylformamid eller en amin med formlen 30 /*1 HIT (III) ^R2 hvor Rj og R2 har den ovennævnte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eller 35 b) en forbindelse med formlen DK 152284 B
2 O X Λ ego y · y (iv) 5 gjg, 'tt-OH hvor oximgruppen findes i en af stillingerne a, b eller· c, og X og Y har den ovennævnte betydning, reduceres, eller 10 c) en forbindelse med formlen ,®Q i N (V) / \ R,1 R,2 hvor X og Y har den ovennævnte betydning, og R'j og R'2 har samme betydning som Rj og R2 defineret ovenfor eller repræsenterer en N-beskyttende gruppe, reduceres, om nødvendig efter-25 fulgt af fraspaltning af den beskyttende gruppe, hvorefter forbindelen fremkommet ved en af varianterne a) - c), eventuelt i) alkyleres ved nitrogenatomet, hvis Rj eller R2 er hydro-30 ^n. ii) acyleres, hvis X og/eller Y er hydroxy iii) hydrolyseres, hvis X og/eller Y er alkoxy eller acyloxy iv) adskilles i stereoisomere eller enantiomere, og/eller v) omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditions-35 salt.
DK452681A 1980-05-30 1981-10-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykliske aminer DK152284C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8003141A NL8003141A (nl) 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen.
NL8003141 1980-05-30
EP8100055 1981-05-21
PCT/EP1981/000055 WO1981003490A1 (fr) 1980-05-30 1981-05-21 Amines tricycliques biologiquement actives, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK452681A DK452681A (da) 1981-12-10
DK152284B true DK152284B (da) 1988-02-15
DK152284C DK152284C (da) 1988-08-08

Family

ID=19835385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK452681A DK152284C (da) 1980-05-30 1981-10-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykliske aminer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4564698A (da)
EP (1) EP0041293B1 (da)
JP (1) JPS57500734A (da)
AT (1) ATE6635T1 (da)
AU (1) AU546950B2 (da)
CA (1) CA1157472A (da)
DE (1) DE3162608D1 (da)
DK (1) DK152284C (da)
ES (1) ES502629A0 (da)
FI (1) FI67535C (da)
GR (1) GR74556B (da)
HU (1) HU183490B (da)
IE (1) IE51611B1 (da)
NL (1) NL8003141A (da)
PT (1) PT73081B (da)
WO (1) WO1981003490A1 (da)
ZA (1) ZA813498B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63502032A (ja) * 1985-12-31 1988-08-11 ジ・アップジョン・カンパニ− 抗精神病薬としての２，３−ジヒドロ−１ｈ−フェナレン−２−アミノ化合物
KR900701260A (ko) * 1988-05-09 1990-12-01 로버트 에이. 아미테이지 2,3-디하이드로-1h-페날렌-2-아민 불안해소/우울증 방지제
US5055414A (en) * 1988-07-05 1991-10-08 Eastman Kodak Company Phenalenimine fluorescent dyes and their use in analytical methods
IE892812L (en) * 1988-09-12 1990-03-12 Brendan Coleman Tricyclic aromatase inhibitors
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2589934A (en) * 1950-08-24 1952-03-18 Abbott Lab 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3912781A (en) * 1969-06-24 1975-10-14 Ruetgerswerke Ag 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoranthene
US3732299A (en) * 1969-11-03 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Acenaphthene carboxamides
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
DE2252945A1 (de) * 1971-11-19 1974-05-09 Basf Ag L-aminomethyl-acenaphthene und verfahren zu ihrer herstellung
NL7306069A (da) * 1973-05-02 1974-11-05
JPS52133993A (en) * 1976-04-29 1977-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same
GB1590648A (en) * 1976-12-01 1981-06-03 Ciba Geigy Ag N-((naphthothienyl or n-phenanthryl)alkyl) imidazoles their preparation and compositions containing them
EP0000896B1 (en) * 1977-08-19 1982-10-13 Sandoz Ag Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1157472A (en) 1983-11-22
NL8003141A (nl) 1982-01-04
EP0041293A1 (en) 1981-12-09
PT73081B (en) 1984-10-22
IE811144L (en) 1981-11-30
IE51611B1 (en) 1987-01-21
WO1981003490A1 (fr) 1981-12-10
HU183490B (en) 1984-05-28
PT73081A (en) 1981-06-01
ES8207500A1 (es) 1982-10-01
JPS57500734A (da) 1982-04-30
DK452681A (da) 1981-12-10
FI813437L (fi) 1981-11-02
AU7173081A (en) 1981-12-21
ES502629A0 (es) 1982-10-01
ATE6635T1 (de) 1984-03-15
FI67535C (fi) 1985-04-10
GR74556B (da) 1984-06-29
DK152284C (da) 1988-08-08
DE3162608D1 (en) 1984-04-19
FI67535B (fi) 1984-12-31
US4564698A (en) 1986-01-14
AU546950B2 (en) 1985-09-26
ZA813498B (en) 1982-06-30
EP0041293B1 (en) 1984-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2111851C (en) (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GB2041925A (en) 2-substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido (4,3-b)indoles
IE54221B1 (en) (+)-2-(1-(2,6-dichlorophenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-ene, the production thereof and the use thereof in pharmaceutical preparations
US4994617A (en) Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics
US4094987A (en) 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols
SK16896A3 (en) 1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
US3950425A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds
US4182895A (en) 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
JPS61165323A (ja) パ−キンソン疾患治療剤
EP0050387B1 (en) Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
US4032658A (en) Alkanolamine derivatives
US4564698A (en) Biologically-active tricyclic amines
US4062840A (en) Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines
US4904688A (en) Tricyclic amine derivatives
US4054572A (en) Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines
US3281468A (en) beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines
US3763233A (en) 7-substituted-hexahydro pleiadenes
US4016161A (en) Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines
FI74456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat.
DK146624B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler